ADRIANA SUZART UNGARETTI ROSSI RECONHECIMENTO DE PADRÕES ATENCIONAIS E CORRELATOS NEUROBIOLÓGICOS EM INDIVÍDUOS COM TRANSTORNO DO DÉFICIT DE ATENÇÃO

ADRIANA SUZART UNGARETTI ROSSI

RECONHECIMENTO DE PADRÕES ATENCIONAIS E CORRELATOS

NEUROBIOLÓGICOS EM INDIVÍDUOS COM TRANSTORNO DO

DÉFICIT DE ATENÇÃO

Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, para obtenção do título de Doutor em Ciências.

São Paulo

ADRIANA SUZART UNGARETTI ROSSI

RECONHECIMENTO DE PADRÕES ATENCIONAIS E CORRELATOS

NEUROBIOLÓGICOS EM INDIVÍDUOS COM TRANSTORNO DO

DÉFICIT DE ATENÇÃO

Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, para obtenção do título de Doutor em Ciências

Orientador: Prof. Dr. Orlando Francisco Amodeo Bueno

Coorientadora: Profª. Drª. Claudia Berlim de Mello

Colaboradora: Profª. Drª. Mônica Carolina Miranda

São Paulo

Rossi, Adriana Suzart Ungaretti

Reconhecimento de padrões atencionais e correlatos

neurobiológicos em indivíduos com transtorno do déficit de atenção Adriana Suzart Ungaretti Rossi. –- São Paulo, 2015.

xxii, 137f.

Tese (Doutorado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Psicobiologia.

Título em inglês: Attentional patterns and white matter correlates in children with Attention Deficit Disorder

1. Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade 2. Atenção 3. Substância branca 4. Reconhecimento de padrões 5. Imagem de Tensor de Difusão

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE PSICOBIOLOGIA

Chefe do Departamento: Deborah Suchecki

Coordenador do curso de pós-graduação: Vania D’Almeida

Presidente da banca:

Prof. Dr. Orlando Francisco Amodeo Bueno

Banca examinadora:

Profa. Dra. Alessandra Gotuzo Seabra Prof. Dr. Guilherme Vanoni Polanczyk Profa. Dra. Maria Conceição do Rosário Profa. Dra. Sabine Pompéia

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“One day your life will flash before your eyes. Make sure it's worth watching” (Gerard Way)

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Dedicatória

A meus pais, que sempre acreditaram em mim e, mesmo a distância, sempre estiveram ao meu lado.

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Agradecimentos

Agradeço:

Aos participantes deste estudo, pela disposição em colaborar, concedendo até dias de seus fins de semana para realização da ressonância magnética. Sem vocês, essa pesquisa não teria sido possível.

A meu orientador, Orlando Bueno, por seus sábios comentários e direcionamentos; pelos incentivos e por me fazer acreditar que era possível, dando-me as asas para galgar voos mais altos.

À Claudia Berlim, minha co-orientadora tão admirada, pelos ensinamentos acadêmicos e de vida; por me receber de braços abertos no NANI, acolhendo-me e apoiando-me durante todos esses anos; por ser minha luz nos momentos de dúvida e desespero, sempre com uma saída simples para as situações mais “complicadas”.

À Mônica Miranda, tão querida para mim e tão importante para este projeto, pelas contribuições essenciais para o nascimento e para a execução do mesmo; pelos puxões de orelha que, ainda que me fossem trabalhosos, foram certeiros e sempre muito respeitados; e pela paciência com minhas dúvidas e pedidos.

A Mauro Muszkat, exemplo de profissional e de ser humano, por acreditar em mim e convidar-me a participar do estudo que estava conduzindo com tanta seriedade; pelo incentivo e pelas diversas oportunidades, impulsionando-me a ampliar este projeto e a crescer. Agradeço ainda pelas imensuráveis contribuições diretas para este estudo.

À Verena Hermann, sempre disponível para ajudar, obrigada por ser tão fofa e tão competente, oferecendo seus domingos e tantos outros dias para me auxiliar no que fosse necessário; e sempre com um sorriso no rosto, é claro.

À Luciana Moura, pela parceria e pela disponibilidade para discutir as análises, acatando os meus pedidos de mudança e fazendo contribuições fundamentais, mesmo em períodos tão atribulados para si.

A Altay, pela disponibilidade e por suas orientações valiosas; e pelas discussões enriquecedoras, possíveis por sua enorme sabedoria.

A Daniel Utsumi e à Flavia Coelho, pela parceria e pelo apoio nos momentos de dificuldade na coleta de dados, flexibilizando os seus cronogramas para que todos conseguissem conciliar os seus objetivos.

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À equipe do ambulatório de TDAH, pela seriedade e competência nas avaliações e discussões dos casos, dispostos a trabalhar duro nos dias de mutirão.

À Sueli Rizzutti, também tão importante nas conduções das discussões de caso, pela flexibilidade com a programação das avaliações e pelo auxílio na análise das neuroimagens.

À equipe do Centro Paulista de Neuropsicologia, por ter sido uma família nos últimos cinco anos, fazendo-me sentir tão bem acolhida e com trocas sempre tão enriquecedoras.

À Ariane, Helô e Luzia, pela boa vontade de sempre ao receberem os pedidos, inclusive para ajudar com os agendamentos dos pacientes, sempre os tratando com muito carinho no contato por telefone e pessoalmente.

À Maria Fernanda Fonseca, por ter aberto as portas e por ter me colocado em contato com profissionais da escola com que trabalhava em parceria, tornando tão mais fácil o árduo processo de seleção de participantes.

À Escola Manoel de Paiva Pe, pela receptividade e pela prestatividade na indicação de possíveis participantes do estudo.

À equipe do CURA e ao Dr. Jacob Szejnfel, por abrir o espaço da clínica para a realização das ressonâncias magnéticas, ajudando no cumprimento do cronograma, auxiliando na realização do protocolo e oferecendo todo o suporte para os participantes.

Aos colegas do departamento, pelas constantes trocas e contribuições, regadas de amizades e de importantes aprendizados.

À toda equipe da secretaria do Departamento de Psicobiologia da UNIFESP, em especial à Mara, Jacqueline e Valéria, sempre tão solícitas, prontas para esclarecer as frequentes dúvidas e para ajudar no que fosse necessário.

À FAPESP, pelo suporte financeiro para a realização deste projeto – processo nº2013/18720-0.

À AFIP (Associação Fundo de Incentivo à Pesquisa), pelo apoio financeiro. À CAPES, pelo apoio ao programa de pós-graduação, viabilizando a realização desta trajetória acadêmica.

A Itacir e a Conceição, meus pais, que sempre me deram a certeza de ter um porto seguro e sempre me apoiaram nas minhas escolhas, fazendo o esforço

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necessário e convivendo com a saudade diária para que eu pudesse ir atrás dos meus objetivos.

A Marcus, meu irmão, exemplo de dedicação, competência e êxito profissional, pelos incentivos, me ajudando a recuperar o fôlego para continuar nos momentos de desânimo.

