Seminário de Genética - Grupo 2

Seminário de Genética - Grupo 2

Larissa Caires Giglio

Luis Felipe Goncalves Borges

Mayara Rayane Benato

Introduction (Introdução)

Introduction (Introdução)

● The novel Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), responsible for the coronavirus disease 2019 (COVID-19), enters human cells by binding its spike protein to the membrane receptor angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) and interacting with the transmembrane serine protease 2 (TMPRSS2, widely expressed in epithelial cells at the respiratory, gastrointestinal and urogenital levels), leading to unrestrained ACE2 downregulation. The main physiological role of ACE2 is to counteract ACE1 actions within the renin-angiotensin-system (RAS), by converting the potent vasoconstrictor angiotensin-II (Ang-II) in the vasodilator Ang1-7, crucial in controlling the local tissue homeostasis by inflammatory, anti-coagulant, anti-proliferative and anti-fibrotic activity.

● O novo Coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS-CoV-2), responsável pela doença coronavírus 2019 (COVID-19), entra nas células humanas ligando sua proteína Spike ao receptor de membrana da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) e interagindo com a serina protease transmembrana (TMPRSS2, amplamente expressa em células epiteliais nos níveis respiratório, gastrointestinal e urogenital), levando à regulação negativa irrestrita de ACE2. O principal papel fisiológico da ACE2 é neutralizar as ações da ACE1 dentro do sistema renina-angiotensina (RAS), convertendo o potente vasoconstritor angiotensina-II (Ang-II) no vasodilatador Ang1-7, crucial no controle da homeostase do tecido local por atividade anti-inflamatória, anticoagulante,

Introduction (Introdução)

● ACE inhibitors and ARB blockers were tested so that the entry of the virus into cells would be hindered, but no improvement was found in patients who underwent this treatment

● Foram testados os inibidores ECA e bloqueadores ARBs para que assim fosse atrapalhada a entrada do vírus nas células, só que não foi constatada melhora nos pacientes que se submeteram a esse tratamento

Introduction (Introdução)

● Sexual and ethnic differences were taken into account, such that there are gene variants more likely to be fragile in fighting this virus than others.

● Diferenças sexuais e étnicas foram levadas em consideração, de tal forma que existem variantes gênicas mais propensas a serem frágeis no combate a esse vírus do que outras

ACE1/ACE2 Balance (Balanço ACE1/ACE2)

➔ ACE1: involved in the local vasoconstrictor/ proliferative axis (ACE1/Ang-II/AT1 receptor).

➔ ACE2: involved in the vasodilator/anti-proliferative axis (ACE2/Ang1-7/MAS receptor).

● A complexa dinâmica na formação de peptídeos de angiotensina depende principalmente de duas enzimas antagonistas:

➔ Enzima conversora de angiotensina do tipo 1 (ECA1): envolvida no eixo vasoconstritor/proliferativo (ACE1/Ang-II/receptor AT1).

ACE1/ACE2 Balance (Balanço ACE1/ACE2)

●

Most of ACE1 is bound to tissues with

lungs, testis and kidney.

●

ACE2 is mainly localized in lung alveolar

epithelial cells and enterocytes of the

small intestine as well as in endothelial

cells and smooth muscle cells of

pulmonary and extra-pulmonary organs.

● ECA1 é encontrada principalmente nos

pulmões, nos testículos e nos rins.

● ECA2 está localizada principalmente nas

ACE1/ACE2 Balance (Balanço ACE1/ACE2)

● In the context of the RAS pathway, they work in synergy to maintain the hemodynamic stability preserving in turn endothelial and organs integrity. ● Inherited and/or acquired alterations of the

mediators belonging to this pathway might create disequilibrium affecting anti-inflammatory, anticoagulant, proliferative, fibrotic, anti-apoptotic and anti-oxidant activities, leading to organ dysfunction and failure.

● No contexto do Sistema Renina-Angiotensina (via RAS), essas enzimas atuam em sinergia para manter a estabilidade hemodinâmica, preservando a integridade dos endotélios e dos órgãos.

ACE1/ACE2 Balance (Balanço ACE1/ACE2)

● To counteract RAS over-activation and reestablish ACE1/ACE2 balance, ACEi and ARBs show high efficacy in contrasting Ang-II levels/action.

● Para neutralizar a superativação de RAS e restabelecer o equilíbrio de ECA1/ECA2, os

Treatment with ACEi and ARBs (Tratamento com ACEi e ARBs)

● Several studies assessing the inhibition of Ang-II signaling in pulmonary injury, acute respiratory distress syndrome (ARDS), pulmonary fibrosis and lung damage, confirmed the benefits of ACEi or ARBs treatment by softening cell apoptosis, fibrosis and inflammatory cytokines (CKs) release.

