ANEXO I
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO VFEND 50 mg comprimidos revestidos por película.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 50 mg de voriconazol.
Excipientes, ver 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos brancos, de forma redonda, marcados com “Pfizer” numa das faces e “VOR 50” na outra face.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
VFEND, voriconazol, é um agente antifúngico triazólico de largo espectro e está indicado para: Tratamento da aspergilose invasiva.
Tratamento de infecções invasivas graves por Candida resistentes ao fluconazol (incluindo C. krusei) Tratamento de infecções fúngicas graves por Scedosporium spp e Fusarium spp.
VFEND deverá ser administrado principalmente a doentes imunocomprometidos com infecções progressivas e passíveis de causar a morte.
4.2 Posologia e modo de administração
VFEND comprimidos revestidos por película deve ser administrado pelo menos uma hora antes, ou uma hora após, uma refeição.
Utilização no adulto
A terapêutica deve ser iniciada com o regime de dose de carga de VFEND referido, por via oral ou intravenosa, de modo a atingir, no Dia 1, concentrações plasmáticas próximas das do estado
estacionário. Com base na elevada biodisponilidade oral (96 %; vide secção 5.2), a passagem entre a administração intravenosa e oral é adequada quando clinicamente indicado.
Intravenosa Oral Doentes com peso igual ou superior a
40 kg
Doentes com peso inferior a 40 kg Regime de dose de carga (primeiras 24 horas) 6 mg/kg de 12 em 12 horas (nas primeiras
24 horas)
400 mg de 12 em 12 horas (nas primeiras
24 horas)
200 mg de 12 em 12 horas (nas primeiras 24
horas) Dose de manutenção (após as primeiras 24 horas) 4 mg/kg duas vezes por dia 200 mg duas vezes por dia
100 mg duas vezes por dia
Ajuste posológico
Se a resposta do doente não for adequada, a dose de manutenção poderá ser aumentada para 300 mg duas vezes por dia por administração oral. Para doentes com peso inferior a 40 kg, a dose por via oral poderá ser aumentada para 150 mg duas vezes por dia.
Se os doentes não tolerarem o tratamento com estas doses mais elevadas, reduzir, por etapas de 50 mg, a dose por via oral até à dose de manutenção de 200 mg duas vezes por dia (ou 100 mg duas vezes por dia para doentes com peso inferior a 40 kg).
A fenitoína pode ser co-administrada com o voriconazol se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada de 200 mg para 400 mg, por via oral, duas vezes por dia (100 mg para 200 mg, por via oral, duas vezes por dia em doentes com peso inferior a 40 kg), vide secções 4.4 e 4.5.
A rifabutina pode ser co-administrada com o voriconazol se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada de 200 mg para 350 mg, por via oral, duas vezes por dia (100 mg para 200 mg, por via oral, duas vezes por dia em doentes com peso inferior a 40 kg), vide secções 4.4 e 4.5.
A duração do tratamento depende da resposta clínica e micológica do doente. Utilização no idoso
Não é necessário ajuste posológico no doente idoso. Utilização no doente com insuficiência renal
A farmacocinética do voriconazol administrado por via oral não é afectada pela insuficiência renal. Consequentemente, não é necessário ajuste nas doses administradas por via oral em doentes com insuficiência renal ligeira a grave.
O voriconazol é hemodializável com uma depuração de 121 ml/min. Uma sessão de hemodiálise, com duração de 4 horas, não remove uma quantidade de voriconazol suficiente que justifique um ajuste posológico.
Utilização em doentes com insuficiência hepática
Não é necessário ajuste posológico em doentes com lesão hepática aguda, manifestada por testes da função hepática elevados (ALT, AST) (no entanto, recomenda-se a monitorização contínua dos testes da função hepática de modo a que elevações posteriores sejam detectadas).
Recomenda-se que seja utilizado o regime de dose de carga padrão, contudo a dose de manutenção deve ser reduzida para metade em doentes com cirrose hepática ligeira a moderada (Child-Pugh A e B) medicados com VFEND.
A administração de VFEND tem sido associada a elevações dos testes da função hepática e a sinais clínicos de lesão hepática, tal como icterícia, e deve ser apenas utilizado em doentes com insuficiência hepática grave se os benefícios compensarem os potenciais riscos. Os doentes com insuficiência hepática devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade do fármaco (vide secção 4.8) Utilização em crianças
A segurança e a eficácia em doentes pediátricos com idade inferior a 2 anos não foi estabelecida (vide igualmente secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas). Portanto, o voriconazole não está
recomendado para crianças com idade inferior a 2 anos.
Os dados disponíveis actualmente para determinar a posologia óptima são muito limitados. Contudo, o regime seguinte tem sido utilizado em estudos pediátricos.
Crianças dos 2 aos <12 anos de idade:
Intravenosa Oral
Regime de dose de carga (primeiras 24 horas)
6 mg/kg de 12 em 12 horas (nas primeiras 24 horas)
6 mg/kg de 12 em 12 horas (nas primeiras 24 horas) Dose de manutenção
(após as primeiras 24 horas) 4 mg/kg duas vezes por dia 4 mg/kg duas vezes por dia Se a criança é capaz de deglutir os comprimidos, a dose a administrar deve ser o mais próximo
possível da dose em mg/kg correspondente ao peso da criança, usando para isso os comprimidos de 50 mg inteiros.
A farmacocinética e tolerabilidade de doses superiores não foram caracterizadas em populações pediátricas.
Adolescentes (12 a 16 anos de idade): Devem seguir o regime posológico indicado para os adultos. 4.3 Contra-indicações
VFEND está contra-indicado nos doentes com hipersensibilidade conhecida ao voriconazol ou a qualquer dos excipientes.
A co-administração dos substratos da CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisapride, pimozide ou quinidina com o VFEND está contra-indicada uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos pode provocar um prolongamento do intervalo QTc e, raramente, a ocorrência de
torsades de pointes (vide secção 4.5).
A co-administração do VFEND com rifampicina, carbamazepina e fenobarbital está contra-indicada uma vez que estes medicamentos podem provocar um decréscimo significativo das concentrações plasmáticas de voriconazol (vide secção 4.5).
A co-administração de alcaloídes da cravagem de centeio (ergotamina, dihidroergotamina), que são substratos da CYP3A4, está contra-indicada uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos pode conduzir ao ergotismo. (vide secção 4.5).
A co-administração de voriconazol e sirolimus está contra-indicada, uma vez que o voriconazol pode aumentar significativamente a concentração plasmática do sirolimus (vide secção 4.5).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Hipersensibilidade: A prescrição de VFEND a doentes com hipersensibilidade a outros azóis deverá ser feita com precaução (vide igualmente secção 4.8).
Toxicidade hepática: Nos ensaios clínicos, houve casos raros de reacções hepáticas graves durante a terapêutica com VFEND (nomeadamente hepatite clínica, colestase e insuficiência hepática
fulminante, incluíndo morte). Foram registados casos de reacções hepáticas principalmente em doentes com situações clínicas graves subjacentes (predominantemente com doença hematológica maligna). Ocorreram reacções hepáticas transitórias, incluindo hepatite e icterícia, em doentes sem outros factores de risco identificados. A disfunção hepática foi habitualmente reversível com a descontinuação da terapêutica (vide secção 4.8).
Monitorização da função hepática: Os doentes no início da terapêutica com voriconazol e os que evidenciam testes da função hepática alterados, no decorrer da terapêutica com VFEND, devem ser monitorizados com regularidade quanto ao desenvolvimento de lesões hepáticas mais graves. O controlo do doente deve incluir a avaliação laboratorial da função hepática (particularmente testes da função hepática e bilirrubina). A descontinuação de VFEND deve ser considerada se se
desenvolverem sintomas e sinais clínicos que sejam consistentes com o desenvolvimento de doença hepática.
Acontecimentos adversos renais: Foi observada insuficiência renal aguda em doentes em estado grave submetidos a terapêutica com VFEND. É provável que os doentes a receberem tratamento com voriconazol estejam a ser tratados concomitantemente com medicamentos nefrotóxicos e possuam situações concomitantes que possam conduzir a uma diminuição da função renal (vide secção 4.8) Monitorização da função renal: Recomenda-se que os doentes sejam monitorizados quanto ao desenvolvimento de uma função renal anómala. A monitorização deve incluir avaliação laboratorial, particularmente da creatinina sérica.
Reacções dermatológicas: Durante a terapêutica com VFEND os doentes desenvolveram raramente reacções cutâneas esfoliativas tais como o síndrome de Stevens-Johnson. Se os doentes desenvolverem um exantema, devem ser atentamente monitorizados e VFEND descontinuado se as lesões
progredirem. Adicionalmente, VFEND foi associado a reacções de fotosensibilidade cutânea, especialmente em terapêuticas de longo termo. Recomenda-se que os doentes sejam informados no sentido de evitarem a luz solar durante o tratamento.