À Jaci, minha segunda mãe, tão importante para a minha formação, por todo seu amor e dedicação em cuidar de mim, mesmo quando a distância.

À Carol, irmã que a vida me deu, pelo apoio e carinho no dia-a-dia, com suas sábias palavras nos momentos de dificuldade, e pela compreensão nos momentos anti-sociais e menos participativos nos afazeres domésticos.

Às minhas famílias maternas e paterna, que me deram muito amor e carinho, dando-me força para seguir adiante.

Aos amigos de Salvador e de São Paulo, pelos incentivos para que me dedicasse aos meus objetivos pela compreensão nas diversas recusas aos convites. À Ana Lúcia Ulian, Neander Abreu e Patrícia Alvarenga, meus professores de graduação, que marcaram a minha formação e que são modelos que continuo levando comigo.

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Sumário

3.1 Transtorno do Déficit de Atenção/Hiperatividade subtipo predominantemente desatento e os sistemas de categorização...8

3.2 Subtipos...10

3.3 Déficits cognitivos associados ao TDAH...14

3.3.1 Atenção...14

3.3.2 Memória de operacional...18

3.3.3 Fluência verbal...19

3.4 Modelos de déficits centrais...20

3.5 Análise dimensional – reconhecimento de padrões/Research Domain Criteria...23

3.5.1 Análise dimensional no TDAH...26

3.5.2 Análise dimensional e dados neurobiológicos...28

3.6 Medidas neurobiológicas no TDAH...29

3.6.1 Imagem de Tensor de Difusão (DTI)...30

3.6.2 Imagem de Tensor de Difusão (DTI) e TDAH...31

3.7 DTI e análise dimensional...33

4. MÉTODOS...36

4.1 Participantes...37

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4.2.1 Atenção...39

4.2.2 Memória operacional e de curto prazo...40

4.2.3 Fluência verbal...41

4.2.4 Medidas comportamentais...41

4.3 Procedimentos...42

4.4 Neuroimagem...44

4.4.1 Protocolo de aquisição de imagem de DTI...44

4.4.2 Pós-processamento de imagem de DTI...44

4.5 Análises estatísticas...45

4.5.1 Análise dimensional - análise de classes latentes...47

5. RESULTADOS...52

5.1 Análise categorial...53

5.1.1 Caracterização da amostra...53

5.1.2 Medidas atencionais...56

5.1.3 Medidas de memória operacional e de fluência verbal...57

5.1.4 Medidas comportamentais...58

5.1.5 Análise da substância branca cerebral...60

5.2 Análise dimensional...62

5.2.1 Análise de classe latente – o melhor modelo e a melhor solução de classes...62

5.2.2 A melhor solução e sua validade convergente/divergente...72

5.2.3 FA como um resultado distal de classes latentes usando o Método Lanza...73

6. DISCUSSÃO...76

6.1 Análise categorial...77

6.1.1 Funcionamento atencional...69

6.1.2 Memória operacional e fluência verbal...83

6.1.3 Aspectos comportamentais...84

6.1.4 Análise da substância branca...86

6.2 Análise dimensional...87

6.2.1 Solução de três classes...88

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6.2.3 Correlação das novas classes com medidas de substância

branca... 92

7. CONCLUSÃO...100

8. REFERÊNCIAS...102

9. ANEXOS...120

9.1 Anexo I - Cópia do parecer de aprovação do Comitê de Ética...121

9.2 Anexo II - Termo de consentimento livre e esclarecido...124

9.3 Anexo III – Termo de assentimento para adolescentes...127

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Lista de figuras

Figura 1. Comparação dos agrupamentos dos participantes numa abordagem diagnóstica clássica (análise categorial) e numa abordagem como o RDoC (análise dimensional)...24

Figura 2. Matriz do Research Domain Criteria, com exemplos de elementos que podem compor medidas de uma análise de reconhecimento de padrões (traduzido e adaptado de Morris, Cuthbert (2012)...25

Figura 3a. Esqueleto médio comparando os grupos DT e TDAH-I por meio de análise estatística TFCE no TBSS...60

Figura 3b. Esqueleto médio comparando os grupos DT e TDAH-I por meio de análise estatística TFCE no TBSS...61

Figura 4. Modelos construídos para a análise de classes latentes dos participantes da amostra...63

Figura 5. Médias do escore Z para os cinco índices do CCPT do Modelo 3 com a solução de 3 classes. ...65

Figura 6. Escore Z para os cinco índices do CCPT do Modelo 3 na solução de 2 classes...69

Figura 7a. Esqueleto médio comparando os grupos DN e AR por meio de análise estatística TFCE no TBSS...73

Figura 7b. Esqueleto médio comparando os grupos DN e AR por meio de análise estatística TFCE no TBSS...74

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Lista de tabelas

Tabela 1. Características sociodemográficas dos grupos DT e TDAH-I...54

Tabela 2. Número de critérios de desatenção em níveis consideráveis (bastante e demais) de acordo com a escala SNAP dos grupos DT e TDAH-I...55

Tabela 3. Número de critérios de hiperatividade/impulsividade em níveis consideráveis (bastante e demais) de acordo com a escala SNAP dos grupos DT e TDAH-I. ...55

Tabela 4. Nível socioeconômico dos participantes de acordo com a escala ABEP...56

Tabela 5. Comparação dos grupos DT e TDAH-I em relação ao escore Z nos indicadores do CCPT e Mesulam (Teste-T)...57

Tabela 6. Comparação dos grupos DT e TDAH-I em relação ao escore Z em medidas de memória operacional e fluência verbal (Teste-T)...58

Tabela 7. Teste de qui-quadrado com base em pontuações em níveis clínicos (escore T ≥70) nas escalas do CBCL para os grupos DT e TDAH-I...59

Tabela 8. Média de escore T dos grupos DT e TDAH-I em relação às escalas do CBCL...59

Tabela 9. Teste-T comparando escores Z dos valores médios de FA para o grupo DT e TDAH-I...62

Tabela 10. Índices de ajuste dos modelos

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Tabela 11. Escore T das classes na escala de problemas atencionais do CBCL

(Modelo 3 com a solução de 3

classes)...66

Tabela 12. Grupos de origem dos membros das classes latentes – solução de 3 classes...66

Tabela 13. Número de critérios de desatenção em níveis consideráveis (bastante e demais) de acordo com a escala SNAP das classes latentes – solução de 3 classes...67

Tabela 14. Número de critérios de hiperatividade/impulsividade em níveis consideráveis (bastante e demais) de acordo com a escala SNAP das classes latentes – solução de 3 classes...65 .

