RELEVÂNCIA DA DETERMINAÇÃO DE PRODUTOS DE
DEGRADAÇÃO EM MEDICAMENTOS NO BRASIL
ARANTES, Paola Cristina paola_cristina04@hotmail.com
Centro de Pós-Graduação, Pesquisa e Extensão Oswaldo Cruz
Resumo: Os produtos de degradação constituem uma constante preocupação da indústria farmacêutica, pois podem causar ineficácia terapêutica e até mesmo efeitos adversos, a depender de seu perfil toxicológico. Para o controle desse tipo de impureza torna-se necessário utilizar metodologias indicativas de estabilidade e, para viabilizar o desenvolvimento das mesmas, deve-se realizar o estudo de produtos de degradação. Essa modalidade de estudo é uma exigência prevista pela resolução RE n°01/2005 da ANVISA e, recentemente, pela Resolução da Diretoria Colegiada – RDC n° 53/2015, dessa mesma agência oficial de regulamentação sanitária. Em busca de esclarecer e delinear a forma de realizar o estudo de produtos de degradação, a ANVISA publicou alguns documentos contendo abordagens sobre o tema, a exemplo do GUIA 04/2015, do roteiro orientador Perguntas e Respostas referente a este guia e da RDC nº 53/2015 (primeira e segunda edições). O presente estudo foi realizado com o objetivo de evidenciar a relevância da condução do estudo de degradação forçada em produtos farmacêuticos, com base na legislação brasileira e guias internacionais. O método do estudo foi a revisão da literatura, por meio da pesquisa bibliográfica e pesquisa documental. Os resultados permitiram evidenciar os requisitos técnicos de um estudo de degradação forçada e as condições a que devem ser submetidos os medicamentos, com vistas ao desenvolvimento de metodologias indicativas de estabilidade, para subsidiar avaliação dos estudos de estabilidade dos produtos farmacêuticos, de modo a garantir a vigilância sanitária dos medicamentos no Brasil.
Palavras-chave: Produtos de degradação. Teste de estresse. Estabilidade. Medicamentos.
Abstract: Degradation products are a constant concern of the pharmaceutical industry
because they can cause therapeutic ineffectiveness and even adverse effects depending on their toxicological profile. For the control of this type of impurity is necessary to use stability indicating methods and realize the study of degradation products. The study of degradation products is a requirement by Resolution RE nº 01/05 of ANVISA and recently by Resolution RDC nº 53/2015 from the same official agency. In attempt to clarify and delineate how to conduct the study of degradation products, was published by ANVISA some documents containing approaches about the theme, such as GUIDE 04/2015 and the Questions and Answers regarding this guide and RDC nº 53/2015 (first and second editions). The present study was developed with the objective of evidencing the relevance to conducting the forced degradation in pharmaceutical products, based on Brazilian legislation and international guidelines. The method of the study was the review of the literature, through bibliographical research and documentary research. The results indicated the technical requirements of a forced degradation study and what conditions should be submitted to the drugs for the development of methodologies indicating of stability to evaluate the stability studies of pharmaceutical products as a way to guarantee the health surveillance of drugs in Brazil.
Keywords: Degradation products. Degradation stress test. Stability. Medicines.
1. INTRODUÇÃO
O sucesso de um tratamento medicamentoso depende não somente da utilização do medicamento de acordo com a orientação prescrita pelo profissional de saúde, mas também da segurança, eficácia e qualidade do medicamento administrado (BRASIL, 1998).
Em relação à segurança de um fármaco, este aspecto está relacionado ao perfil farmacológico do mesmo, aos efeitos adversos causados por esse medicamento e com as impurezasque podem estar presentes em sua formulação.
No entanto, a segurança se refere a um conceito relativo, pois, todo medicamento pode ser tanto prejudicial como benéfico. Nesse sentido, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) vem estabelecendo diretrizes para a condução de estudos que garantam a qualidade, segurança e confiabilidade dos medicamentos desenvolvidos no Brasil, de forma a harmonizar sua regulamentação legal com os requisitos existentes em diretrizes de agências reguladoras internacionais.