Utilização em pediatria: A segurança e a eficácia em doentes pediátricos com idade inferior a dois anos não foram estabelecidas (vide igualmente secção 5.1).
Fenitoína (substrato da CYP2C9 e potente indutor do CYP450): Recomenda-se a monitorização cuidadosa das concentrações de fenitoína, quando esta é co-administrada com o voriconazol. O uso concomitante de voriconazol e fenitoína deve ser evitado, a menos que o benefício compense o risco. (vide secção 4.5)
Rifabutina (potente indutor do CYP450): Recomenda-se a monitorização cuidadosa das contagens dos elementos figurados no sangue total e dos efeitos adversos da rifabutina (e. g. uveíte), quando esta é co-administrada com voriconazol. O uso concomitante de voriconazol e rifabutina deve ser evitado, a menos benefício compense risco. (vide secção 4.5).
Os comprimidos de VFEND contêm lactose e não devem ser administrados a doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, défice em Lactase Lapp ou deficiente absorção de glucose-galactose.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Caso não haja indicação do contrário, foram realizados estudos de interacção medicamentosa em indivíduos saudáveis do sexo masculino, com doses múltiplas de voriconazol, 200 mg duas vezes por dia, por via oral, até ser atingido o estado estacionário. Estes resultados são relevantes para outras populações e outras vias de administração.
Esta secção versa os efeitos de outros medicamentos sobre o voriconazol, os efeitos do voriconazol sobre outros medicamentos e interacções mútuas. As interacções no que concerne às duas primeiras secções são apresentadas na seguinte ordem: contra-indicações, as que requerem ajustamento de dose, as que requerem monitorização clínica e/ou biológica cuidada e, por fim, as que não apresentam interacções farmacocinéticas significativas mas que podem ter interesse clínico neste contexto terapêutico.
Efeito de outros medicamentos sobre o voriconazol
O voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 do citocromo P450. Os inibidores ou indutores destas isoenzimas podem aumentar ou diminuir, respectivamente, as concentrações plasmáticas do voriconazol.
Rifampicina (potente indutor do CYP450): A rifampicina (600 mg uma vez por dia) diminuiu a Cmax (concentração plasmática máxima) e a AUCJ (área sob a curva da concentração plasmática vs tempo num dado intervalo de doses) do voriconazol em 93 % e 96 %, respectivamente. A co-administração do voriconazol e rifampicina está contra-indicada (vide secção 4.3).
Carbamazepina e fenobarbital (potentes indutores do CYP450): Apesar de não ter sido estudado, é provável que a carbamazepina ou o fenobarbital diminuam significativamente as concentrações plasmáticas do voriconazol. A co-administração do voriconazol com carbamazepina e fenobarbital está contra-indicada (vide secção 4.3).
Cimetidina (inibidor não específico do CYP450 e aumenta o pH gástrico): A cimetidina (400 mg duas vezes por dia) aumentou a Cmax e a AUCJ do voriconazol em 18 % e 23 %, respectivamente. Não é recomendado ajuste posológico do voriconazol.
Ranitidina (aumenta pH gástrico): A ranitidina (150 mg duas vezes por dia) não teve efeito significativo sobre a Cmax e a AUCJ do voriconazol.
Antibióticos macrólidos: A eritromicina (inibidor da CYP3A4; 1 g duas vezes por dia) e a azitromicina (500 mg uma vez por dia) não tiveram efeito significativo sobre a Cmax e a AUCJ do voriconazol.
Efeito do voriconazol sobre outros medicamentos
O voriconazol inibe a actividade das isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 do citocromo P450. Consequentemente, o voriconazol pode aumentar os níveis plasmáticos de fármacos metabolizados por estas isoenzimas do CYP450.
Terfenadina, astemizol, cisapride, pimozide e quinidina (substratos da CYP3A4): Apesar de não ter sido estudada, a co-administração do voriconazol com terfenadina, astemizol, cisapride, pimozide ou quinidina está contra-indicada, uma vez que níveis plasmáticos elevados destes medicamentos podem conduzir ao prolongamento do intervalo QTc e à ocorrência rara de torsades de pointes (vide secção 4.3).
Sirolimus (substrato da CYP3A4): O Voriconazol aumentou a Cmax e a AUCJ do sirolimus (dose única de 2 mg) em 556% e 1014%, respectivamente. A co-administração de voriconazole e sirolimus está contra-indicada (vide secção 4.3).
Alcaloídes da cravagem de centeio (substratos da CYP3A4): Apesar de não ter sido estudado, o voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas dos alcaloídes da cravagem do centeio (ergotamina, dihidroergotamina), e conduzir ao ergotismo.
A co-administração de voriconazol com alcaloídes da cravagem de centeio está contra-indicada ( vide secção 4.3).
Ciclosporina (substrato da CYP3A4): Em transplantados renais estáveis o voriconazol aumentou a Cmax e a AUCJ da ciclosporina em, pelo menos, 13 % e 70 %, respectivamente. Quando se inicia o voriconazol a doentes sob terapêutica com ciclosporina, recomenda-se a redução da dose desta última para metade e a monitorização cuidadosa dos seus nível. Níveis de ciclosporina aumentados foram associados a nefrotoxicidade. Quando o voriconazol é descontinuado os níveis de ciclosporina devem ser cuidadosamente monitorizados e a dose aumentada, se necessário.
Tacrolimus (substrato da CYP3A4): O voriconazol aumentou a Cmax e a AUCT (área sob a curva da concentração plasmática versus tempo até à última quantidade mensurável) do tacrolimus (dose única de 0,1 mg/kg) em 117 % e 221 %, respectivamente. Quando se inicia o voriconazol a doentes sob terapêutica com tacrolimus, recomenda-se a redução da dose de tacrolimus para um terço da dose inicial e a monitorização cuidadosa do nível dos seus níveis. Níveis de tacrolimus aumentados foram associados a nefrotoxicidade. Quando o voriconazol é descontinuado os níveis de tacrolimus devem ser cuidadosamente monitorizados e a dose aumentada, se necessário.
Anticoagulantes orais:
Varfarina (substrato da CYP2C9): A co-administração do voriconazol (300 mg duas vezes por dia) com varfarina (dose única de 30 mg) aumentou o tempo máximo de protrombina em 93 %. Se a varfarina e o voriconazol forem co-administrados recomenda-se a monitorização cuidadosa do tempo de protrombina.
Outros anticoagulantes orais e.g. femprocomum, acenocumarol (substratos da CYP2C9, CYP3A4): Apesar de não ter sido estudado, o voriconazol pode aumentar a concentração plasmática dos anticoagulantes cumarínicos e desta forma aumentar o tempo de protrombina. Se doentes recebendo derivados cumarínicos forem tratados simultaneamente com voriconazol, o tempo de protrombina deve ser monitorizado a curtos intervalos de tempo e o regime posológico dos anticoagulantes ajustado em conformidade.
Sulfonilureias (substratos da CYP2C9): Apesar de tal não ter sido estudado, o voriconazol pode aumentar os níveis plasmáticos das sulfonilureias (e.g. tolbutamida, glipizida e gliburida) e consequentemente causar hipoglicemia. Recomenda-se a monitorização cuidadosa da glicose sanguínea durante a co-administração.
Estatinas (substratos da CYP3A4): Apesar de tal não ter sido estudado clinicamente, o voriconazol mostrou inibir o metabolismo da lovastatina in vitro (microssomas hepáticos humanos).
Consequentemente, é provável que o voriconazol aumente os níveis plasmáticos das estatinas que sejam metabolizadas pela CYP3A4. Recomenda-se que seja considerado o ajuste posológico da estatina durante a co-administração. Níveis de estatinas aumentados têm sido associados a rabdomiólise.
Benzodiazepinas (substratos da CYP3A4): Apesar de tal não ter sido estudado clinicamente, o voriconazol mostrou inibir o metabolismo do midazolam in vitro (microssomas hepáticos humanos). Consequentemente, é provável que o voriconazol aumente os níveis plasmáticos das benzodiazepinas que sejam metabolizadas pela CYP3A4 (midazolam e triazolam) e leve a um prolongamento do efeito sedativo. Recomenda-se que seja considerado o ajuste posológico das benzodiazepinas durante a co-administração.
Alcalóides da Vinca (substratos da CYP3A4): Apesar de tal não ter sido estudado, o voriconazol pode aumentar os níveis plasmáticos dos alcalóides da vinca (e.g vincristina e vimblastina) e causar
neurotoxicidade.
Prednisolona (substrato da CYP3A4): O voriconazol aumentou a Cmax e a AUCJ da prednisolona (dose única de 60 mg) em 11 % e 34 %, respectivamente. Não é recomendado ajuste posológico.