Tabela 15. Escore Z das classes do Modelo 3 na solução de classes nas medidas do CCPT...69

Tabela 16. Escore T das classes na escala de problemas atencionais do CBCL (Modelo 3 com a solução de 2 classes)...64

Tabela 17. Grupos de origem dos membros das classes latentes – solução de 2 classes...70

Tabela 18. Número de critérios de desatenção em níveis consideráveis (bastante e demais) de acordo com a escala SNAP das classes latentes – solução de 2 classes...71

Tabela 19. Número de critérios de hiperatividade/impulsividade em níveis consideráveis (bastante e demais) de acordo com a escala SNAP das classes latentes – solução de 2 classes...71

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Tabela 21 Validade convergente/divergente das variáveis com respeito à classe AR...72

Tabela 22. Comparação das classes latentes em relação aos valores médios de FA...75

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Lista de abreviaturas

AIC: Akaike Information Criterion

AR: Alto risco para problemas atencionais BET: Brain Extraction Tool

BIC: Bayesian Information Criterion CBCL: Child Behavioral Checklist

CID: Classificação Internacional de Doenças CPT: Continuous Performance Test

CCPT: Conners’ Continuous Performance Test CPN: Centro Paulista de Neuropsicologia

DN: Desenvolvimento normal das funções atencionais DP: Desvio Padrão

DT: Desenvolvimento típico

DTI: Diffusion tensor imaging (Imagem de Tensor de Difusão) DSM: Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais FA: Fractional anisotropy (anisotropia fracionada)

FDT: FMRIB's Diffusion Toolbox (FMRIB - Oxford Centre for Functional MRI of the Brain)

FE: Funções executivas

FFOI: Fascículo fronto-occipital inferior FLI: Fascículo longitudinal inferior fMRI: Ressonância funcional magnética

FSL: FMRIB software library (FMRIB - Oxford Centre for Functional MRI of the Brain) FWE: Family-wise error (correção para comparações múltiplas)

GL: Grau de liberdade

Hit RT: Hit Reaction Time (tempo médio de reação)

Hit RT SE: Hit Reaction Time Standard Error (erro padrão do tempo médio de reação) Hit RT BC: Hit Reaction Time Block Change (mudança no tempo de reação ao longo dos blocos)

Hit RT BC SE: Hit Reaction Time Block Change Standard Error (erro padrão da mudança no tempo de reação ao longo dos blocos)

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reação nos diferentes intervalos entre os estímulos)

Hit RT ISI SE: Hit Reaction Time Inter-stimulus Interval SE (erro padrão da mudança no tempo médio de reação nos diferentes intervalos entre os estímulos)

LCA: Latent class analysis (análise de classes latentes)

NIMH: National Institute of Mental Health (Instituto Mental dos Nacional de Saúde Mental dos EUA)

PBLTT: Parametric Bootstrapped Likelihood Ratio Test QI: Quociente de Inteligência

RDoC: Research Domain Criteria

ROI: Region of interest (região de interesse) RNM: Ressonância Nuclear Magnética SCT: Sluggish Cognitive Tempo

SPSS: Statistical Package for the Social Sciences

ssaBIC: Bayesian Information Criterion samplesized adjusted (BIC ajustado ao tamanho da amostra)

TAB: Transtorno Afetivo Bipolar TBSS: Tract-based Spatial Statistics

TDAH: Transtorno do Déficit de Atenção/Hiperatividade

TDAH-C: Transtorno do Déficit de Atenção/Hiperatividade subtipo combinado TDAH-H: Transtorno do Déficit de Atenção/Hiperatividade subtipo

predominantemente hiperativo-impulsivo

TDAH-I: Transtorno do Déficit de Atenção/Hiperatividade subtipo predominantemente desatento

TFCE: Threshold-free cluster enhancement

VMBLR: Vuong-Lo-Mendell-Rubin Likelihood Ratio WISC-III: Escala Wechsler de Inteligência

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Resumo

Objetivo: Atualmente, já se reconhece que classificações diagnósticas, como o Transtorno do Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH), são condições bastante heterogêneas. O presente estudo teve o objetivo de explorar a diversidade atencional e neurobiológica de crianças e adolescentes com diagnóstico de TDAH subtipo predominantemente desatento e de desenvolvimento típico tanto por meio de uma análise dimensional como por meio de uma análise categorial. Portanto, na análise dimensional, foram investigados padrões atencionais entre os participantes, reagrupando-os em classes latentes, a despeito das classificações diagnósticas de origem, com o propósito de formar subgrupos mais homogêneos em relação ao perfil atencional. Possíveis diferenças entre novos agrupamentos em relação às conexões cerebrais foram exploradas. Além disso, uma análise tradicional categorial, comparando os indivíduos com TDAH aos indivíduos com desenvolvimento típico, também foi realizada, a fim de delinear as características cognitivas, comportamentais e neurobiológicas do subtipo predominantemente desatento do transtorno. Métodos: Foram selecionados 29 participantes com TDAH subtipo predominantemente desatento, com idade entre 7 a 15 anos, e 29 participantes com desenvolvimento típico, pareados por idade, sexo e tipo de escola frequentada. Para o reconhecimento de padrões atencionais, conduziu-se uma análise dimensional, por meio da análise de classes latentes, investigando o perfil atencional dos participantes a partir de medidas cognitivas (índices do Conners’ Continuous Performance Test e dígitos ordem inversa) e comportamentais (Child Behavioral Checklist). Medidas de memória operacional e fluência verbal também foram utilizadas na análise categorial. As novas classes, bem como as classes categoriais, foram comparadas em relação a medidas de substância branca (anisotropia fracionada). Resultados: Com base em perfis atencionais, os participantes da amostra foram redistribuídos em três novas classes. No entanto, considerando critérios clínicos e estatísticos, deu-se continuidade à análise de reconhecimento de padrões reagrupando os participantes em duas novas classes: classe 1 – alto risco para problemas atencionais (TDAH n=19; Desenvolvimento típico n=0) e classe 2 – desenvolvimento normal das funções atencionais (TDAH n=11; Desenvolvimento típico n=28). A comparação dos grupos em relação ao valor médio da anisotropria fracionada dos 20 tratos considerados revelou que indivíduos da

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classe 1 apresentaram valores aumentados de anisotropia fracionada nos fascículos fronto-occipital e longitudinal inferiores esquerdos. Em relação à análise categorial, os participantes com TDAH, em comparação àqueles com desenvolvimento típico, apresentaram maior variabilidade intra-sujeito no tempo de reação, menor velocidade de processamento, bem como pior desempenho nas medidas de atenção seletiva, sustentada e de vigilância, além de déficits nas medidas de memória operacional verbal. Não foram encontradas diferenças significantes entre os grupos diagnósticos (TDAH e desenvolvimento típico) em relação ao valor da anisotropia fracionada nos tratos analisados. Conclusão: Os resultados encontrados sinalizam que, mesmo entre indivíduos com um mesmo subtipo do transtorno, é possível identificar subgrupos mais homogêneos em relação ao perfil cognitivo, que, inclusive, podem diferenciar-se em relação às características neurobiológicas. Ressalta-se que as diferenças em relação as medidas de substância branca foram notadas quando os participantes foram comparados a partir de dimensões de medidas atencionais observáveis, mas não quando o foram a partir das classes diagnósticas de origem. Esses dados destacam que agrupamentos direcionados por constructos permitem uma melhor investigação da patofisiologia de condições neuropsiquiátricas, reiterando que relações cérebro-comportamento podem não respeitar limites arbitrários impostos pelas classificações diagnósticas.