Impureza é qualquer componente presente no insumo farmacêutico ou no produto terminado que não seja o próprio insumo farmacêutico ativo nem o(s) excipiente(s) (BRASIL, 2015). As principais impurezas que podem estar presentes nas matrizes de produtos formulados são aquelas derivadas do processo de síntese de seus componentes (impurezas orgânicas, inorgânicas e solventes residuais), além daquelas resultantes de alterações químicas que surgem durante a fabricação ou armazenamento do medicamento.
A necessidade do controle de produtos de degradação em produtos farmacêuticos formulados surgiu com a publicação da Resolução n° 1/2005 da ANVISA, de 29 de julho de 2005, a qual apresentava o texto de um guia técnico para realização de estudos de estabilidade (BRASIL, 2005).
Em 2008, a ANVISA publicou o informe técnico n° 01/2008 (BRASIL, 2008), com o propósito de conduzir os estudos de degradação forçada, de modo a atender à Resolução n° 1/2005 da ANVISA, de 29 de julho de 2005, porém tal informe não permaneceu vigente por muito tempo, principalmente pelo fato de que o mesmo tentava definir, ao máximo, a forma de conduzir esse tipo de estudo, o qual é altamente variável a depender da molécula envolvida.
Em 23 de dezembro de 2013, a ANVISA publicou a RDC n° 58/2013 (BRASIL, 2013), que tinha por objetivo, novamente, direcionar a condução de estudos de degradação forçada em medicamentos. Essa Resolução, em comparação com o informe técnico n° 01/2008, era mais “maleável” e, com essa orientação, a ANVISA tentou nortear os estudos sem “engessar” a forma de condução dos mesmos.
Uma vez que os prazos estipulados na RDC n° 58/2013 (BRASIL, 2013) para adequação dos produtos de portfólio foram considerados muito curtos pelas empresas em todo o país, tal resolução foi posteriormente revogada pela RDC n° 53/2015 (BRASIL, 2015), sendo a principal alteração a mudança nos prazos para a adequação dos medicamentos já registrados.
Próximo ao prazo final para adequação dos produtos enquadrados no primeiro escalão da RDC n° 53/2015, a ANVISA, em justificativa à falta de mão-de-obra para avaliar a enxurrada de petições que possivelmente receberia até dezembro de 2017, publicou a RDC n° 171/2017, que “Revisa a aplicabilidade da Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 53, de 4 de dezembro de 2015, para alterações pós-registro e os prazos desta Resolução para produtos já registrados” (BRASIL, 2017). Ou seja, mais uma vez a agência reguladora federal prorrogou os prazos para adequação dos produtos de portfólio à norma vigente.
No que tange as impurezas oriundas de degradação, a legislação brasileira vigente para o controle das mesmas, por meio da RDC n° 53/2015, ainda é incipiente, ficando as empresas sujeitas a diferentes interpretações e aos modelos estrangeiros desse tipo de estudo.
Assim, o objetivo deste trabalho consistiu em expor abordagens conjugadas à legislação brasileira vigente e aos guias internacionais que discorrem sobre produtos de degradação em medicamentos, com o intuito de apresentar uma discussão de modelo para condução de estudos de degradação forçada em medicamentos, no sentido de assegurar a vigilância sanitária dos produtos medicamentosos.
2. MÉTODO
Este estudo foi elaborado com base na revisão da literatura. Os dados foram coletados por meio da pesquisa bibliográfica e da pesquisa documental. A pesquisa bibliográfica constou de consultas e coletas em periódicos e livros científicos, nas bases de dados eletrônicas de cunho científico e técnico (Scifinder, Scielo, Medline), frequentemente utilizadas como fonte de consulta para determinação de produtos de degradação em medicamentos.
A pesquisa documental constou da consulta e coleta de dados em instrumentos do marco normativo legal e regulatório – leis, decretos, portarias, normas técnicas, resoluções – estabelecidos no país para regulamentar avaliações referentes aos estudos de produtos de degradação. Foram analisadas especialmente as Resoluções da Diretoria Colegiada – RDC, promulgadas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA, órgão de fiscalização e vigilância sanitária, vinculado ao Ministério da Saúde do governo federal do Brasil.
3. RESULTADOS DA REVISÃO DA LITERATURA
Por meio da realização do estudo de degradação forçada, é possível a obtenção do perfil de degradação “potencial” do insumo farmacêutico ativo – IFA ou medicamento, do fornecimento de evidência de que um método proposto é indicativo de estabilidade, e da detecção de condições às quais o IFA ou medicamento é particularmente sensível.
