Tratamento Farmacológico do Tabagismo NOVAS PROPOSTAS. Mecanismo de ação da nicotina no sistema nervoso central

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Tratamento Farmacológico do Tabagismo NOVAS PROPOSTAS

VIII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia São Paulo, 19 a 21 de abril de 2007

JONATAS REICHERT (PR)

• A nicotina se liga preferencialmente a receptores colinérgicos nicotínicos (nACh) no sistema nervoso central; o primário é o receptor nicotínico α4β2 na Área Tegmentar Ventral (ATV)

• Depois que a nicotina se liga ao receptor nicotínico α4β2 na ATV, resulta uma

liberação de dopamina no Núcleo Accumbens

(nAcc),que se acredita estar associada à recompensa

Mecanismo de ação da nicotina no sistema nervoso central

Nucleus accumbens

(nAcc) tegmentarÁrea

ventral (VTA)

Nicotina Dopamina Mesolimbic

System

α4β2β2β2α4

Receptor nicotínico α4b2

tirosina hidroxilase

↓

TIROSINA

↓

DOPA ← descarboxilação

(3,4 – hidroxifenilalanina)

↓

Estímulo do Sistema de Recompensa: causas Æ Naturais: ↑

até 100%

Substâncias psicoativas: até 1000 x

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Î Minimizar os sintomas da síndrome de abstinência.

Î Facilitar a abordagem cognitivo-comportamental.

APOIO MEDICAMENTOSO Objetivos

DEVE SER SEMPRE UTILIZADO JUNTO COM O APOIO COGNITIVO-COMPORTAMENTAL

SITUAÇÕES PONTENCIAIS PARA UTILIZAÇÃO DO APOIO MEDICAMENTOSO

Ñ Pacientes que fumam 20 ou mais cigarros por dia.

Ñ Pacientes que fumam o 1º cigarro até 30 minutos após acordar e fumam, no mínimo 10 cigarros por dia.

Ñ Pacientes que tentaram parar com abordagem cognitivo-comportamental, e não conseguiram devido a sintomas de abstinência insuportáveis.

Ñ Não haver contra-indicações clínicas.

Tratamento Farmacológico do Tabagismo

Atual

* Nicotínicos (TRN)

* Não Nicotínicos

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Terapia de Reposição de Nicotina:

Ô adesivo transdérmico

Ô goma de mascar

Ô inalador em aerossol

Ô aerossol TRN

Ô Não há relato de dependência

Ô Boa aderência do paciente ao tratamento

Ô Dessensibilização de receptores

Ô Liberação lenta e contínua pela corrente sangüínea

Ô Absorção rápida pela derme

ADESIVO TRANSDÉRMICO

Dosagem 07, 14, 21 mg

Posologia 20 ou mais cigarros por dia:

semana 1 a 4: 21 mg/dia semana 5 a 8: 14 mg/dia semana 9 a 12: 07 mg/dia 10 a 20 cigarros por dia

fumam 1º cigarro nos primeiros 30 min semana 1 a 4: 14mg/dia

ADESIVO

TRANSDÉRMICO

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ÎAbsorção pela mucosa oral ÎMascação forte e lenta por 30 min

ÎLiberação da nicotina varia com a força de mascar ÎLiberação não contínua, em picos

ÎAbsorção média durante 15 horas do dia ÎMenor aderência do paciente ao tratamento

GOMA DE MASCAR:

Dosagem 2, (4 mg) Posologia até 20 cigarros por dia

1º cigarro nos primeiros 30 min semana 1 a 4: 1 tablete a cada 1 a 2 horas semana 5 a 8: 1 tablete a cada 2 a 4 horas semana 9 a 12: 1 tablete a cada 4 a 8 horas mais de 20 cigarros por dia

semana 1 a 4: 1 tablete de 4mg a cada 1 a 2 horas semana 5 a 8: 1 tablete de 2mg a cada 2 a 4 horas semana 9 a 12: 1 tablete de 2mg a cada 4 a 8 horas Efeitos hipersalivação, náuseas, ulceração nas Colaterais gengivas , amolecimento dos dentes

GOMA DE MASCAR

Î Não fumar durante o tratamento Î Gravidez

Î Amamentação Î História de úlcera péptica

Î Passado de infarto do miocárdio, angina, arritmia cardíaca, derrame cerebral

REPOSIÇÃO DE NICOTINA CONTRA-INDICAÇÕES E

PRECAUÇÕES

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Amfebutamone (bupropiona)

Mecanismo de ação: supõe-se bloquear a recaptção neural da dopamina, norepinefrina e em menor intensidade a serotonina.

A menor disponibilidade dos mesmos diminui a sensação de prazer em fumar.

Não-Nicotínico 1ª. linha

Amfebutamone (bupropiona)

• Absorção: rápida pelo trato gastrointestinal.

pico plasmático em 3 horas.

meia-vida de 21 horas.

liga-se às proteínas plasmáticas (84%).

liberação lenta.

• Eliminação principal: renal (87%).

• Posologia e modo de administração:

300 mg/dia durante 3 meses, divididas em duas tomadas, com intervalo mínimo de 8 horas, a partir do 4º dia. Nos 3 primeiro dias a dose é única de 150 mg/ dia.

Amfebutamone (bupropiona)

Segurança:

• baixo potencial para uso abusivo.

• Baixo risco de interação com drogas que afetam o citocromo P450 (antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação da serotonina, betabloqueadores, antiarritmicos, antipsicóticos).

Tolerância:

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Amfebutamone (bupropiona)

Efeitos adversos:

• Risco de convulsões: 1:1.000 pacientes (doses recomendadas).