Digoxina (transporte mediado pela glicoproteina-P): O voriconazol não teve efeito significativo na Cmax nem na AUCJ da digoxina (0,25 mg uma vez por dia).
Ácido micofenólico (substrato da UDP-glucorunil transferase): O voriconazol não teve efeito na Cmax nem na AUCJ do ácido micofenólico (1g uma vez por dia).
Interacções mútuas
Fenitoína (substrato da CYP2C9 e potente indutor do CYP450): O uso concomitante de voriconazol e fenitoína deve ser evitado, a menos que o benefício compense o risco.
A fenitoína (300 mg uma vez por dia) diminuiu a Cmax e a AUCJ do voriconazol em 49 % e 69 %, respectivamente. O voriconazol (400 mg duas vezes por dia, vide secção 4.2) aumentou a Cmax e a AUCJ da fenitoína (300 mg uma vez por dia) em 67 % e 81 %, respectivamente. Recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis plasmáticos de fenitoína quando esta é co-administrada com o voriconazol.
A fenitoína pode ser co-administrada com o voriconazol se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada para 5 mg/kg duas vezes por dia, por via intravenosa, ou de 200 mg para 400 mg duas vezes por dia, por via oral (100 mg para 200 mg duas vezes por dia, por via oral, em doentes com peso inferior a 40 kg), vide secção 4.2.
Rifabutina (potente indutor do CYP450): O uso concomitante de voriconazol e rifabutina deverá ser evitado, a menos que o benefício compense o risco.
A rifabutina (300 mg uma vez por dia) diminuiu a Cmax e a AUCJ do voriconazol, 200 mg duas vezes por dia, em 69 % e 78 %, respectivamente. Durante a co-administração com rifabutina a Cmax e a AUCJ do voriconazol, 350 mg duas vezes por dia, foram de 96% e 68% dos níveis obtidos aquando da administração isolada de 200 mg duas vezes dia voriconazol. Para uma dose de 400 mg de
vorioconazol administrada duas vezes por dia, a Cmáx e a AUCE foram, respectivamente, 104% e 87% mais elevadas quando comparadas com a administração isolada de voriconazol, 200 mg duas vezes por dia. O voriconazol, 400 mg duas vezes por dia, aumentou a Cmax e a AUCJ da rifabutina em 195 % e 331 %, respectivamente.
Se a co-administração de rifabutina com voriconazol se justificar, a dose de manutenção do
voriconazol podeser aumentada para 5 mg/kg por via intravenosa, duas vezes por dia, ou de 200 mg para 350 mg por via oral, duas vezes por dia (100 mg para 200 mg por via oral, duas vezes por dia em doentes com menos de 40 kg) (vide secção 4.2). Recomenda-se a monitorização cuidadosa das contagens de elementos figurados no sangue total e dos efeitos adversos da rifabutina (e.g. uveíte), quando esta é co-administrada com voriconazol.
Omeprazol (inibidor da CYP2C19; substrato da CYP2C19 e da CYP3A4): O omeprazol (40 mg uma vez por dia) aumentou a Cmax e a AUCJ do voriconazol em 15 % e 41 %, respectivamente. Não é recomendado ajuste posológico do voriconazol. O voriconazol aumentou a Cmax e a AUCJ do omeprazol em 116 % e 280 %, respectivamente. Quando se inicia o voriconazol a doentes sob terapêutica com omeprazol, recomenda-se que a dose de omeprazol seja reduzida para metade. O metabolismo de outros inibidores da bomba de protões que sejam substrato da CYP2C19 também pode ser inibido pelo voriconazol.
Indinavir (inibidor e substrato da CYP3A4): O indinavir (800 mg três vezes por dia) não teve efeito significativo na Cmax, Cmin e na AUCJ do voriconazol.
O voriconazol não teve efeito significativo na Cmax nem na AUCJ do indinavir (800 mg três vezes por dia)
Outros Inibidores da protease do VIH (inibidores da CYP3A4): Estudos in vitro sugerem que o
voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease do VIH (e. g. saquinavir, amprenavir e nelfinavir). Estudos in vitro também mostram que o metabolismo do voriconazol pode ser inibido pelos inibidores da protease do VIH. Contudo, não se podem prever os resultados da combinação de voriconazol com outros inibidores da protease do VIH em seres humanos apenas a partir dos estudos
in vitro. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade do fármaco durante
Inibidores da transcriptase reversa não nucleosídicos (ITRNN) (substratos da CYP3A4, inibidores ou indutores do CYP450): Estudos in vitro mostram que o metabolismo do voriconazol pode ser inibido pela delavirdina e pelo efavirenz. Apesar de tal não ter sido estudado, o metabolismo do voriconazol pode ser induzido pelo efavirenz e pela nevirapina. O voriconazol também pode inibir o metabolismo dos ITRNNs. Devido à ausência de estudos in vivo os doentes devem ser cuidadosamente
monitorizados quanto à toxicidade e/ou falta de eficácia do fármaco durante a co-administração do voriconazol e dos ITRNNs.
4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez
Não está disponível informação adequada sobre a utilização do VFEND na mulher grávida. Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (vide secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.
VFEND não deve ser utilizado durante a gravidez, excepto quando o benefício para a mãe compense claramente o risco potencial para o feto.
Mulheres em risco de engravidar
As mulheres em risco de engravidar deverão utilizar sempre um método contraceptivo eficaz durante o tratamento.
Aleitamento
A excreção do voriconazol no leite materno não foi investigada. Deverá interromper-se o aleitamento aquando da iniciação do tratamento com VFEND.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
O voriconazol pode causar alterações transitórias e reversíveis na visão, incluindo visão turva, percepção visual alterada/aumentada e/ou fotofobia. Os doentes devem evitar tarefas potencialmente perigosas como conduzir ou utilizar maquinaria enquanto estes sintomas se manifestarem.
4.8 Efeitos indesejáveis
O perfil de segurança do voriconazol é suportado por uma base integrada de dados de segurança de mais de 2000 indivíduos (1493 doentes em ensaios terapêuticos). Esta representa uma população heterogénea, contendo indivíduos com doença hematológica maligna, doentes infectados com VIH com candidíase esofágica e infecções fúngicas refractárias, doentes não-neutropénicos com
candidemia ou aspergilose e voluntários saudáveis. Quinhentos e sessenta e um doentes tiveram uma duração de tratamento com voriconazol superior a 12 semanas, dos quais 136 indivíduos receberam voriconazol durante mais de 6 meses.
Atendendo a que a maioria dos estudos não apresentavam ocultação, registaram-se na tabela seguinte todos os acontecimentos adversos, por classe de sistemas de orgãos e frequência (muito frequentes >1/10, frequentes > 1/100 e <1/10, não frequentes >1/1000 e <1/100 e raros, <1/1000), que pudessem ter uma possível relação causal com o fármaco em estudo. Os acontecimentos adversos mais
frequentemente relatados incluiram distúrbios oculares, febre, exantema, vómitos, náuseas, diarreia, cefaleias, edema periférico e dor abdominal. Em geral, os acontecimentos adversos apresentaram uma gravidade ligeira a moderada. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas quando os dados de segurança foram analisados por idade, raça ou sexo.
feitos indesejáveis relatados em indivíduos que receberam voriconazol
Sistema corporal Reacções Adversas Medicamentosas Corpo como um
todo
Muito frequentes Febre, cefaleias, dor abdominal
Frequentes Arrepios, astenia, dor lombar, dor torácica, reacção/inflamação no local da injecção, edema facial, síndrome gripal
Não frequentes Reacção alérgica, reacção anafilactóide, angioedema, peritonite Cardiovascular
Frequentes Hipotensão, tromboflebite, flebite
Não frequentes Arritmia auricular, bradicardia, síncope, taquicardia, arritmia ventricular, fibrilhação ventricular
Raros Taquicardia supraventricular, bloqueio AV completo, bloqueio de ramo, arrítmia sinusal
Digestivo
Muito frequentes Náuseas, vómitos, diarreia
Frequentes Valores elevados nos testes da função hepática (incluindo AST, ALT, fosfatase alcalina, GGT, LDH, bilirrubina), icterícia, queilite, icterícia colestática, gastroenterite
Não frequentes Colecistite, colelitíase, obstipação, duodenite, dispepsia, hepatomegalia, gengivite, glossite, hepatite, insuficiência hepática, pancreatite, edema da língua.
Raros Colite pseudomembranosa, coma hepático Endócrino
Não frequentes Insuficiência do córtex suprarenal Sanguíneo e
linfático
Frequentes Trombocitopenia, anemia (incluindo macrocítica, microcítica, normocítica, megaloblástica, aplástica), leucopenia, pancitopenia, púrpura.