Palavras-chave: 1. Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade 2. Atenção 3. Substância branca 4. Reconhecimento de padrões 5. Imagem de Tensor de Difusão.

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Abstract

Objective: Currently it is widely known that diagnostic categories, including ADHD (Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder), are quite heterogeneous conditions. The present study aimed to explore the attentional and neurobiological diversity between children and adolescents with ADHD of inattentive type and typically development individuals through both a dimensional and a categorical analysis. Therefore, in the dimensional analysis, the participants were regrouped in latent classes, regardless of their groups of origin, with the purpose of building more homogenous subgroups in respect to the attentional profile. Possible differences on brain connectivity between the established groups were also explored. Furthermore, a diagnostic traditional analysis comparing ADHD to typically developing individuals was also conducted in order to better delineate the cognitive, behavioral and neurobiological characteristics of the inattentive type of the disorder. Methods: Recruited participants included 29 ADHD of inattentive type aged 7 to 15 years and 29 typically developed children matched by age, sex and type of school assisted. A dimensional analysis, through a Latent Class Analysis, were conducted to reclassify subjects regarding their attentional performance considering cognitive (Conners’ Continuous Performance Test and digit span backwards) and behavioral measures (Child Behavioral Checklist). Measures of working memory and verbal fluency were also adopted on the categorical analysis. The new classes, as well as diagnostic classes, were compared in respect to white matter measures (fractional anisotropy). Results: Participants were clustered in three new classes regarding their attentional profile. Nonetheless, considering clinical and statistical parameters, analysis were followed selecting a model with two-classes solution: Class 1 - ultra-high risk for attentional problems (ADHD n=19; typically developed n=0) e and Class 2 - normal development of attentional functions (ADHD n=11; typically developed n=28). Group comparison in respect to 20 tracts’ fractional

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anisotropy mean values revealed that Class 1 individuals presented increased fractional anisotropy values on left inferior fronto-occipital fasciculus and left inferior longitudinal fasciculus. In what refers to categorical analysis, ADHD individuals, when compared to typically developing ones, revealed higher intraindividual variability, lower processing speed and worse vigilance, selective and sustained attention. When comparison of fractional anisotropy mean values was made between diagnostic categories (ADHD versus typically developing subjects), there were found no evidences of statistically significant differences in respect to the 20 analyzed fiber tracts. Conclusion: The results highlighted that even among individuals with same disorder subtype it is possible to identify subsets with more homogeneous neuropsychological profiles, and, subsequently, with underpinning neurobiological differences. It is noteworthy that although the classical categorical approach did not indicate differences in respect to white matter measures between diagnostic groups, when subjects were compared through a more refined analysis - based on dimensions of observable attentional measures - neurobiological differences were found. These data emphasize that specific data-driven clustering allows a better comprehension of some disorders’ pathophysiology, which reiterates that brain-behavior relationships may not respect the arbitrary limits imposed by diagnostic classification.

Keywords: 1. Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder 2. Attention 3. White matter 4. Pattern Recognition 5. Diffusion Tensor Imaging

O Transtorno do Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) conta com diferentes manifestações clínicas. Evidências já produzidas reafirmam a existência dos subtipos do transtorno (i.e., predominantemente desatento, predominantemente hiperativo-impulsivo e combinado) e apontam para a necessidade de melhor investigar o subtipo predominantemente desatento (TDAH-I).

Nos últimos 25 anos, tem-se trabalhado extensivamente na pesquisa sobre a neuropsicologia do TDAH (Nigg, 2013), e o déficit de atenção tem sido considerado um dos elementos essenciais do transtorno (Sroubek et al., 2013). Altos níveis de desatenção (em grupos de indivíduos com os subtipos predominantemente desatento e combinado) foram indicativos de pior desempenho em diversas medidas neuropsicológicas, como habilidade cognitiva geral, velocidade de processamento, variabilidade da resposta, vigilância, memória de curto prazo e memória operacional (Willcutt et al., 2012). Esses resultados sinalizam que déficits no funcionamento atencional podem estar associados a comprometimentos mais amplos no desempenho cognitivo e ressaltam a importância de se investigar a performance de funções cognitivas em indivíduos com predomínio de sintomas de desatenção (i.e., com TDAH-I). Os substratos neurobiológicos desse subtipo também são pouco conhecidos até o momento. Portanto, estudos que tenham como foco a melhor compreensão dos sintomas de desatenção no TDAH, integrando achados provenientes da psicologia, neurofisiologia e neuroimagem ainda se fazem necessários (Fernández-Perrone et al., 2013; Sroubek et al. 2013).

O subtipo predominantemente desatento apresenta a maior estabilidade dos sintomas no curso do desenvolvimento e trata-se do subtipo mais prevalente na população, porém parece ser subdiagnosticado e subtratado, além de ser o que tem recebido menor atenção nas pesquisas até o momento. Optou-se por selecionar, neste estudo, indivíduos com essa manifestação do transtorno, para melhor entender as suas particularidades cognitivas, comportamentais e neurobiológicas – análise categorial -, bem como para investigar possíveis variabilidades fenotípicas mais refinadas associadas a este subtipo – análise dimensional -, a qual será a abordagem central deste estudo.

Assim, essa análise categorial, que se trata de uma abordagem tradicional diagnóstica, que compara alguma condição clínica a um grupo com desenvolvimento típico, desempenha um papel relevante enquanto linha de pesquisa, ao contribuir para o delineamento do perfil clínico de grupos diagnósticos. No entanto, diversas

evidências já produzidas têm oferecido um questionamento à compreensão das categorias diagnósticas enquanto condições monotéticas, nas quais alguns déficits centrais seriam comuns a todos os indivíduos acometidos por uma dada patologia. Dados substanciais têm demonstrado que, em realidade, condições neuropsiquiátricas são altamente heterogêneas, podendo ser determinadas por múltiplas condições independentes.

Essa mudança de perspectiva tem impulsionado a adoção de uma análise dimensional e integrativa das psicopatologias, a partir da qual tem se investigado a existência de diferentes expressões dos transtornos, associando-as, inclusive, a marcadores biológicos. O Instituto Mental dos Nacional de Saúde Mental dos EUA (National Institute of Mental Health - NIMH) propôs, em 2009, o Research Domain Criteria (RDoC), que se trata de uma abordagem alternativa de pesquisa, que pretende relacionar características comportamentais e cognitivas de indivíduos a substratos neurobiológicos e a dados genéticos, analisando os dados de uma forma que ultrapassa as atuais categorias dos sistemas diagnósticos.