Contra-indicações relativas:

• Uso de carbamazepina, cimetidina, barbitúricos, fenitoína, anti-psicóticos, antidepressivos, teofilina, corticosteróides sistêmicos, uso de hipoglicemiantes orais ou insulina e hi- pertensão não controlada.

Amfebutamone (bupropiona)

Contra-indicação absoluta:

• Risco de convulsão (antecedente convulsivo, epilepsia, con- vulsão febril na infância , alterações no EEG), alcoolistas em fase de retirada, uso de benzodiazepínico ou inibidor da MAO, doença cerebro-vascular, bulimia, anorexia nervosa e síndro- me do pânico, gestação (risco gestacional e fetal em categoria B nos estudos em animais e sem dados de avaliação em huma- nos).

intervenção farmacológica combinada

Jorenby, DE, leischow SJ, Nides MA et al. – A controlled trial of sustained relaease bupropion. A nicotine patch, or both for somoking cessation.

N Eng J Med. 1999;340:685 N 893

Combinações: bupropiona + adesivo de nicotina bupropiona + adesivo placebo tablete placebo + adesivo placebo Após 12 meses o percentual de abstinência foi:

Æ bupropiona + adesivo de nicotina 36% (p<0,001) bupropiona ... 30% (p<0,001) adesivo de nicotina ... 16% (p=0.84) placebo ... 16% (p=0,84)

Æ esta associação eleva o índice de sucesso!

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NOVAS PROPOSTAS

• Rimonabante

• Methoxsalen (Nicogen)

• Vacinas Anti-Nicotina

• Vareneclina

Rimonabant

• Antagonista CB1 (endocanabinóide) seletivo bicíclico

• Diminui a Nicotino-Adição atenuando:

Æ hiperativação do sistema endocanabinóide Æ via neuronal mesolímbica dopaminérgica

• Uso primário: atenuação de riscos cardiometa- bólicos: peso, nível lipídico e glicêmico no DM tipo II Î vantagens adicionais

• Ensaios clínicos: fase III

Methoxsalen (Nicogen)

• ↓ metabolismo da Nicotina, mantendo nível sérico ↑, ↓ compulsão de fumar.

• ↓ Nicotino-Adição atenuando:

Æ hiperativação do sistema endocanabinóide Æ via neuronal mesolímbica dopaminérgica

• Uso primário: atenuação de riscos cardiometa-

bólicos: peso, nível lipídico e glicêmico no DM

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“Imunoterapia” – Vacina conceito

• A idéia de reduzir ou tornar mais lenta a distribuição da nicotina no cérebro poderia ser uma estratégia útil no tratamento do tabagismo;

• A vacina contra a nicotina produziria anticorpos específicos que se ligariam com grande afinidade a nicotina no plasma e em líquidos extracelulares;

• O acesso da nicotina ao cérebro estaria impedido já que por seu tamanho não conseguiria atravessar a barreira hemato-encefálica e, também não produziria efeitos secundários.

Mecanismos de Ação

• Se uma fração importante da nicotina vai se unir a anticorpos ficando “seqüestrada” no sangue e evitando a distribuição cerebral da nicotina, os efeitos

neurofarmacológicos da mesma seriam atenuados.

• Se a nicotina não consegue alcançar o cérebro, não pode desencadear sensações prazerosas, de recompensa.

• Também não poderá acalmar os sintomas de abstinência e as fissuras ( necessidade de associar farmacoterapia?).

Vacina

A nicotina é uma molécula muito pequena (PM= 162,23 Da) incapaz de produzir uma resposta imunológica e, por isto, os fumantes não têm anticorpos contra ela;

Para conseguir poder imunogênico, capaz de estimular o sistema imunológico, a nicotina deve estar ligada a um carregador protéico Æ Vacina conjugada

Pode ser acrescentado um adjuvante (alumen) para

aumentar a resposta imunológica.

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Vacinas em estudo

1. Nic-VAX – Nabi Biopharmaceuticals (USA)

(carregador: exoproteina A recombinante de Pseudomonas aureoginosa - rEPA)

2. TA-Nic – Xenova (UK) (carregador: sub-unidade B recombinante da toxina da cólera-rCTB)

⁽¹⁾

3. Nic-Qb – Cytos Biotechnology (Suiça-Zurique)

(carregador: partícula vírus simil formada de bacteriófago Qb)

1. Se conhece a segurança desta proteína já que é a base da vacina utilizada contra a cólera.

Vareniclina Mecanismo de ação x Eficácia

• Eficácia da vareniclina na dependência de tabaco

– Acredita-se resultar da atividade agonista parcial no receptor acetilcolínico - nicotínico α4β2

– Prevenindo a ligação da nicotina, a vareniclina

• Reduz o craving e sintomas de abstinência (atividade agonista)

• Produz uma redução dos efeitos de recompensa e reforço do tabagismo (atividade antagonista)

– Os eventos adversos freqüentemente relatados (>10%) com vareniclina foram náusea, cefaléia, insônia e sonhos anormais.

Gillian M. KeatingandM. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11): 945-960

Farmacocinética da Vareniclina

• Meia-vida ~24 horas

• Cmax dentro de 3 a 4 horas

• Estado de equilíbrio alcançado dentro de 4 dias

• Biodisponibilidade oral não afetada pela alimentação

• 92% da droga é excretada inalterada (renal)

• Sem inibição por enzimas do citocromo P450

• Nenhuma interação farmacológica clinicamente significativa identificada

• Sem restrição de dose em pacientes com insuficiência hepática

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• Indicada para cessação do tabagismo em adultos

• Período de tratamento de 12 semanas

• Um período adicional de 12 semanas de tratamento pode ser considerado para pacientes que pararam de fumar ao final de 12 semanas, o que aumenta ainda mais a probabilidade de abstinência prolongada.