Não frequentes Linfoadenopatia, agranulocitose, eosinofilia, coagulação intravascular disseminada, depressão medular
Raros Linfangite
Metabólico e nutricional
Muito frequentes Edema periférico
Frequentes Hipocaliémia, aumento da creatinina, hipoglicémia Não frequentes Aumento do BUN, albuminúria, hipercolesterolémia
Musculo-esquelético
Não frequentes Artrite Nervoso
Frequentes Tonturas, alucinações, confusão, depressão, ansiedade, tremor, agitação, parestesias
Não frequentes Ataxia, edema cerebral, diplopia, hipoestesia, nistagmo, vertigens Raros Síndrome de Guillain-Barré, crise oculogírica, hipertonia, síndrome
Respiratório
Frequentes Síndrome de dificuldade respiratória, edema pulmonar, sinusite Pele e anexos
Muito frequentes Exantema
Frequentes Prurido, exantema maculopapular, reacção de fotosensibilidade cutânea, alopécia, dermatite esfoliativa
Não frequentes Erupção medicamentosa fixa, eczema, psoríase, síndrome de Stevens-Johnson, urticária
Raros Lúpus eritematoso discóide, eritema multiforme, necrólise epidérmica tóxica
Sentidos especiais
Muito frequentes Distúrbios oculares (incluindo percepção visual alterada/aumentada, visão turva, alteração da visão a cores, fotofobia)
Não frequentes Blefarite, nevrite óptica, edema da papila, esclerite, alteração da percepção gustativa
Raros Hemorragia da retina, opacidade da córnea, atrofia óptica Urogenital
Frequentes Insuficiência renal aguda, hematúria Não frequentes Nefrite
Raros Necrose tubular renal
Distúrbios oculares
Os distúrbios oculares relacionados com o tratamento com voriconazol são frequentes. Em ensaios clínicos, aproximadamente 30% dos indivíduos registaram percepção visual alterada/aumentada, visão turva, alteração da visão a cores ou fotofobia. Os distúrbios oculares são transitórios e totalmente reversíveis, sendo a maioria de resolução espontânea em 60 minutos. Existe evidência de atenuação dos sintomas com doses repetidas de voriconazol. Os distúrbios oculares são geralmente ligeiros resultando raramente em descontinuação, não tendo sido associados a sequelas a longo prazo. Os distúrbios oculares podem ser associados a concentrações plasmáticas e/ou doses mais elevadas. O mecanismo de acção é desconhecido, embora o local de acção mais provável seja a zona interna da retina. Num estudo realizado em voluntários saudáveis em que foi analisado o impacto do voriconazol sobre a função da retina, verificou-se que o voriconazol causou uma diminuição da amplitude das ondas do electroretinograma (ERG). O ERG permite medir as correntes eléctricas na retina. As alterações do ERG não progrediram ao longo dos 29 dias de tratamento e reverteram totalmente com a descontinuação do tratamento com voriconazol.
Reacções dermatológicas
Nos ensaios clínicos realizados, observou-se que as reacções dermatológicas eram comuns em doentes tratados com voriconazol, contudo estes doentes apresentavam doenças subjacentes graves e estavam a receber múltiplas medicações concomitantes. A maioria dos casos de exantema foram de gravidade ligeira a moderada. Durante o tratamento com VFEND, os doentes raramente desenvolveram reacções cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e eritema multiforme.
Caso os doentes desenvolvam exantema deverão ser atentamente monitorizados e o VFEND
descontinuado se as lesões progredirem. Foram relatadas reacções de fotosensibilidade, especialmente durante terapêuticas de longo prazo (vide igualmente secção 4.4).
Testes da Função Hepática
A incidência global de alterações clinicamente significativas das transaminases no programa clínico do voriconazol foi de 13,4% (200/1493) dos indivíduos tratados com voriconazol. As alterações dos testes de função hepática podem ser associadas a concentrações e/ou doses plasmáticas mais elevadas. A maioria das alterações dos testes de função hepática foi resolvida durante o tratamento sem
ajustamento da dose ou após ajustamento da dose, incluindo descontinuação do tratamento.
A associação de voriconazol a casos de toxicidade hepática grave em doentes com outras situações subjacentes graves, tem sido pouco frequente. Tal inclui casos de icterícia, e casos raros de hepatite e insuficiência hepática causando a morte (vide secção 4.4).
4.9 Sobredosagem
Em ensaios clínicos houve 3 casos de sobredosagem acidental. Ocorreram todos em doentes
pediátricos, que receberam, por via intravenosa, até cinco vezes a dose de voriconazol recomendada. Foi relatado apenas um acontecimento adverso de fotofobia com a duração de 10 minutos.
Não é conhecido o antídoto para o voriconazol.
O voriconazol é hemodializável com uma depuração de 121 ml/min. Em caso de sobredosagem, a hemodiálise pode contribuir para a remoção do voriconazol do organismo.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Antimicóticos para uso sistémico – derivados triazólicos Código ATC: J02A C
Mecanismo de acção
O voriconazol, in vitro, apresenta actividade antifúngica de largo espectro com acção contra espécies
Candida (incluindo C. krusei resistente ao fluconazol e estirpes resistentes de C. glabrata e
C. albicans) e actividade fungicida contra todas as espécies de Aspergillus testadas. Adicionalmente, o
voriconazol apresenta actividade fungicida in vitro contra agentes patogénicos fúngicos emergentes, incluindo Scedosporium ou Fusarium que possuem sensibilidade limitada aos agentes antifúngicos existentes. O seu mecanismo de acção consiste na inibição do citocromo P450 fúngico mediada pela desmetilação do 14a-esterol, uma etapa essencial na biossíntese do ergosterol.
Em estudos realizados em animais existe uma correlação entre os valores das concentrações inibitórias minímas e a eficácia contra as micoses experimentais. Pelo contrário, nos estudos clínicos, parece não haver correlação entre os valores das concentrações inibitórias minímas e os resultados clínicos. Além disso, parece não haver correlação entre os nívies plasmáticos e o resultado clínico. Esta situação é típica dos antimicóticos azólicos.
Microbiologia
Tem sido demonstrada eficácia clínica (com resposta completa ou parcial, vide abaixo sob Experiência Clínica) para Aspergillus spp., incluindo A. flavus, A. fumigatus,
A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., incluindo C. albicans e um número limitado de C. dubliniensis, C. glabrata, C. incunspicua, C. krusei, C. parapsilosis,
C. tropicalis e C. guilliermondii, Scedosporium spp. incluindo S. apiospermum, S. prolificans e Fusarium spp.
spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum
rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp, incluindo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis e Trichosporon spp. incluindo infecções por T. beigelii.
Tem sido observada actividade in vitro contra os agentes isolados na clínica de Acremonium spp.,
Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum sendo a maioria das
estirpes inibida por concentrações de voriconazol no intervalo de 0,05 a 2 mg/ml.
Foi mostrada actividade in vitro para os agentes patogénicos que se seguem, sendo o significado clínico desconhecido: Curvularia spp. e Sporothrix spp.
Antes do início da terapêutica devem ser obtidas amostras para cultura fúngica e para outros estudos laboratoriais relevantes (serologia, histopatologia) para isolar e identificar os microrganismos causais. A terapêutica pode ser instituída antes do resultado das culturas e de outros estudos laboratoriais serem conhecidos; no entanto, logo que estes resultados estejam disponíveis, a terapêutica anti-infecciosa deve ser ajustada em conformidade.
Foram identificados agentes isolados na clínica com sensibilidade diminuída ao voriconazol. No entanto, nem sempre concentrações inibitórias mínimas elevadas se relacionam com o fracasso clínico e foi observado sucesso clínico em doentes infectados com organismos resistentes a outros azóis. A relação da actividade in vitro com o resultado clínico é difícil de estabelecer devido à complexidade dos doentes estudados em ensaios clínicos; os limites para o voriconazol permanecem por ser
estabelecidos. Experiência clínica
Nesta secção o sucesso do tratamento é definido em termos de resposta completa ou parcial. Infecções por Aspergillus – eficácia em doentes com aspergilose com mau prognóstico O voriconazol possui actividade fungicida in vitro contra Aspergillus spp.
A eficácia e o benefício em termos de sobrevida do voriconazol versus anfotericina B convencional no tratamento primário da aspergilose invasiva aguda foram demonstrados num estudo multicêntrico, aberto e randomizado, em 277 doentes imunocomprometidos tratados durante 12 semanas. Foi observada uma resposta global satisfatória (resolução parcial ou completa de todos os sinais e sintomas atribuíveis, alterações radiográficas/broncoscópicas presentes inicialmente) em 53% dos doentes tratados com voriconazol comparativamente a 31% dos doentes tratados com o comparador. A taxa de sobrevida aodia 84para o voriconazol foi estatística e significativamente superior ao registado para o comparador, tendo sido observado um benefício estatisticamente significativo a favor do voriconazol, quer no tempo até à morte como no tempo até à descontinuação, devido a toxicidade. Este estudo confirma os achados de um estudo anterior prospectivo, de resultado clínico positivo, em doentes que apresentavam factores de risco para um mau prognóstico, incluindo doença de transplante
versus hospedeiro e, em particular, infecções cerebrais (normalmente associadas a uma mortalidade de
100%).