Estudos direcionados por essa abordagem têm investigado diferentes padrões dos indivíduos em relação a características comportamentais, traços de personalidade, características familiares, entre outros constructos. Entre os estudos de reconhecimento de padrões previamente conduzidos com indivíduos com TDAH, investigações acerca dos padrões cognitivos ainda foram pouco exploradas e, ainda menos, a respeito dos padrões de funcionamento atencional. Sabe-se que o perfil cognitivo de indivíduos com TDAH é altamente variável, podendo haver funções que se apresentem comprometidas em apenas alguns subgrupos de indivíduos com o transtorno. De forma semelhante, déficits atencionais também podem se manifestar de forma diversa. Portanto, neste estudo, investigou-se como indivíduos com TDAH-I e com desenvolvimento típico (DT) se reagrupariam em relação aos padrões de funcionamento atencional, a partir de medidas cognitivas e comportamentais, com o propósito de identificar subgrupos mais homogêneos (análise dimensional).

Ademais, considerando que a atenção é uma habilidade complexa e está associada à conexão entre múltiplas regiões cerebrais integradas, levantou-se a hipótese de que os grupos caracterizados por diferentes padrões atencionais poderiam apresentar particularidades em relação à estrutura de tratos cerebrais. Para tanto, adotou-se o uso da Imagem de Tensor de Difusão (DTI) para investigar

possíveis particularidades nas fibras de substância branca desses novos grupos estabelecidos.

No presente estudo, o desempenho atencional, medido por índices do Conners’ Continuous Performance Test (CCPT), de memória operacional e por medidas de problemas comportamentais, foi assumido como variável independente, enquanto os valores médios de anisotropia fracionada (FA) foram considerados como variáveis dependentes. Esse delineamento está em concordância com as recomendações do RDoC e com as sugestões de estudos recentes, sendo o primeiro estudo com indivíduos com TDAH a relacionar medidas cognitivas e comportamentais a dados neuroestruturais por meio de uma análise dimensional.

Chabernaud et al. (2012) e Cortese e Castellanos (2012) frisaram que, afim de melhor caracterizar relações entre sintomas/comportamentos e aspectos neurobiológicos, tanto medidas dimensionais como categoriais deveriam ser consideradas. Portanto, a fim de contribuir para a ampliação do conhecimento acerca das características comportamentais e neurobiológicas do TDAH-I, propôs-se, neste estudo, uma abordagem envolvendo ambas as análises categoriais e dimensionais.

A seguir, serão apresentadas revisões de temas relevantes para a melhor compreensão e fundamentação do estudo conduzido. Inicialmente, será feita uma breve apresentação sobre o TDAH, acompanhada de uma caracterização dos subtipos. Serão mencionados modelos de déficit centrais previamente adotados na literatura para a explicação do transtorno, seguidos pela apresentação de correntes que oferecem um questionamento a esses modelos. Assim, será introduzida a abordagem dimensional como uma perspectiva alternativa para o estudo das psicopatologias, inclusive para o TDAH. Após, achados neurobiológicos associados ao transtorno serão apresentados, enfatizando as vantagens de também se analisar tais medidas de forma dimensional.

2.1 Objetivo geral

Realizar uma análise categorial e uma análise dimensional com crianças e adolescentes com diagnóstico de Transtorno do Déficit de Atenção/Hiperatividade subtipo predominantemente desatento (TDAH-I) e com desenvolvimento típico (DT), a partir de medidas cognitivas e comportamentais. Investigar correlatos neurobiológicos das categorias diagnósticas e dos novos agrupamentos, a partir de medidas de substância branca (anisotropia fracionada - FA).

2.2

Objetivos específicos

• Caracterizar crianças e adolescentes com TDAH-I em relação ao perfil cognitivo (medidas atencionais, de memória operacional e de fluência verbal) e comportamental em comparação a pares com DT;

• Investigar os substratos neurobiológicos (medidas de substância branca - FA) de crianças e adolescentes com TDAH-I, comparando-as com pares com DT;

• Realizar uma análise de reconhecimento de padrões atencionais com base em medidas atencionais cognitivas e comportamentais entre crianças e adolescentes com diagnóstico de TDAH-I e com DT, reagrupando-os de forma mais homogênea, de acordo com os perfis atencionais identificados;

• Explorar os correlatos neurobiológicos das novas classes dimensionais, a partir de medidas estruturais de substância branca (FA).

3.1

Transtorno

do

Déficit

de

Atenção/Hiperatividade

subtipo

predominantemente desatento e os sistemas de categorização

O Transtorno do Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é o transtorno do neurodesenvolvimento mais comum na infância e adolescência (Furman, 2005). Esse transtorno caracteriza-se por um padrão persistente de desatenção e/ou hiperatividade/impulsividade em intensidade ou frequência maior do que a esperada para o estágio do desenvolvimento do indivíduo, trazendo prejuízos significativos para o seu funcionamento em dois ou mais contextos (APA, 2000). A prevalência do TDAH é de 5,3 a 7,8 % entre crianças e adolescentes (Polanczyk et al., 2007; Polanczyk et al., 2015; Thomas et al., 2015). Trata-se de um transtorno que pode afetar o indivíduo ao longo da vida, trazendo prejuízos clinicamente significativos durante a fase adulta. Estima-se que a prevalência entre adultos seja em torno de 5% (Willcutt, 2012). Há uma incidência mais alta entre indivíduos do sexo masculino, com uma proporção de aproximadamente 3:1 entre aqueles que são diagnosticados (Cantwell, 1996; Willcutt, 2012).

Historicamente, diversas nomenclaturas já foram oferecidas para o transtorno, com diferentes propostas de nomeação de indivíduos de acordo com a presença ou não de sintomas de desatenção e/ou hiperatividade. A primeira descrição médica sobre o transtorno foi feita em 1775 pelo médico alemão Melchior Adam Weikard (Barkley, Peters, 2012). Entre as décadas de 50 e 60 do século XX, ao se comparar sequelas comportamentais e cognitivas de crianças que tiveram encefalite epidêmica aguda ou traumas cerebrais aos sintomas apresentados por crianças com TDAH, empregou-se o termo “Lesão Cerebral Mínima” para referir-se a crianças com o transtorno. Esse termo foi seguido pelo termo “Disfunção cerebral mínima”, porém, devido à ausência de evidências que sustentassem essas alterações neurológicas nesses casos e por se tratarem de termos abrangentes, essas nomenclaturas entraram em desuso (Barkley, 2008; Spencer et al., 2007).

Surgiram, então, as primeiras referências ao transtorno nos manuais diagnósticos. Em 1968, o DSM-II (2ª edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais) propôs o termo “Reação Hipercinética da Infância e Adolescência”. Em relação ao CID (Classificação Internacional de Doenças), em 1975, antes mesmo da inclusão de um capítulo sobre doenças mentais (que só ocorreu no

CID 10), foi proposto o termo “Síndrome Hipercinética” (Spencer et al., 2007). Ambos os termos enfatizavam a existência de problemas comportamentais relacionados à hiperatividade e ao pobre controle de impulsos (Stefanatos, Baron, 2007).