Essas evidências possibilitam tomar cuidados específicos no desenvolvimento, produção, manipulação e conservação dos medicamentos, além de determinar marcadores específicos para uma determinada rota de degradação (ou seja, de produtos que são típicos da degradação, por exemplo, por exposição ao calor, luz ou oxidação), quando possível, para facilitar investigações de possíveis desvios da qualidade de produtos.
3.1 LEGISLAÇÃO VIGENTE SOBRE ESTUDOS DE DEGRADAÇÃO FORÇADA A Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA publicou a Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 53, em 04 de dezembro de 2015, a qual estabelece parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos com substâncias ativas sintéticas e semissintéticas, classificados como novos, genéricos e similares (BRASIL, 2015).
A norma legal com parâmetros mais atualizados estabelece o processo de estudo para identificação de produtos de degradação existentes em medicamentos, cria requisitos adicionais para a análise crítica da degradação (o “estudo do perfil de degradação”), informa mais detalhes sobre o procedimento do estudo de degradação forçada e estabelece os limites para notificação, identificação e quantificação dos produtos de degradação no decorrer do estudo de estabilidade do medicamento, visando garantir a segurança e eficácia do produto. (BRASIL, 2017). Segundo esse instrumento da ANVISA, produtos de degradação são
conceituados como impurezas resultantes de alterações químicas, surgidas durante a fabricação ou armazenamento do medicamento.
É válido ressaltar que a necessidade de realização de estudos de degradação forçada não foi originada na RDC nº 53/2015, pois na demonstração da seletividade do método em atendimento à RE nº 899/2003, já era exigido que amostras acondicionadas sob condições de estresse fossem avaliadas (BRASIL, 2017; BRASIL, 2003).
Os estudos de produtos de degradação serão solicitados pela Anvisa às seguintes situações:
I. Registro de medicamentos novos, genéricos e similares; II. Inclusão de nova forma farmacêutica;
III. Inclusão de nova concentração;
IV. Mudanças relacionadas ao insumo farmacêutico ativo que não sejam de implementação imediata conforme norma de alterações pós-registro vigente;
V. Mudanças na composição do medicamento que não sejam de implementação imediata conforme norma de alterações pós-registro vigente, exceto mudança maior de sulco; VI. Mudanças no processo de produção que não sejam de implementação imediata,
conforme norma de alterações pós-registro vigente;
VII. Mudanças relacionadas à embalagem do medicamento, ao prazo de validade ou aos cuidados de conservação do medicamento para as quais são solicitados relatório de estudo de estabilidade de longa duração referente a 3 (três) lotes do medicamento; VIII. Mudanças relacionadas ao método analítico de controle de qualidade ou estabilidade
para testes de teor ou produtos de degradação do medicamento, que não sejam de implementação imediata, conforme norma de alterações pós-registro vigente.
A resolução RDC nº 53/2015 entrou em vigor em 23 de dezembro de 2015 para todos os protocolos de registro, inclusão de nova forma farmacêutica ou inclusão de nova concentração (BRASIL, 2015; BRASIL, 2017).
Para os medicamentos registrados, a resolução passou a vigorar de forma escalonada, sendo que a adequação deve acontecer no momento em que ocorra uma mudança pós-registro que seja de alto impacto para a estabilidade do produto, conforme alterações listadas acima nas situações IV a VIII. A adequação poderá ainda ser solicitada antes dos prazos previstos na norma nos casos em que for identificado risco específico de toxicidade e/ou ineficácia associado ao produto, mesmo que não haja nenhuma mudança pós-registro no medicamento (BRASIL, 2015; BRASIL, 2017).
O fato da RDC 53/2015 não se aplicar a um medicamento não isenta a empresa de realizar estudo de degradação forçada, pois é necessário comprovar a seletividade do método, contudo produtos isentos da RDC nº 53/2015 ficam desobrigados de cumprir com os limites descritos na Tabela 1 e de apresentar uma análise crítica profunda do estudo de degradação forçada (BRASIL, 2017).