● Vários estudos avaliando a inibição da

sinalização de Ang-II em lesão pulmonar, síndrome do desconforto respiratório

agudo (SDRA) e fibrose pulmonar

confirmaram benefícios do tratamento com ACEi ou ARBs, como atenuação da apoptose celular, da fibrose e da

liberação de citocinas inflamatórias

Treatment with ACEi and ARBs (Tratamento com ACEi e ARBs)

the use of these drugs, hypothesizing that ACEi/ARBs might increase the risk and spreading of infection or develop severe COVID-19 by increasing ACE2 expression. Other studies pointed on the development of adverse pharmacogenetics interactions and negative side effects such as hypotension, dry cough or hyperkalemia in an appreciable proportion of patients.

ACE1/ACE2 Balance (Balanço ACE1/ACE2)

● Accurate risk-benefit evaluations should be considered particularly in severe COVID-19 patients.

● Genetically determined ACE1/ACE2 mutual ratios can give back different susceptibilities and predispositions to SARS-CoV-2 progression and infection, responsible in part for different COVID-19 prognosis and mortality, and such information could be useful to pharmacogenetically combine the best drug-user matching and repositioning.

● Avaliações precisas de risco-benefício devem ser consideradas particularmente em pacientes com COVID-19 grave. ● Relações de ECA1/ECA2 geneticamente determinadas podem resultar em diferentes suscetibilidades e

ACE1 e ACE2 genes

● 26 exons. ● 21 Kb.

● chromosome 17.

● responsible for the conversion of ANG-I into ANG-II. ● gene variants can make ACE1 more or less active.

● I-D variants (in the 16th intron, represented by four SNPs). ● allele genes D-D increase ACE1 activity, while I-I makes its

activity lower. ACE1

● 26 éxons , 21kb, cromossomo 17.

● responsável pela conversão de ANG-I em ANG-II.

● os variantes de ACE1 pode fazê-lo mais ou menos ativo. ● as variantes I-D (ficam no décimo sexto íntron, representado

por 4 SNPs individuais).

● os alelos D-D aumentam a atividade de ACE1, enquanto I-I diminui a atividade.

ACE1 e ACE2 genes

● D allele is more appropriate for those who live in hot and dry environment, because it retains water and salt. In wet and cold places, the presence of the D allele can cause hypertension. That is why the D allele is most seen in Africa, while the I allele is common in the asian east.

● according to Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), ACE1D causes a genetic predisposition to pneumonia by SARS.

● The results about the relation between SARS-COV-2 and the variants of ACE1 gene are not conclusive yet, but it is possible that the D-D alleles increases COVID-19 mortality.

ACE1

● o alelo D é bom para ambientes secos e quentes, já que retém água e sal. Em lugares úmidos e frios, o alelo D pode ser responsável por causar hipertensão. Por isso o alelo D é mais presente na África, enquanto o alelo I é mais comum no leste asiático.

● De acordo com OMIM, ACE1D causa predisposição genética à pneumonia do SARS.

● Os resultados da relação entre o SARS-COV-2 e as variantes do ACE1 ainda não são conclusivas, mas é possível que o alelo D, principalmente em homozigose, aumente a mortalidade por COVID-19

ACE1 e ACE2 genes

● 18 exons ● 41 Kb

● linked to the X chromosome ● Makes ANG-II turn into ANG-I.7

● The gene variants can influence the expression of ACE2 (G-G for woman and G for man causes a reduction of 50 per cent in the expression of the gene when compared to A-A and A for woman and man respectively)

● ACE1 and ACE2 can act together to determinate some characteristics. When ACE1 is highly expressed (D-D) and ACE2 is not (G-G for woman and G for man), the risks of hypertension and diabetes get higher. ACE2

● 18 éxons, 41 Kb, ligado ao cromossomo X ● Transforma ANG-II em ANG-I.7

● Os genes variantes podem influenciar na expressão do ACE2 (G-G em mulheres e G nos homens causam uma redução de 50 por cento na expressão do ACE2 quando comparado com A-A nas mulheres e A nos homens)

● ACE1 e ACE2 podem atuar juntos para determinar algumas características. Quando o ACE1 é altamente expresso (D-D) e o ACE2 é pouco expresso ( G-G nas mulheres e G nos homens), os riscos de hipertensão, diabetes e problemas cardiovasculares aumentam.

ACEi and ARBs

● Rebalancing RAS pathway plays a key role in the management of several pathological

conditions including hypertension, cardiovascular disease, heart failure, diabetes and

chronic kidney disease.

ACEi and ARBs

● One of the most common drugs used to interfere in the RAS pathway is ACEi.

● The ACEi activity is based on the competitive inhibition of ACE1, blocking of the Ang-I-to-Ang-II transformation and of Bradykinin degradation.

● Consequently, the overall effect is the Ang-II decrease, associated with aldosterone and vasopressin reduction.

● The available drugs include Captopril, used in clinical practice since the 1980s, Benazepril, Enalapril, Fosinopril and many others.

● Um dos medicamentos mais comuns usados​​para interferir na via do RAS é ACEi.