Em seguida, o papel do déficit atencional foi realçado, baseando-se na evidência de que as crianças com o transtorno demonstravam desatenção tanto em nível comportamental como no desempenho em medidas experimentais de atenção (Stefanatos, Baron, 2007). Com isso, a edição seguinte do DSM (DSM III), publicada em 1980, passou a empregar o termo “Transtorno do Déficit de Atenção”, considerando a desatenção como a característica central do transtorno e, portanto, oferecendo as seguintes distinções: Transtorno do Déficit de Atenção com ou sem hiperatividade. Não obstante, para que os sintomas de hiperatividade e impulsividade também pudessem ser reconhecidos como sintomas fundamentais do transtorno, bem como para diferenciar o transtorno de outras condições, em 1987, a edição revisada

do DSM (DSM-III-R) o renomeou de “Transtorno de Déficit de

Atenção/Hiperatividade”, sendo que “Transtorno do Déficit de Atenção” designaria um déficit de atenção não diferenciado. Essa reformulação ofereceu uma classificação politética, reconhecendo que os três domínios sintomatológicos implicados no transtorno - desatenção, hiperatividade e impulsividade - poderiam se manifestar de forma distinta para cada indivíduo (Stefanatos, Baron, 2007).

Assim, na 4ª edição do DSM (DSM-IV), publicada em 1994, propôs-se o termo atualmente adotado: “Transtorno do Déficit de Atenção/Hiperatividade”, com a introdução dos subtipos, inclusive o subtipo predominantemente desatento. Passou-se, então, a empregar extensivamente as seguintes nomenclaturas para os subtipos: subtipo predominantemente desatento (TDAH-I), subtipo predominantemente hiperativo-impulsivo (TDAH-H) e subtipo combinado (TDAH-C).

De acordo com uma extensa revisão e meta-análise realizada por Willcutt et al. (2012), os subtipos citados são úteis para descrever clinicamente o perfil de sintomas do indivíduo no momento do diagnóstico/avaliação, mas não identificam subgrupos estáveis a longo prazo. Em contrapartida, essa mesma meta-análise destacou que evidências científicas substanciais suportam a distinção entre as dimensões dos sintomas de desatenção e de hiperatividade no transtorno. Assim, como forma de conciliar essas questões, na última edição do DSM (DSM 5), publicada em 2013, recomendou-se a substituição do termo “subtipo” pelo termo “apresentação”, para classificar a expressão em curso dos sintomas de TDAH (Tannock, 2013). Essa nova

edição do DSM incluiu, ainda, a apresentação restritamente desatenta do transtorno, bem como outras modificações, como a possibilidade de o transtorno do espectro do autismo ocorrer em comorbidade com o TDAH.

No entanto, considerando que a elaboração do presente estudo se deu antes da publicação do DSM 5 e que a maior parte dos estudos adotados nesta revisão da literatura utilizou a classificação proposta pelo DSM-IV para abordar as diferentes manifestações associadas ao TDAH, emprega-se, aqui, a categorização em subtipos, como descrito pelo DSM-IV (i.e., subtipos TDAH-I, TDAH-H e TDAH-C). No caso da classificação diagnóstica dos sujeitos, a escolha do DSM-IV ou 5 como referência não traria mudança nos critérios de seleção. Dentro do escopo desta pesquisa, a adoção de uma edição ou outra traria diferenças apenas no que se refere às distintas nomenclaturas que seriam adotadas. Os subtipos TDAH-I e TDAH-C são os mais discutidos na literatura e, por esse motivo, TDAH-H não será contemplado na revisão a seguir.

3.2 Subtipos

Os subtipos TDAH-C e TDAH-I diferenciam-se em relação a diversas características, entre elas, a idade de início na manifestação dos sintomas (Applegate et al., 1997) e a idade de encaminhamento dos indivíduos aos serviços de saúde (McBurnett et al., 1999). Os sintomas dos indivíduos TDAH-I, em média, evidenciam-se alguns anos mais tarde do que os dos pares com TDAH-C, o que pode apontar para um diferente curso do transtorno em cada uma dessas condições, e/ou para uma probabilidade de, no contexto acadêmico, as demandas para autocontrole do comportamento começarem mais cedo do que as demandas atencionais. A identificação mais tardia dos sintomas de desatenção provavelmente contribui para que indivíduos com sintomatologia predominante desatenta sejam encaminhados aos serviços de atendimento ulteriormente.

Em relação ao curso do desenvolvimento, é possível que os sintomas apresentados por indivíduos com TDAH apresentem-se de formas diferentes com a passagem do tempo. Os sintomas associados à desatenção parecem apresentar trajetórias do desenvolvimento mais estáveis do que aqueles associados à hiperatividade/impulsividade (Willcutt et al., 2012). De acordo com a meta-análise realizada por Willcutt et al. (2012), estudos longitudinais identificaram que indivíduos

caracterizados como TDAH-C numa avaliação inicial apresentaram chances iguais de manterem o subtipo ou de serem diagnosticados com o TDAH-I nas avaliações seguintes. Em contraste, indivíduos diagnosticados com TDAH-I numa avaliação inicial mantiveram o mesmo subtipo ou deixaram de apresentar critérios suficientes para o diagnóstico de TDAH nas avaliações seguintes, indicando uma maior estabilidade dos sintomas de desatenção ao longo do tempo.

Achados de outra meta-análise sobre a prevalência do TDAH (Willcutt, 2012) indicaram que o TDAH-I é o subtipo mais prevalente na população, contudo, indivíduos com TDAH-C têm mais probabilidade de serem encaminhados para os serviços clínicos, sugerindo que indivíduos com predomínio dos sintomas de desatenção podem ser subdiagnosticados e subtratados. Ademais, apesar de o TDAH-I ser a manifestação mais prevalente do transtorno, a maior parte dos estudos neuropsicológicos conduzidos com TDAH foram realizados com o TDAH-C (Stefanatos, Baron, 2007).

Outros estudos têm se dedicado a investigar diferenças cognitivas e comportamentais entre os subtipos do TDAH (e.g., Gaub, Carlson, 1996; Milich et al., 2001; Capdevila-Brophy et al., 2005; Nikolas, Nigg, 2013). De acordo com dados compilados, indivíduos com TDAH-C parecem apresentar pior desempenho em medidas de inibição de resposta, maior variabilidade de resposta (Willcutt et al., 2012), assim como maior perseveração e impulsividade em testes de atenção sustentada e de FE (Solanto et al., 2007, Ahmadi et al., 2014). Já o TDAH-I tem sido relacionado à maior lentidão em testes que avaliam a velocidade processamento (Solanto et al., 2007). Crianças com TDAH-I aparentam orientar-se e responder a estímulos cognitivos e sociais mais lentamente, enquanto as com TDAH-C orientam-se rapidamente a novos estímulos externos a despeito da sua relevância. Esses resultados sugerem que crianças com TDAH-C não teriam déficits no estágio inicial de processamento de novos estímulos, ao passo que o estilo de resposta de crianças com TDAH-I apontaria para déficits nos processos atencionais primários (Solanto et al., 2007). Assim, entende-se que indivíduos com TDAH-I e TDAH-C apresentam distintos perfis de déficits atencionais.