Tabela 1 Relação entre dose máxima diária do fármaco e limites dos produtos de degradação para
notificação, identificação e qualificação na ANVISA
Dose Máxima Diária1 Limites2
Limites de Notificação ≤1g 0,1%
Limites de Identificação <1mg 1,0% ou 5µg ATD, o que for menor
1mg-10mg 0,5% ou 20µg ATD, o que for menor
>10mg-2g 0,2% ou 2mg ATD, o que for menor
Limites de Qualificação <10mg 1,0% ou 50µg ATD, o que for menor
10mg-100mg 0,5% ou 200µg ATD, o que for menor
>100mg-2g 0,2% ou 3mg ATD, o que for menor
>2g 0,15%
1 Quantidade máxima do insumo farmacêutica ativo administrado por dia.
2 Limites dos produtos de degradação são expressos como a percentagem do insumo farmacêutico ativo ou como a administração total diária (ATD) de um produto de degradação.
Fonte: Adaptado da RDC ANVISA nº 53/2015 (BRASIL, 2015).
Os limites de aceitação para cada produto de degradação individual e o limite total de produtos de degradação deverão ser incluídos nas especificações de liberação do medicamento e do estudo de estabilidade. Se por acaso esses limites superarem o limite de notificação também devem ser informados (BRASIL, 2015).
3.2 ESTUDO DE ESTABILIDADE
Estabilidade é a capacidade de um produto manter suas propriedades e características químicas, físicas e microbiológicas dentro dos limites especificados por todo seu período de armazenamento. É de suma importância o monitoramento da estabilidade dos medicamentos para avaliação e prevenção de problemas relacionados à qualidade do produto. Consegue-se também avaliar a segurança e a eficácia dos medicamentos ao monitorar a formação de produtos de degradação, os quais podem gerar inatividade terapêutica ou toxicidade (CARVALHO et al., 2005).
A estabilidade de um medicamento depende tanto de fatores externos quanto de agentes internos. Dos fatores que influenciam a estabilidade de medicamentos, podem ser citados os seguintes: tempo de armazenamento, umidade e gases do ambiente, temperatura, luz, microrganismos, poeiras, reações de decomposição, interações com acondicionamento, carga microbiana em produtos não estéreis, erros de formulação, interações entre componentes, dentre outros.
O Brasil, em virtude de seu clima predominantemente quente e úmido, foi classificado pela Organização Mundial da Saúde (WHO, 2009) como pertencente à zona IV e, portanto, os estudos de estabilidade aqui conduzidos devem ser realizados com temperatura de 30 °C e UR de 75%, para estabilidade de longa duração; e em temperatura de 40 °C e UR de 75%, para estabilidade acelerada.
3.2.1. TIPOS DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE
Estudo de estabilidade acelerado: possui finalidade de acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições de armazenamento forçadas, possibilita a avaliação do impacto da exposição às condições fora das estabelecidas pela rotulagem, como por exemplo, durante o transporte. Fornece dados, que em conjunto com os dados gerados pela estabilidade de longa duração, permitem avaliar os efeitos
químicos e físicos prolongados em condições não aceleradas (BRASIL, 2005; BRASIL, 2012).
Estudo de estabilidade de longa duração: permite a verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico, durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade e estabelece ou confirma o prazo de validade e recomenda as condições de armazenamento (BRASIL, 2005; BRASIL, 2012).
Estudo de estabilidade de acompanhamento: utilizado para verificar se o produto mantém suas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas conforme resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração. O estudo de acompanhamento somente poderá ser realizado se o produto não sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração (BRASIL, 2005).
A frequência dos testes nos estudos de estabilidade é definida na RE n° 01/05 da ANVISA bem como pelo guia do ICH Q1A 02/2003, sendo que, os testes dos estudos de estabilidade acelerada devem ser 0, 3 e 6 meses e para os estudos de longa duração devem ser 0, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses (EMEA, 2003).
É de vital importância o uso de métodos indicativos de estabilidade para quantificação dos princípios ativos e seus produtos de degradação, tais metodologias devem ser capazes de separar os produtos de degradação, detectar compostos em baixas concentrações e se possível identificá-los. Atualmente é preconizada a realização de testes de estresse para desenvolvimento desse tipo de metodologia (SILVA et al., 2009).