Estes estudos incluiram doentes com transplante de medula óssea e transplantados de orgãos sólidos, doenças hematológicas malignas, cancro e SIDA, com aspergilose cerebral, sinusal, pulmonar e disseminada.
Infecções graves refractárias por Candida
O estudo envolveu 55 doentes com infecções sistémicas refractárias graves por Candida (incluindo candidemia, candidíase disseminada e outras candidíases invasivas) em que o tratamento antifúngico anterior, particularmente com fluconazol foi ineficaz. Foi observada resposta com êxito em 24 doentes (15 respostas completas, 9 respostas parciais). Em espécies não albicans resistentes ao fluconazol obteve-se sucesso no tratamento de 3/3 infecções por C. Krusei (respostas completas) e de 6/8
infecções por C. glabrata (5 respostas completas, 1 resposta parcial) os dados de eficácia clínica foram suportados por dados de sensibilidade limitados.
Infecção por Scedosporium e Fusarium
O voriconazol mostrou ser eficaz contra os seguintes agentes patogénicos fúngicos raros:
Scedosporium spp.: Foi observada resposta com êxito à terapêutica com voriconazol em 16 (6
respostas completas, 10 respostas parciais) de 28 doentes com S. apiospermum e em 2 (ambos resposta parcial) de 7 doentes com infecção por S. prolificans. Adicionalmente, foi observada resposta com êxito em um de três doentes com infecções causadas por mais do que um organismo, incluíndo
Scedosporium spp .
Fusarium spp.: Sete (3 respostas completas, 4 respostas parciais) de 17 doentes foram tratados com
sucesso com voriconazol. Destes 7 doentes, 3 tinham infecção ocular, 1 infecção sinusal e 3 infecção disseminada. Quatro doentes adicionais com fusariose tinham infecção causada por vários organismos; dois destes doentes tiveram resposta com êxito.
A maioria dos doentes medicados com voriconazol para as infecções raras acima mencionadas eram intolerantes, ou refractários, à terapêutica antifúngica anterior.
Duração do tratamento
Em ensaios clínicos, 561 doentes receberam terapêutica com voriconazol por mais do que 12 semanas, com 136 doentes a receber voriconazol por mais do que 6 meses.
Experiência em doentes pediátricos
Sessenta e um doentes pediátricos com idades desde 9 meses até 15 anos, com infecções fúngicas invasivas definidas ou prováveis, foram tratados com voriconazol. Esta população incluia 34 doentes dos 2 aos <12 anos de idade e 20 doentes dos 12-15 anos de idade.
Na maioria (57/61) tinham falhado terapêuticas antifúngicas prévias. Os estudos terapêuticos
incluiram 5 doentes com idades entre 12-15 anos, tendo os restantes doentes recebido voriconazol em programas de uso compassivo. Doenças subjacentes nestes doentes incluiram doenças hematológicas malignas e anemia aplástica (27 doentes) e doença granulomatosa crónica (14 doentes). A infecção fúngica mais frequentemente tratada foi a aspergilose (43/61; 70 %).
5.2 Propriedades farmacocinéticas Características farmacocinéticas gerais
A farmacocinética do voriconazol foi caracterizada em indivíduos saudáveis, populações especiais e doentes. Durante a administração por via oral de 200 mg ou 300 mg, duas vezes por dia, durante 14 dias em doentes com risco de aspergilose (nomeadamente doentes com neoplasias malignas do tecido linfático ou hematopoiético), as características farmacocinéticas observadas de absorção rápida e consistente, acumulação e farmacocinética não linear estavam de acordo com as observadas em indivíduos saudáveis.
A farmacocinética do voriconazol é não linear devido à saturação do seu metabolismo. Com o aumento das doses o aumento na exposição observado é superior ao aumento proporcional. Estima-se que, em média, o aumento da dose oral de 200 mg duas vezes por dia para 300 mg duas vezes por dia, leva a um aumento de 2,5 vezes na exposição (AUCJ). Quando os regimes de dose de carga por via oral ou intravenosa recomendados são administrados, são atingidas concentrações plasmáticas perto do estado estacionário nas primeiras 24 horas de dosagem. Sem a dose de carga, ocorre acumulação durante a dose múltipla, duas vezes por dia, sendo as concentrações plasmáticas de voriconazol atingidas pelo 6º dia, na maioria dos indivíduos.
Absorção
O voriconazol é rapida e quase totalmente absorvido após administração por via oral, com concentrações plasmáticas máximas (Cmax) atingidas 1-2 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta do voriconazol, após administração oral é estimada como sendo de 96 %. Quando doses múltiplas de voriconazol são administradas com refeições com alto teor lipídico, a Cmax e a AUCJ são reduzidas em 34 % e 24 %, respectivamente.
A absorção do voriconazol não é afectada por alterações no pH gástrico. Distribuição
Estima-se que o volume de distribuição do voriconazol no estado estacionário seja de 4,6 l/kg, o que sugere uma extensa distribuição nos tecidos. Estima-se que a ligação às proteínas plasmáticas seja de 58 %.
Num programa de uso compassivo, as amostras do líquido cefaloraquídiano (LCR) de oito doentes apresentava concentrações detectáveis de voriconazol em todos os doentes.
Metabolismo
Estudos in vitro mostraram que o voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas hepáticas CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 do citocromo P450.
A variabilidade inter-individual da farmacocinética do voriconazol é elevada.
Estudos in vivo indicaram que a CYP2C19 está significativamente envolvida no metabolismo do voriconazol. Esta enzima apresenta polimorfismo genético. Por exemplo, poder-se-à esperar que 15-20 % da população Asiática seja fraca metabolizadora. Para Caucasianos e Negros a prevalência de metabolizadores fracos é de 3-5 %. Estudos efectuados em indivíduos Caucasianos e Japoneses saudáveis mostraram que os fracos metabolizadores têm, em média, exposição (AUCt) ao voriconazol 4 vezes superior à dos homozigóticos de metabolização extensa. Os indivíduos heterozigóticos de metabolização extensa têm, em média, exposição ao voriconazol 2 vezes superior à dos homozigóticos de metabolização extensa.
O principal metabolito do voriconazol é o N-óxido, que representa 72 % dos metabolitos
radiomarcados circulantes no plasma. Este metabolito possui actividade antifúngica mínima e não contribui para a eficácia geral do voriconazol.
Excreção
O voriconazol é eliminado por metabolização hepática com menos de 2 % da dose excretada inalterada na urina.
Após a administração de uma dose de voriconazol radiomarcada, aproximadamente 80 % da radioactividade é recuperada na urina após administração intravenosa múltipla e 83 % na urina após administração oral múltipla. A maioria (> 94 %) da radioactividade total é excretada nas primeiras 96 horas após administração oral e intravenosa.
A semi-vida terminal do voriconazol depende da dose e é de aproximadamente 6 horas com 200 mg (oral). Devido à farmacocinética não linear, a semi-vida terminal não é útil para a previsão da acumulação ou da eliminação do voriconazol.
Relação Farmacocinética-Farmacodinamia
Em 10 estudos terapêuticos, a mediana das concentrações plasmáticas média e máxima, em cada indivíduo, ao longo dos estudos foi de 2425 ng/ml (intervalo inter-quartil de 1193 a 4380 ng/ml) e de 3742 ng/ml (intervalo inter-quartil de 2027 a 6302 ng/ml), respectivamente. Não foi encontrada uma associação positiva entre a concentração plasmática mínima, máxima ou média de voriconazol e a eficácia em estudos terapêuticos.
A análise farmacocinética/farmacodinâmica de dados de ensaios clínicos identificou associações positivas entre as concentrações plasmáticas de voriconazol e ambas as alterações dos testes da função hepática e os distúrbios oculares.
Farmacocinética em grupos especiais de doentes Sexo
Num estudo de dose oral múltipla, a Cmax e a AUCJ em indivíduos jovens e saudáveis do sexo
feminino foram de, respectivamente, 83 % e 113 % superiores às de indivíduos jovens e saudáveis do sexo masculino (18-45 anos). No mesmo estudo não foram observadas diferenças significativas na Cmax nem na AUCJ entre indivíduos idosos e saudáveis do sexo masculino e indivíduos idosos e saudáveis do sexo feminino (³ 65 anos).