As diferentes manifestações do TDAH também se diferenciam em relação às características comportamentais. Têm-se proposto que crianças com TDAH-C teriam um déficit central no controle inibitório, que aumentariam a probabilidade de respostas a estímulos imediatos, suprimindo respostas sob controle de estímulos tardios

(Sonuga-Barke et al., 1992, Sagvolden et al., 2005). Esse subtipo seria associado ainda a um perfil com maior agitação psicomotora e reações emocionais mais exacerbadas (pobre regulação do afeto). Essa desinibição comportamental, contudo, não parece caracterizar crianças com TDAH-I, sendo estas mais frequentemente descritas como lentas, introvertidas, com o humor mais embotado e pouco responsivas ao ambiente (Solanto et al., 2007). Em um estudo realizado por Torrente et al. (2011), indivíduos com os subtipos TDAH-C, TDAH-I e controles foram comparados em relação a medidas de apatia e de funcionamento cognitivo. Os resultados indicaram que indivíduos com TDAH-I foram os que apresentaram maiores níveis de apatia. Além disso, somente para esse grupo, medidas de apatia correlacionaram-se negativamente com testes de QI (Quociente de Inteligência), memória operacional e fluência verbal, indicando que um perfil mais apático (com menor motivação) estaria mais associado a um pior desempenho cognitivo.

Independente do subtipo, uma alta taxa de comorbidades psiquiátricas tem sido documentada em crianças com TDAH tanto em estudos clínicos (Biederman et al., 2006) como em estudos epidemiológicos (August et al., 1996). Tem-se estimado que, aproximadamente, 59 a 87% das crianças e adolescentes com TDAH podem ser acometidas por ao menos uma comorbidade, e 20% ou mais podem apresentar três ou mais transtornos comórbidos (Stefanatos, Baron, 2007). Os transtornos de oposição e desafio, de ansiedade e de aprendizagem são os que mais frequentemente ocorrem em comorbidade com o TDAH (Albert et al., 2008). Diferentes padrões de comorbidades têm sido indicados na literatura para os subtipos TDAH-C e TDAH-I. Achados de uma meta-análise indicaram que sintomas de hiperatividade-impulsividade são mais comumente associados a problemas externalizantes, enquanto sintomas de desatenção são mais fortemente associados a comportamentos internalizantes, com problemas de isolamento em crianças e adolescentes e com aumento dos sintomas de depressão ao longo do curso do desenvolvimento (Willcutt et al., 2012). Nesse mesmo sentido, uma revisão realizada por Milich et al. (2001) apontou que a literatura é bem consistente no que se refere à maior associação do subtipo TDAH-C a altas taxas de transtorno de oposição e desafio e transtorno de conduta. Faraone et al. (1998), por exemplo, identificaram que indivíduos com TDAH-C apresentaram taxas significativamente mais altas de comorbidade com transtorno de oposição e desafio (68,1%) e transtorno de conduta (24,3%) do que aqueles com TDAH-I (44,0% e 8,7%, respectivamente). Os resultados

relacionados a problemas internalizantes são menos convergentes, apesar de existirem dados sugerindo que esses problemas podem ser mais frequentes entre indivíduos com o subtipo TDAH-I (Milich et al., 2001).

O Child Behavioral Checklist (CBCL) (Achenbach, 1991; Bordin et al., 1995) é o inventário com maior validade e mais comumente utilizado para avaliação de problemas comportamentais e emocionais em crianças (Biederman et al., 2012), inclusive em crianças encaminhadas para a avaliação diagnóstica de TDAH (Chen et al., 1994; Vaughn et al., 1997) Esse questionário gera escalas que auxiliam na identificação de indivíduos com comorbidades e permitem a distinção entre a maior ou menor gravidade dos sintomas (Tzang, Chang, 2009). Entre as escalas do CBCL, a escala de problemas atencionais é a melhor preditora para a identificação do TDAH (Eiraldi et al., 2000)

Além das escalas para problemas comportamentais, que oferecem um rastreio para a identificação de comorbidades, outras duas medidas geradas pelo CBCL também vêm sendo frequentemente adotadas na literatura: a escala de Sluggish Cognitive Tempo (SCT) e a de regulação emocional.

O SCT é um constructo (Lahey et al., 1985) que se refere a um perfil com características comportamentais que refletem um estado de alerta irregular, de baixa ativação e com pobre orientação ao contexto. As características do SCT têm sido associadas a algumas crianças com TDAH-I, mas vale ressaltar que a maioria das crianças com TDAH-I não apresentam os sintomas SCT. Além disso, o SCT não é exclusivo ao TDAH (Capdevila-Brophy et al., 2014). O SCT, quando ocorre associado ao TDAH-I, prevê um diferente padrão de déficits nos indivíduos. Portanto, alguns autores sugerem que o grupo TDAH-I poderia ser dividido em dois subgrupos: um com alto SCT e altos níveis de problemas internalizantes, e outro grupo que pode ser mais

semelhante ao grupo TDAH-C, porém com menos sintomas de

hiperatividade/impulsividade (Milich et al., 2001; Carlson, Mann, 2002).

Em relação à avaliação da regulação emocional por meio do CBCL, Biederman et al. (2012) propuseram uma forma de avaliação de déficits na regulação emocional em crianças com TDAH por meio da soma da pontuação das escalas de Ansiedade/Depressão, Agressividade e Atenção (A-A-A) do CBCL. Pontuações entre 180 e 210 indicariam um perfil de déficit de autorregulação emocional e pontuações maiores que 210 sugeririam desregulação emocional grave. Indivíduos com déficit na autorregulação estariam mais associados a maiores taxas de comportamentos

disruptivos comórbidos, transtornos de ansiedade e funcionamento interpessoal prejudicado em relação a outras crianças com TDAH, enquanto indivíduos com desregulação grave apresentariam maiores taxas de transtornos de humor, de transtornos de oposição e desafio e de conduta, além de hospitalização psiquiátrica.

De uma forma geral, apesar de os resultados dos artigos que se propuseram a investigar as diferenças entre os subtipos não serem uniformes - muito possivelmente devido a diferenças metodológicas e à heterogeneidade inerente ao transtorno -, as diferenças já constatadas em relação à trajetória do desenvolvimento, ao perfil neuropsicológico e às características comportamentais fortalecem a validade clínica dos subtipos do transtorno, sugerindo diferenças fenotípicas que podem, por sua vez, estar associadas a diferenças neurobiológicas subjacentes (Castellanos, Tannock, 2002; Solanto et al., 2007).

3.3 Déficits cognitivos associados ao TDAH

De acordo com uma meta-análise realizada por Frazier et al. (2004), comparando medidas de desempenho intelectual e de testes neuropsicológicos entre indivíduos com TDAH e controles, aqueles com TDAH, além de terem obtido uma menor pontuação nos testes de QI, apresentaram pior desempenho principalmente em algumas medidas de funções executivas, como a atenção seletiva e sustentada, memória operacional, fluência verbal e inibição comportamental. Os domínios atenção, memória operacional e fluência verbal serão discutidos mais amplamente a seguir.