● A atividade da ACEi é baseada na inibição competitiva da ACE1, no bloqueio da transformação de Ang-I em Ang-II e na degradação da bradicinina.

● Consequentemente, o efeito geral é a diminuição da Ang-II, associada à redução da aldosterona e da vasopressina.

ACEi and ARBs

● Another very common drug used to interfere in the RAS pathway is ARBs.

● ARBs have been developed to complete ACEi action and compensate/counteract their limitations and side effects. ● The ARBs block AT1, one receiver that Angiotensin II acts. This leads to vasodilatation and decrease on peripheral

resistance.

● The available drugs include Losartan, Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Telmisartan, Valsartan e Olmesartan. ● SARS-CoV-2 uses ACE2 as main receptor to enter human cells, a fact that made the concern about using ACEis and

ARBs in treatment against COVID relevant.

● Outra droga muito comum usada para interferir na via RAS são os ARBs

● Os ARBs foram desenvolvidos para completar a ação dos IECA e compensar/neutralizar suas limitações e efeitos colaterais.

● Os ARBs bloqueiam o AT1, um receptor que a Angiotensina II atua. Isso leva à vasodilatação e diminuição da resistência periférica.

● Os medicamentos disponíveis incluem Losartan, Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Telmisartan, Valsartan e Olmesartan.

Conclusions (Conclusões)

● Sex, age and hormones Affect cardiovascular disease establishment and

prognosis, influencing in turn COVID-19 severity.

● Sexo, idade e hormônios afetam o estabelecimento e o prognóstico da doença cardiovascular, influenciando, por sua vez, a gravidade do COVID-19.

●

Host genetics Has a role in the pathophysiology of SARS-CoV-2,

influencing both individual susceptibility to infection and disease progression

Conclusions (Conclusões)

● CFR (

Case Fatality Rate): Europe (9.6%);

North America (5.9%); Asia (3.5%).

● Taxa de mortalidade de casos.

● Comparing Blacks, Whites, Hispanics and

Asians, ascribed to Blacks the highest CFR in

crude-, place-, age- and age/place-adjusted

analyses gene–environment interactions

and ethnic disparities, having compared

different ethnicities living in the same country.

atribuíram aos negros a taxa de mortalidade de casos mais alta em análises brutas, locais, idade e idade / local ajustadas, sugerindo interações gene-ambiente e disparidades étnicas, comparando diferentes etnias que vivem no mesmo país

Conclusions (Conclusões)

● ACE2 gene “first genetic gateway” involved in infection, severity and

outcome;

● O gene ECA2 foi considerado o "primeiro portal genético" envolvido na infecção, gravidade e resultado .

From the imbalance between ACE1 and ACE2, we can build two hypotheses:

A partir do desequilíbrio entre ECA1 e ECA2, podemos construir duas hipóteses:

➔ ACE2

ACE1 At risk genetic predisposition to RAS unbalancing

due to virus entry.

Conclusions (Conclusões)

Conclusions (Conclusões)

From the imbalance between ACE1 and ACE2, we can build two hypotheses:

From the imbalance between ECA1 and ECA2, we can build two hypotheses:

➔ ACE2

ACE1 At risk genetic predisposition to RAS unbalancing

due to virus entry.

➔ Em risco de predisposição genética para desequilíbrio de RAS devido à entrada de vírus

➔ ACE2

ACE1

Protective genetic predisposition against RAS

unbalancing due to virus entry.

Conclusions (Conclusões)

Conclusions (Conclusões)

● Overactivation of the RAS pathway can be considered one of the main causes in determining the susceptibility and severity of COVID-19.

● A super ativação da via RAS pode ser considerada uma das principais causas na determinação da suscetibilidade e gravidade de COVID-19.

● Over-activated RAS pathway is pharmacologically rebalanced by ACEi and ARBs and several pharmacogenetics studies focused on this issue demonstrated how the same drug may lead to different efficacy and safety in different populations, ascribing this to the different geographic distribution of the aforementioned gene.

● A via RAS super ativada é reequilibrada farmacologicamente por IECA (Inibidor da enzima de conversão da angiotensina) e ARBs (bloqueadores do receptor da angiotensina) e vários estudos farmacogenéticos focados neste assunto demonstraram como o mesmo medicamento pode levar a diferentes eficácia e segurança em diferentes populações, atribuindo isso à diferente distribuição geográfica do gene acima mencionado variantes.

Conclusions (Conclusões)

● Urgent efforts are needed to develop host genetics and genomics networks

accounting for ethnic/geographical variations, influencing prognosis and

susceptibility to several viral infections dramatically useful to prevent or

counteract possible SARS-CoV-2 second waves.

● Esforços urgentes são necessários para desenvolver a genética do hospedeiro e redes genômicas responsáveis ​​por variações étnicas / geográficas, influenciando o prognóstico e a suscetibilidade a várias infecções virais, dramaticamente úteis para prevenir ou neutralizar possíveis ondas de