3.3. PRODUTOS DE DEGRADAÇÃO
Diante da necessidade do controle de produtos de degradação não desejados durante o estudo de estabilidade de medicamentos, aliada ao fato de que a presença destas substâncias, mesmo em quantidades mínimas, pode interferir na segurança e eficácia dos medicamentos (FERRAZ, 2016), faz-se necessário o desenvolvimento de metodologias indicativas de estabilidade com especificidade e seletividade suficientemente acuradas para identificação e quantificação desses compostos.
Os produtos de degradação são compostos originários da degradação do princípio ativo ou excipientes de uma formulação, podendo surgir durante o armazenamento do medicamento ou diante de situações de estresse, como por exemplo, exposição à luz, temperatura, pH, umidade ou no transporte. Podem ser gerados também por incompatibilidade entre fármaco e excipientes, ou devido ao contato com a embalagem primária (MELO, 2012).
Estudos de degradação forçada são estudos que permitem a geração de produtos de degradação, por meio da exposição do insumo farmacêutico ativo e produto acabado a condições de estresse, como por exemplo, luz, temperatura, calor, umidade, hidrólise ácida/básica e oxidação, entre outras. Estes estudos permitem o desenvolvimento de métodos indicativos de estabilidade com especificidade e seletividade adequada, e também fornecem informações a respeito das possíveis rotas de degradação de um determinado produto (BRASIL, 2015).
3.4. REALIZAÇÃO DO ESTUDO DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
Para a realização do teste de degradação forçada, é necessário provocar a degradação significativa do fármaco para desenvolvimento de um método analítico adequado. As condições de estresse impostas às amostras não podem ser muito severas, a fim de evitar degradação extrema e fora da realidade de uma condição normal de estocagem. O ideal é conseguir obter uma degradação em torno de 10%, próximo ao que pode acontecer durante o
estudo de estabilidade ou ao longo da vida de prateleira do produto (ALCÂNTARA et al., 2013). Os produtos de degradação importantes, acima desta faixa, podem ser destruídos, formando-se outros degradantes secundários que possivelmente não irão se formar durante os estudos de estabilidade e abaixo desta faixa, produtos de degradação relevantes podem ser menosprezados (FERRAZ, 2016).
Recomenda-se que o estudo seja realizado no placebo, no produto e no insumo farmacêutico isolado e associado no caso de associações em dose fixa (BRASIL, 2015). Para avaliação dos produtos de degradação, pode ser utilizado o cálculo do balanço de massa, que consiste em quantificar os picos de degradação e assim comparar com a perda da quantidade de amostra do composto inicial (FERRAZ, 2016).
3.4.1. PLANEJAMENTO DOS ENSAIOS DE DEGRADAÇÃO FORÇADA
Antes de iniciar os estudos de degradação forçada é importante tentar prever os possíveis produtos de degradação da substância ativa mediante avaliação de seus grupos funcionais mais susceptíveis a degradação e interação com excipientes, para direcionar as condições dos testes. É interessante levantar informações do insumo farmacêutico ativo – IFA, como, solubilidade, pKa(s), instabilidade química conhecida, enantiômeros, higroscopicidade entre
outras, pois elas podem auxiliar na escolha do método analítico (BAERTSCHI et al., 2005). Os estudos de degradação forçada devem promover uma degradação superior a 10% (dez
por cento) e inferior àquela que levaria à degradação completa da amostra, comprometendo o teste. Como justificativa para não atingir o mínimo de 10% de degradação em determinada condição, a empresa pode demonstrar que a condição utilizada é compatível com a máxima recomendada em literatura científica (BRASIL, 2015).
Os resultados dos ensaios servirão de suporte para o desenvolvimento e validação da metodologia de análise do(s) produto(s) de degradação formado(s) e para a análise crítica do
perfil de degradação do medicamento (BRASIL, 2015). Não é trivial definir as condições de estresse na qual as mais variadas classes de insumos
irão se degradar e formar produtos de degradação em concentração suficiente para o desenvolvimento da metodologia indicativa de estabilidade, portanto, para a realização do teste de estresse as condições de stress podem variar devido à estrutura química da substância ativa, o tipo de medicamento e os requisitos de armazenamento dos produtos (BRUMMER, 2011).