No programa clínico, não foi feito ajuste posológico com base no sexo. O perfil de segurança e as concentrações plasmáticas observadas em doentes do sexo masculino e em doentes do sexo feminino foram similares. Consequentemente, não é necessário ajuste posológico com base no sexo.
Idosos
Num estudo de dose oral múltipla, a Cmax e a AUCJ em indivíduos idosos e saudáveis do sexo masculino (³ 65 anos) foram de, respectivamente, 61 % e 86 % superiores às de indivíduos jovens e saudáveis do sexo masculino (18-45 anos). Não foram observadas diferenças significativas na Cmax nem na AUCJ entre indivíduos idosos e saudáveis do sexo feminino (³ 65 anos) e indivíduos jovens e saudáveis do sexo feminino (18-45 anos).
Nos estudos terapêuticos não foi feito ajuste posológico com base na idade. Foi observada relação entre as concentrações plasmáticas e a idade. No entanto, o perfil de segurança do voriconazol em doentes jovens e idosos foi similar e, consequentemente, não é necessário ajuste posológico para o idoso.
Insuficiência Renal
Num estudo de dose oral única (200 mg) em indivíduos com função renal normal e insuficiência renal ligeira (depuração da creatinina 41-60 ml/min) a grave (depuração da creatinina < 20 ml/min), a farmacocinética do voriconazol não foi significativamente alterada pela insuficiência renal. A ligação do voriconazol às proteínas plasmáticas foi semelhante em indivíduos com diferentes graus de insuficiência renal. Vide recomendações de posologia e monitorização nas secções 4.2 e 4.4. Insuficiência Hepática
Após a administração de uma dose oral única (200 mg), a AUC foi 233 % superior em indivíduos com cirrose hepática ligeira a moderada (Child-Pugh A e B) em relação aos indivíduos com função
hepática normal. A ligação do voriconazol às proteínas não foi alterada pela insuficiência hepática. Num estudo oral de dose múltipla, a AUCJ foi similar em indivíduos com cirrose hepática moderada (Child-Pugh B) aos quais foi administrada a dose de manutenção de 100 mg duas vezes por dia e em indivíduos com função hepática normal, aos quais foram administrados 200 mg duas vezes por dia. Não estão disponíveis dados de farmacocinética para doentes com cirrose hepática grave (Child-Pugh C). Vide recomendações de posologia e monitorização nas secções 4.2 e 4.4.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Os estudos de toxicidade por doses repetidas com voriconazol revelaram que o fígado é o orgão alvo. À semelhança de outros agentes antifúngicos, ocorreu hepatotoxicidade com exposições plasmáticas semelhantes às obtidas com doses terapêuticas no ser humano. No rato, ratinho e cão, o voriconazol induziu igualmente alterações suprarenais mínimas. Estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade ou potencial carcinogénico, não revelaram perigo especial para o ser humano.
Em estudos de reprodução, verificou-se que o voriconazol é teratogénico em ratos e embriotóxico em coelhos para exposições sistémicas iguais às obtidas no ser humano após administração de doses terapêuticas. No estudo de desenvolvimento pré- e pós-natal em ratos para exposições inferiores às obtidas no ser humano após administração de doses terapêuticas, o voriconazol prolongou a duração do período de gestação e trabalho de parto e produziu distocia com consequente mortalidade materna e redução da sobrevida perinatal das crias. Os efeitos sobre o trabalho de parto são provavelmente mediados por mecanismos específicos da espécie, envolvendo redução dos níveis de estradiol, e são consistentes com os observados com outros agentes antifungicos azólicos.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido: Lactose monohidratada Amido pregelatinizado Croscarmelose sódica Povidona Estearato de magnésio Revestimento por película: Hipromelose
Dióxido de titânio (E171) Lactose monohidratada Triacetato de glicerol 6.2 Incompatibilidades Não aplicável
6.3 Prazo de validade
VFEND comprimidos revestidos por película: 2 anos 6.4 Precauções especiais de conservação
Não são necessárias precauções especiais de conservação 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Frascos de HDPE contendo 2, 30 e 100 comprimidos. Algumas embalagens poderão não ser comercializadas.
Blister PVC/Alumínio em embalagens de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 e 100. Algumas embalagens poderão não ser comercializadas.
6.6 Instruções de utilização e manipulação Não aplicável.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT 13 9 NJ, Reino Unido
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO VFEND 200 mg comprimidos revestidos por película.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 200 mg de voriconazol.
Excipientes, ver 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimidos brancos, de forma capsular, marcados com “Pfizer” numa das faces e “VOR 200” na outra face.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas
VFEND, voriconazol, é um agente antifúngico triazólico de largo espectro e está indicado para: Tratamento da aspergilose invasiva.
Tratamento de infecções invasivas graves por Candida resistentes ao fluconazol (incluindo C. krusei) Tratamento de infecções fúngicas graves por Scedosporium spp e Fusarium spp.
VFEND deverá ser administrado principalmente a doentes imunocomprometidos com infecções progressivas e passíveis de causar a morte.
4.2 Posologia e modo de administração
VFEND comprimidos revestidos por película deve ser administrado pelo menos uma hora antes, ou uma hora após, uma refeição.
Utilização no adulto
A terapêutica deve ser iniciada com o regime de dose de carga de VFEND referido, por via oral ou intravenosa, de modo a atingir, no Dia 1, concentrações plasmáticas próximas das do estado
estacionário. Com base na elevada biodisponilidade oral (96 %; vide secção 5.2), a passagem entre a administração intravenosa e oral é adequada quando clinicamente indicado.
Intravenosa Oral Doentes com peso igual ou superior a
40 kg
Doentes com peso inferior a 40 kg Regime de dose de carga (primeiras 24 horas) 6 mg/kg de 12 em 12 horas (nas primeiras
24 horas)
400 mg de 12 em 12 horas (nas primeiras
24 horas)
200 mg de 12 em 12 horas (nas primeiras 24
horas) Dose de manutenção (após as primeiras 24 horas) 4 mg/kg duas vezes por dia 200 mg duas vezes por dia
100 mg duas vezes por dia
Ajuste posológico
Se a resposta do doente não for adequada, a dose de manutenção poderá ser aumentada para 300 mg duas vezes por dia por administração oral. Para doentes com peso inferior a 40 kg, a dose por via oral poderá ser aumentada para 150 mg duas vezes por dia.
Se os doentes não tolerarem o tratamento com estas doses mais elevadas, reduzir, por etapas de 50 mg, a dose por via oral até à dose de manutenção de 200 mg duas vezes por dia (ou 100 mg duas vezes por dia para doentes com peso inferior a 40 kg).
A fenitoína pode ser co-administrada com o voriconazol se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada de 200 mg para 400 mg, por via oral, duas vezes por dia (100 mg para 200 mg, por via oral, duas vezes por dia em doentes com peso inferior a 40 kg), vide secções 4.4 e 4.5.
A rifabutina pode ser co-administrada com o voriconazol se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada de 200 mg para 350 mg, por via oral, duas vezes por dia (100 mg para 200 mg, por via oral, duas vezes por dia em doentes com peso inferior a 40 kg), vide secções 4.4 e 4.5.
A duração do tratamento depende da resposta clínica e micológica do doente. Utilização no idoso
Não é necessário ajuste posológico no doente idoso. Utilização no doente com insuficiência renal
A farmacocinética do voriconazol administrado por via oral não é afectada pela insuficiência renal. Consequentemente, não é necessário ajuste nas doses administradas por via oral em doentes com insuficiência renal ligeira a grave.
O voriconazol é hemodializável com uma depuração de 121 ml/min. Uma sessão de hemodiálise, com duração de 4 horas, não remove uma quantidade de voriconazol suficiente que justifique um ajuste posológico.
Utilização em doentes com insuficiência hepática
Não é necessário ajuste posológico em doentes com lesão hepática aguda, manifestada por testes da função hepática elevados (ALT, AST) (no entanto, recomenda-se a monitorização contínua dos testes da função hepática de modo a que elevações posteriores sejam detectadas).
Recomenda-se que seja utilizado o regime de dose de carga padrão, contudo a dose de manutenção deve ser reduzida para metade em doentes com cirrose hepática ligeira a moderada (Child-Pugh A e B) medicados com VFEND.
A administração de VFEND tem sido associada a elevações dos testes da função hepática e a sinais clínicos de lesão hepática, tal como icterícia, e deve ser apenas utilizado em doentes com insuficiência hepática grave se os benefícios compensarem os potenciais riscos. Os doentes com insuficiência hepática devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade do fármaco (vide secção 4.8) Utilização em crianças
A segurança e a eficácia em doentes pediátricos com idade inferior a 2 anos não foi estabelecida (vide igualmente secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas). Portanto, o voriconazole não está
recomendado para crianças com idade inferior a 2 anos.
Os dados disponíveis actualmente para determinar a posologia óptima são muito limitados. Contudo, o regime seguinte tem sido utilizado em estudos pediátricos.
Crianças dos 2 aos <12 anos de idade:
Intravenosa Oral
Regime de dose de carga (primeiras 24 horas)
6 mg/kg de 12 em 12 horas (nas primeiras 24 horas)
6 mg/kg de 12 em 12 horas (nas primeiras 24 horas) Dose de manutenção
(após as primeiras 24 horas) 4 mg/kg duas vezes por dia 4 mg/kg duas vezes por dia Se a criança é capaz de deglutir os comprimidos, a dose a administrar deve ser o mais próximo
possível da dose em mg/kg correspondente ao peso da criança, usando para isso os comprimidos de 50 mg inteiros.
A farmacocinética e tolerabilidade de doses superiores não foram caracterizadas em populações pediátricas.
Adolescentes (12 a 16 anos de idade): Devem seguir o regime posológico indicado para os adultos. 4.3 Contra-indicações
VFEND está contra-indicado nos doentes com hipersensibilidade conhecida ao voriconazol ou a qualquer dos excipientes.
A co-administração dos substratos da CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisapride, pimozide ou quinidina com o VFEND está contra-indicada uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos pode provocar um prolongamento do intervalo QTc e, raramente, a ocorrência de
torsades de pointes (vide secção 4.5).
A co-administração do VFEND com rifampicina, carbamazepina e fenobarbital está contra-indicada uma vez que estes medicamentos podem provocar um decréscimo significativo das concentrações plasmáticas de voriconazol (vide secção 4.5).
A co-administração de alcaloídes da cravagem de centeio (ergotamina, dihidroergotamina), que são substratos da CYP3A4, está contra-indicada uma vez que o aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos pode conduzir ao ergotismo. (vide secção 4.5).
A co-administração de voriconazol e sirolimus está contra-indicada, uma vez que o voriconazol pode aumentar significativamente a concentração plasmática do sirolimus (vide secção 4.5).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Hipersensibilidade: A prescrição de VFEND a doentes com hipersensibilidade a outros azóis deverá ser feita com precaução (vide igualmente secção 4.8).
Toxicidade hepática: Nos ensaios clínicos, houve casos raros de reacções hepáticas graves durante a terapêutica com VFEND (nomeadamente hepatite clínica, colestase e insuficiência hepática
fulminante, incluíndo morte). Foram registados casos de reacções hepáticas principalmente em doentes com situações clínicas graves subjacentes (predominantemente com doença hematológica maligna). Ocorreram reacções hepáticas transitórias, incluindo hepatite e icterícia, em doentes sem outros factores de risco identificados. A disfunção hepática foi habitualmente reversível com a descontinuação da terapêutica (vide secção 4.8).
Monitorização da função hepática: Os doentes no início da terapêutica com voriconazol e os que evidenciam testes da função hepática alterados, no decorrer da terapêutica com VFEND, devem ser monitorizados com regularidade quanto ao desenvolvimento de lesões hepáticas mais graves. O controlo do doente deve incluir a avaliação laboratorial da função hepática (particularmente testes da função hepática e bilirrubina). A descontinuação de VFEND deve ser considerada se se
desenvolverem sintomas e sinais clínicos que sejam consistentes com o desenvolvimento de doença hepática.
Acontecimentos adversos renais: Foi observada insuficiência renal aguda em doentes em estado grave submetidos a terapêutica com VFEND. É provável que os doentes a receberem tratamento com voriconazol estejam a ser tratados concomitantemente com medicamentos nefrotóxicos e possuam situações concomitantes que possam conduzir a uma diminuição da função renal (vide secção 4.8) Monitorização da função renal: Recomenda-se que os doentes sejam monitorizados quanto ao desenvolvimento de uma função renal anómala. A monitorização deve incluir avaliação laboratorial, particularmente da creatinina sérica.
Reacções dermatológicas: Durante a terapêutica com VFEND os doentes desenvolveram raramente reacções cutâneas esfoliativas tais como o síndrome de Stevens-Johnson. Se os doentes desenvolverem um exantema, devem ser atentamente monitorizados e VFEND descontinuado se as lesões
progredirem. Adicionalmente, VFEND foi associado a reacções de fotosensibilidade cutânea, especialmente em terapêuticas de longo termo. Recomenda-se que os doentes sejam informados no sentido de evitarem a luz solar durante o tratamento.
Utilização em pediatria: A segurança e a eficácia em doentes pediátricos com idade inferior a dois anos não foram estabelecidas (vide igualmente secção 5.1).
Fenitoína (substrato da CYP2C9 e potente indutor do CYP450): Recomenda-se a monitorização cuidadosa das concentrações de fenitoína, quando esta é co-administrada com o voriconazol. O uso concomitante de voriconazol e fenitoína deve ser evitado, a menos que o benefício compense o risco. (vide secção 4.5)
Rifabutina (potente indutor do CYP450): Recomenda-se a monitorização cuidadosa das contagens dos elementos figurados no sangue total e dos efeitos adversos da rifabutina (e. g. uveíte), quando esta é co-administrada com voriconazol. O uso concomitante de voriconazol e rifabutina deve ser evitado, a menos benefício compense risco. (vide secção 4.5).
Os comprimidos de VFEND contêm lactose e não devem ser administrados a doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, défice em Lactase Lapp ou deficiente absorção de glucose-galactose.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Caso não haja indicação do contrário, foram realizados estudos de interacção medicamentosa em indivíduos saudáveis do sexo masculino, com doses múltiplas de voriconazol, 200 mg duas vezes por dia, por via oral, até ser atingido o estado estacionário. Estes resultados são relevantes para outras populações e outras vias de administração.
Esta secção versa os efeitos de outros medicamentos sobre o voriconazol, os efeitos do voriconazol sobre outros medicamentos e interacções mútuas. As interacções no que concerne às duas primeiras secções são apresentadas na seguinte ordem: contra-indicações, as que requerem ajustamento de dose, as que requerem monitorização clínica e/ou biológica cuidada e, por fim, as que não apresentam interacções farmacocinéticas significativas mas que podem ter interesse clínico neste contexto terapêutico.
Efeito de outros medicamentos sobre o voriconazol
O voriconazol é metabolizado pelas isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 do citocromo P450. Os inibidores ou indutores destas isoenzimas podem aumentar ou diminuir, respectivamente, as concentrações plasmáticas do voriconazol.
Rifampicina (potente indutor do CYP450): A rifampicina (600 mg uma vez por dia) diminuiu a Cmax (concentração plasmática máxima) e a AUCJ (área sob a curva da concentração plasmática vs tempo num dado intervalo de doses) do voriconazol em 93 % e 96 %, respectivamente. A co-administração do voriconazol e rifampicina está contra-indicada (vide secção 4.3).
Carbamazepina e fenobarbital (potentes indutores do CYP450): Apesar de não ter sido estudado, é provável que a carbamazepina ou o fenobarbital diminuam significativamente as concentrações plasmáticas do voriconazol. A co-administração do voriconazol com carbamazepina e fenobarbital está contra-indicada (vide secção 4.3).
Cimetidina (inibidor não específico do CYP450 e aumenta o pH gástrico): A cimetidina (400 mg duas vezes por dia) aumentou a Cmax e a AUCJ do voriconazol em 18 % e 23 %, respectivamente. Não é recomendado ajuste posológico do voriconazol.
Ranitidina (aumenta pH gástrico): A ranitidina (150 mg duas vezes por dia) não teve efeito significativo sobre a Cmax e a AUCJ do voriconazol.
Antibióticos macrólidos: A eritromicina (inibidor da CYP3A4; 1 g duas vezes por dia) e a azitromicina (500 mg uma vez por dia) não tiveram efeito significativo sobre a Cmax e a AUCJ do voriconazol.
Efeito do voriconazol sobre outros medicamentos
O voriconazol inibe a actividade das isoenzimas CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4 do citocromo P450. Consequentemente, o voriconazol pode aumentar os níveis plasmáticos de fármacos metabolizados por estas isoenzimas do CYP450.
Terfenadina, astemizol, cisapride, pimozide e quinidina (substratos da CYP3A4): Apesar de não ter sido estudada, a co-administração do voriconazol com terfenadina, astemizol, cisapride, pimozide ou quinidina está contra-indicada, uma vez que níveis plasmáticos elevados destes medicamentos podem conduzir ao prolongamento do intervalo QTc e à ocorrência rara de torsades de pointes (vide secção 4.3).
Sirolimus (substrato da CYP3A4): O Voriconazol aumentou a Cmax e a AUCJ do sirolimus (dose única de 2 mg) em 556% e 1014%, respectivamente. A co-administração de voriconazole e sirolimus está contra-indicada (vide secção 4.3).