Diante da falta de harmonização, entende-se que a comunidade científica e técnica ainda não conta com conhecimento suficiente para afirmar que determinada condição ou determinado limite de exposição seja “melhor”. Isso só poderá ser determinado no futuro, com base na experiência técnico-científica, adquirida pelo setor industrial e pela comunidade acadêmica. Por esse motivo, as empresas devem apresentar, na petição de registro ou pós-registro, o estudo contendo as referências utilizadas e a justificativa dos limites de exposição escolhidos, de forma a embasar a sua análise (BRASIL, 2017).
Os tópicos seguintes discorrem sobre as condições de estresse recomendadas pela RDC n° 53/2015 e norteiam a execução do teste de estresse para essas condições.
3.4.1.1. Hidrólise ácida e alcalina
A hidrólise é uma reação que envolve a clivagem de ligações químicas a partir da interação com moléculas de água. Essa água necessária para a reação pode estar presente na formulação, nos próprios IFAs quando na forma de hidratos, nos excipientes ou ser proveniente do ambiente em que se encontra a amostra. A hidrólise pode ser catalisada por ácidos ou por bases e é necessário que as moléculas possuam bons grupos abandonadores para
favorecer sua ocorrência. Os grupos funcionais mais susceptíveis à hidrólise são: ésteres, lactonas, amidas e lactamas (BAERTSCHI et al., 2005).
Em estudos de estresse é recomendado que a degradação hidrolítica catalisada por ácido seja conduzida em soluções tampões em pH abaixo de 7,0 ou com um ácido mineral como HCl, no caso de hidrólise alcalina o teste de estresse deve ser conduzido com solução tampão em pH acima de 7,0 ou com um hidróxido de metal alcalino como NaOH (BRASIL, 2015).
O uso de co-solventes orgânicos, caso o fármaco não seja solúvel nas soluções estressantes é recomendado, no entanto deve-se evitar o uso de co-solventes que possam interagir com a solução estressante e/ou com o IFA gerando artefatos que não possuem relevância para o perfil de degradação real do medicamento (BAERTSCHI et al., 2005).
3.4.1.2. Oxidação
A oxidação é uma das principais causas de instabilidade de fármacos. Tal oxidação pode ocorrer pela remoção de um átomo eletropositivo, radical ou elétron ou a adição de um átomo eletronegativo ou radical. A maior parte das oxidações de fármacos são reações em cadeia que ocorrem sob a influência do oxigênio molecular. Tal processo de reação é referido como uma auto-oxidação (FLORENCE, 2003).
Para mimetizar as vias oxidativas em estudos de estresse, peróxido de hidrogênio 3%, íons metálicos como Cu II ou Fe III ou compostos orgânicos capazes de gerar radicais como o AIBN (azobisisobutironitrila) são comumente utilizados. Drogas suscetíveis à oxidação devem ser estabilizadas e esse processo envolve a tomada de várias precauções durante a manufatura e estocagem da mesma. Recomenda-se a substituição do oxigênio em recipientes farmacêuticos por nitrogênio ou dióxido de carbono, deve-se evitar o contato da droga com íons de metais pesados, que catalisam oxidação e a estocagem desses IFAs deve ser a temperaturas reduzidas (FLORENCE, 2003).
Analogamente ao citado para as hidrólises, o uso de co-solventes também é recomendado, caso o IFA não seja solúvel na solução de agente estressante, tomando-se a precaução de não utilizar co-solventes que possam interagir com o agente estressante e formar artefatos não relevantes ao estudo (BAERTSCHI et al., 2005).
3.4.1.3. Calor seco/úmido
As reações de degradação termolítica são aquelas que geralmente ocorrem devido à exposição ao calor ou a temperaturas elevadas (MELO, 2012).
O aumento da temperatura, por vezes, fornece energia suficiente para acelerar a decomposição química de fármacos. Recomenda-se utilizar uma temperatura maior do que a utilizada no estudo de estabilidade acelerada (>40°C) para realização desse tipo de estudo de degradação forçada. Os medicamentos devem ser submetidos a essa condição sem elevação da umidade (estresse térmico seco) e no caso de medicamentos de base não aquosa devem também ser avaliados com aumento de temperatura associado a um aumento de umidade tomando o cuidado de não solubilizar o medicamento (estresse térmico úmido). O aumento da temperatura antecipa degradações que poderiam ocorrer após um longo tempo de armazenamento a fim de verificar se o produto manterá suas características durante o tempo de armazenamento da vigência do prazo de validade (FLORENCE, 2003).