Alcaloídes da cravagem de centeio (substratos da CYP3A4): Apesar de não ter sido estudado, o voriconazol pode aumentar as concentrações plasmáticas dos alcaloídes da cravagem do centeio (ergotamina, dihidroergotamina), e conduzir ao ergotismo.
A co-administração de voriconazol com alcaloídes da cravagem de centeio está contra-indicada ( vide secção 4.3).
Ciclosporina (substrato da CYP3A4): Em transplantados renais estáveis o voriconazol aumentou a Cmax e a AUCJ da ciclosporina em, pelo menos, 13 % e 70 %, respectivamente. Quando se inicia o voriconazol a doentes sob terapêutica com ciclosporina, recomenda-se a redução da dose desta última para metade e a monitorização cuidadosa dos seus nível. Níveis de ciclosporina aumentados foram associados a nefrotoxicidade. Quando o voriconazol é descontinuado os níveis de ciclosporina devem ser cuidadosamente monitorizados e a dose aumentada, se necessário.
Tacrolimus (substrato da CYP3A4): O voriconazol aumentou a Cmax e a AUCT (área sob a curva da concentração plasmática versus tempo até à última quantidade mensurável) do tacrolimus (dose única de 0,1 mg/kg) em 117 % e 221 %, respectivamente. Quando se inicia o voriconazol a doentes sob terapêutica com tacrolimus, recomenda-se a redução da dose de tacrolimus para um terço da dose inicial e a monitorização cuidadosa do nível dos seus níveis. Níveis de tacrolimus aumentados foram associados a nefrotoxicidade. Quando o voriconazol é descontinuado os níveis de tacrolimus devem ser cuidadosamente monitorizados e a dose aumentada, se necessário.
Anticoagulantes orais:
Varfarina (substrato da CYP2C9): A co-administração do voriconazol (300 mg duas vezes por dia) com varfarina (dose única de 30 mg) aumentou o tempo máximo de protrombina em 93 %. Se a varfarina e o voriconazol forem co-administrados recomenda-se a monitorização cuidadosa do tempo de protrombina.
Outros anticoagulantes orais e.g. femprocomum, acenocumarol (substratos da CYP2C9, CYP3A4): Apesar de não ter sido estudado, o voriconazol pode aumentar a concentração plasmática dos anticoagulantes cumarínicos e desta forma aumentar o tempo de protrombina. Se doentes recebendo derivados cumarínicos forem tratados simultaneamente com voriconazol, o tempo de protrombina deve ser monitorizado a curtos intervalos de tempo e o regime posológico dos anticoagulantes ajustado em conformidade.
Sulfonilureias (substratos da CYP2C9): Apesar de tal não ter sido estudado, o voriconazol pode aumentar os níveis plasmáticos das sulfonilureias (e.g. tolbutamida, glipizida e gliburida) e consequentemente causar hipoglicemia. Recomenda-se a monitorização cuidadosa da glicose sanguínea durante a co-administração.
Estatinas (substratos da CYP3A4): Apesar de tal não ter sido estudado clinicamente, o voriconazol mostrou inibir o metabolismo da lovastatina in vitro (microssomas hepáticos humanos).
Consequentemente, é provável que o voriconazol aumente os níveis plasmáticos das estatinas que sejam metabolizadas pela CYP3A4. Recomenda-se que seja considerado o ajuste posológico da estatina durante a co-administração. Níveis de estatinas aumentados têm sido associados a rabdomiólise.
Benzodiazepinas (substratos da CYP3A4): Apesar de tal não ter sido estudado clinicamente, o voriconazol mostrou inibir o metabolismo do midazolam in vitro (microssomas hepáticos humanos). Consequentemente, é provável que o voriconazol aumente os níveis plasmáticos das benzodiazepinas que sejam metabolizadas pela CYP3A4 (midazolam e triazolam) e leve a um prolongamento do efeito sedativo. Recomenda-se que seja considerado o ajuste posológico das benzodiazepinas durante a co-administração.
Alcalóides da Vinca (substratos da CYP3A4): Apesar de tal não ter sido estudado, o voriconazol pode aumentar os níveis plasmáticos dos alcalóides da vinca (e.g vincristina e vimblastina) e causar
neurotoxicidade.
Prednisolona (substrato da CYP3A4): O voriconazol aumentou a Cmax e a AUCJ da prednisolona (dose única de 60 mg) em 11 % e 34 %, respectivamente. Não é recomendado ajuste posológico.
Digoxina (transporte mediado pela glicoproteina-P): O voriconazol não teve efeito significativo na Cmax nem na AUCJ da digoxina (0,25 mg uma vez por dia).
Ácido micofenólico (substrato da UDP-glucorunil transferase): O voriconazol não teve efeito na Cmax nem na AUCJ do ácido micofenólico (1g uma vez por dia).
Interacções mútuas
Fenitoína (substrato da CYP2C9 e potente indutor do CYP450): O uso concomitante de voriconazol e fenitoína deve ser evitado, a menos que o benefício compense o risco.
A fenitoína (300 mg uma vez por dia) diminuiu a Cmax e a AUCJ do voriconazol em 49 % e 69 %, respectivamente. O voriconazol (400 mg duas vezes por dia, vide secção 4.2) aumentou a Cmax e a AUCJ da fenitoína (300 mg uma vez por dia) em 67 % e 81 %, respectivamente. Recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis plasmáticos de fenitoína quando esta é co-administrada com o voriconazol.
A fenitoína pode ser co-administrada com o voriconazol se a dose de manutenção do voriconazol for aumentada para 5 mg/kg duas vezes por dia, por via intravenosa, ou de 200 mg para 400 mg duas vezes por dia, por via oral (100 mg para 200 mg duas vezes por dia, por via oral, em doentes com peso inferior a 40 kg), vide secção 4.2.
Rifabutina (potente indutor do CYP450): O uso concomitante de voriconazol e rifabutina deverá ser evitado, a menos que o benefício compense o risco.
A rifabutina (300 mg uma vez por dia) diminuiu a Cmax e a AUCJ do voriconazol, 200 mg duas vezes por dia, em 69 % e 78 %, respectivamente. Durante a co-administração com rifabutina a Cmax e a AUCJ do voriconazol, 350 mg duas vezes por dia, foram de 96% e 68% dos níveis obtidos aquando da administração isolada de 200 mg duas vezes dia voriconazol. Para uma dose de 400 mg de
vorioconazol administrada duas vezes por dia, a Cmáx e a AUCE foram, respectivamente, 104% e 87% mais elevadas quando comparadas com a administração isolada de voriconazol, 200 mg duas vezes por dia. O voriconazol, 400 mg duas vezes por dia, aumentou a Cmax e a AUCJ da rifabutina em 195 % e 331 %, respectivamente.
Se a co-administração de rifabutina com voriconazol se justificar, a dose de manutenção do
voriconazol podeser aumentada para 5 mg/kg por via intravenosa, duas vezes por dia, ou de 200 mg para 350 mg por via oral, duas vezes por dia (100 mg para 200 mg por via oral, duas vezes por dia em doentes com menos de 40 kg) (vide secção 4.2). Recomenda-se a monitorização cuidadosa das contagens de elementos figurados no sangue total e dos efeitos adversos da rifabutina (e.g. uveíte), quando esta é co-administrada com voriconazol.
Omeprazol (inibidor da CYP2C19; substrato da CYP2C19 e da CYP3A4): O omeprazol (40 mg uma vez por dia) aumentou a Cmax e a AUCJ do voriconazol em 15 % e 41 %, respectivamente. Não é recomendado ajuste posológico do voriconazol. O voriconazol aumentou a Cmax e a AUCJ do omeprazol em 116 % e 280 %, respectivamente. Quando se inicia o voriconazol a doentes sob terapêutica com omeprazol, recomenda-se que a dose de omeprazol seja reduzida para metade. O metabolismo de outros inibidores da bomba de protões que sejam substrato da CYP2C19 também pode ser inibido pelo voriconazol.
Indinavir (inibidor e substrato da CYP3A4): O indinavir (800 mg três vezes por dia) não teve efeito significativo na Cmax, Cmin e na AUCJ do voriconazol.
O voriconazol não teve efeito significativo na Cmax nem na AUCJ do indinavir (800 mg três vezes por dia)
Outros Inibidores da protease do VIH (inibidores da CYP3A4): Estudos in vitro sugerem que o
voriconazol pode inibir o metabolismo dos inibidores da protease do VIH (e. g. saquinavir, amprenavir e nelfinavir). Estudos in vitro também mostram que o metabolismo do voriconazol pode ser inibido pelos inibidores da protease do VIH. Contudo, não se podem prever os resultados da combinação de voriconazol com outros inibidores da protease do VIH em seres humanos apenas a partir dos estudos
in vitro. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade do fármaco durante