As principais reações catalisadas por essa condição de estresse são reações de hidrólise/desidratação, isomerização/epimerização, decarboxilação, polimerização e rearranjos (MELO, 2012).
O estudo de fotoestabilidade representa um mecanismo relevante de verificação de estabilidade de drogas e fármacos, pois a radiação luminosa é muito energética e pode catalisar inúmeras reações químicas (SILVA et.al., 2009).
O estudo de fotoestabilidade deve ser conduzido em câmaras com emissão de luz ultravioleta e fluorescente e o tempo de exposição irá depender da intensidade da luz que está sendo emitida. Produtos farmacêuticos fotossensíveis podem ser protegidos da decomposição induzida pela luz com o uso de recipientes de vidro colorido e/ou estocagem no escuro. Vidros de cor âmbar filtram luzes de comprimento de onda menores do que 470 nm e oferecem considerável proteção aos compostos sensíveis à luz ultravioleta. Além da utilização de embalagens fotoprotetoras, o revestimento de comprimidos com um filme polimérico contendo absorventes de radiação ultravioleta tem sido sugerido como um método adicional para proteção contra a luz (FLORENCE, 2003).
Apesar de vários autores sugerirem algumas condições para a realização de estudos de degradação forçada, essas podem variar devido à estrutura química da substância ativa, o tipo de medicamento, e os requisitos de armazenamento de produtos específicos. Um desenho individual (para cada estrutura química) tem que ser avaliado, com vistas à obtenção da degradação em extensão relevante ao estudo (BRUMMER, 2011).
4. CONCLUSÃO
O presente trabalho foi realizado com o intuito de evidenciar a relevância da condução do estudo de degradação forçada em medicamentos. A degradação forçada é parte importante do processo de desenvolvimento de produtos farmacêuticos, pois fornece conhecimento sobre a química de degradação de fármacos e medicamentos. Este conhecimento é usado principalmente para desenvolver métodos analíticos indicativos de estabilidade, mas também úteis para outros fins, como o desenvolvimento de formulações, desenvolvimento de embalagens e monitoramento dos estudos de estabilidade.
Os estudos de estabilidade permitem definir o prazo de validade dos medicamentos, asseguram que durante toda a vigência da validade o produto manterá as mesmas características e possibilitam garantir sua segurança e eficácia. Devido à relevância dos estudos de estabilidade durante o desenvolvimento do medicamento, é imprescindível que o mesmo seja avaliado com segurança, com emprego de metodologia indicativa de estabilidade, sensível a produtos de degradação. Somente será possível desenvolver boas metodologias indicativas de estabilidade por meio da realização do estudo de degradação forçada.
Não existe uma única forma de conduzir os testes de estresse. Portanto, foram apresentadas aqui abordagens comumente utilizadas para a realização desse tipo de estudo, visando o desenvolvimento de metodologias indicativas de estabilidade para controlar os níveis de impurezas e produtos de degradação em produtos farmacêuticos, como uma forma de promover a vigilância sanitária dos medicamentos e, com isso, garantir a segurança e a eficácia desses produtos, de modo a favorecer a melhoria das condições de saúde dos usuários de medicamentos no país.
REFERÊNCIAS
ALCÂNTARA, F. C.; RESCIA, V. C.; SANTOS, M. A.; VALDUGA, C. J. Teste de degradação forçada para fármacos e medicamentos. Rev. Pesq. Inov. Farm. 2013, v 5, n. 1,
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<http://www.pgsskroton.com.br/seer/index.php/RPInF/article/view/41/35>. Acesso em: 08 jul. 2018.
BAERTSCHI, S. W. et al. Pharmaceutical Stress Testing. Indianapolis: Informa Healthcare, 2005.
BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA. Informe Técnico nº 1, de 15 de julho de 2008 – Esclarecimento sobre o item 2.9 do anexo da Resolução RE nº 1, de 29/07/2005, que trata do Guia para Realização dos Estudos de Estabilidade. Disponível em: <www.sindusfarma.org.br/informativos/BBPAF03808.doc>. Acesso em: 06 jul. 2018.
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