3.3.1 Atenção

A atenção é um construto complexo e multidimensional, relacionado a uma ampla gama de habilidades cognitivas, fundamentais para a adaptação do organismo ao ambiente. Tem sido extensamente discutida na neurociência e, em especial, na neuropsicologia cognitiva. No entanto, a sua natureza multidimensional, neuroanatômica e neurofuncional dificulta a operacionalização do conceito “atenção” (Estévez-González et al., 1997; Nahas, Xavier, 2004; Stefanatos, Baron, 2007).

O sistema atencional tem sido estudado a partir de modelos clínicos, como o de Sohlberg e Matter (1987), e experimentais, como o de Posner e Petersen (1990) e

o de Parasuraman (1998). O modelo de Posner e Petersen (1990) teve grande impacto e aceitação na literatura científica, tendo sido citado 3.500 vezes em 20 anos (Petersen, Posner, 2012). Também tem sido frequentemente utilizado como base para a discussão do funcionamento atencional em indivíduos com TDAH. De acordo com esse modelo, existem três subsistemas atencionais, a saber: orientação, alerta/vigilância e detecção de sinais/atenção executiva (Posner, Petersen, 1990; Petersen, Posner, 2012).

A orientação refere-se à habilidade de priorizar determinadas informações a partir de uma variedade de estímulos sensoriais. Está relacionada à seleção visual de estímulos que são percebidos por áreas sensoriais, por meio de um processo bottom-up. Permite o desengajamento de um alvo prévio, seguindo-se do engajamento em um novo foco.

A alerta, por sua vez, seria a habilidade responsável por produzir e manter o estado de vigilância. Ao permitir o processamento de estímulos que são relevantes para o indivíduo, o estado de alerta tem um papel importante na execução de tarefas cognitivas.

Por fim, a detecção de sinais (ou atenção executiva) diz respeito a um processo controlado, de regulação top-down. É responsável pela detecção e seleção de estímulos alvo, diferenciando-os de estímulos não-alvo, para posterior processamento da informação e realização de uma tarefa. Está relacionada ao limite da capacidade do sistema atencional e do foco voluntário da atenção.

Além dos componentes atencionais apresentados anteriormente (orientação, alerta e detecção de sinais), na literatura sobre a atenção, também são muito frequentes as menções aos componentes atenção dividida e atenção sustentada (Sroubek et al., 2013). É importante frisar que esses domínios atencionais não são uniformemente nomeados na literatura, sendo comum encontrar diferentes termos para se referir a processos cognitivos semelhantes, como no caso da habilidade de “detecção de sinais”, a qual também é nomeada como “atenção executiva” ou “atenção seletiva”.

Estudos sobre a atenção no TDAH sinalizam que o prejuízo das funções atencionais é uma das principais características do transtorno (Bush, 2010). Sintomas de desatenção estão associados a problemas a longo prazo no rendimento escolar, dificuldades de aprendizagem, além de impactos duradouros na qualidade de vida (Safren et al., 2010; Pingault et al., 2011; Thaler et al., 2012). No entanto, as formas

precisas em que a atenção está prejudicada no TDAH permanecem pouco claras (Sroubek et al., 2013). De acordo com a revisão feita por Sroubek et al. (2013), prejuízos na atenção seletiva (ou executiva) e na alerta/vigilância são os déficits atencionais mais frequentemente associados ao transtorno. Mais especificamente em relação à atenção seletiva, entende-se que a dificuldade em filtrar estímulos distratores contribui para prejuízo na seleção de estímulos alvo, característica do transtorno. A alerta/vigilância, também descrita como a habilidade de manter-se atento por um período de tempo prolongado em que estímulos iminentes e infrequentes podem ocorrer (Collings, 2003; Tucha et al., 2009), não são tão frequentemente estudados como a atenção seletiva, mas também foram apontados como alterados no TDAH. Um comprometimento na vigilância pode estar associado a uma deterioração da ativação devido a uma estimulação sub-ótima (Egeland et al., 2009), assim, no caso do TDAH, os prejuízos podem ocorrer por os indivíduos se encontrarem menos responsivos a estímulos, bem como por terem uma dificuldade no processamento da informação devido a estados de alerta demasiadamente elevados (Sroubek et al., 2013).

A atenção alternada e a atenção dividida não têm se mostrado consistentemente alteradas em indivíduos com TDAH. A atenção sustentada, que se refere à capacidade de manter uma resposta em curso durante uma atividade repetitiva ou um período de tempo longo e contínuo (Sohlberg, Mateer, 1987; Tucha et al. 2009), desempenha um papel histórico na identificação do TDAH, mas não têm se mostrado comprometida de forma estável entre os estudos conduzidos em indivíduos com TDAH (Huang-Pollock, Nigg, 2003). Não obstante, muitos estudos dão suporte à corrente que defende que indivíduos com TDAH possuem prejuízo na sustentação da atenção. Dados de muitos estudos apontam para um desempenho recorrentemente pior de crianças com TDAH em tarefas de atenção sustentada e vigilância, como em testes de desempenho contínuo, como o CPT (Stefanatos, Baron, 2007).

Além desses componentes, na última década, teorias da atenção também têm incluído achados em relação à alta prevalência da variabilidade intra-sujeito no desempenho de indivíduos com TDAH. Pode ser considerado um constructo que extrapola o domínio atencional e não oferece uma explicação sobre os déficits atencionais do TDAH, mas pode contribuir para o entendimento a respeito do padrão atencional em indivíduos com o transtorno (Sroubek et al., 2013). A alta variabilidade

intra-sujeito em relação ao tempo de reação é um achado robusto e consistente entre estudos sobre o TDAH e tem sido cada vez mais discutido em estudos na área (Tamm et al., 2012b; Kofler et al., 2013; Karalunas et al., 2014).

Uma meta-análise conduzida recentemente identificou que indivíduos com TDAH apresentaram maior variabilidade no tempo de reação em comparação a indivíduos com DT, com efeito moderado a grande entre crianças/adolescentes (Hedges’ g=0,76) e com efeito pequeno a moderado entre adultos (Hedges’ g=0,46) (Kofler et al., 2013). Uma revisão acerca da variabilidade no tempo de reação em indivíduos com TDAH e autismo chegou a resultados semelhantes: variabilidade no tempo de reação no TDAH é explicada por aumento de magnitude moderada a grande (d=0,63-0,99) (Karalunas et al., 2014). Essa variabilidade no desempenho tem sido considerada como uma manifestação altamente consistente entre indivíduos com o transtorno e costuma ser avaliada por meio de tarefas que avaliam a velocidade do tempo de reação, por exemplo, em testes como o CPT (Castellanos, Tannock, 2002; Castellanos et al., 2006; Tamm et al., 2012b).

O CPT é o instrumento neuropsicológico mais utilizado para a avaliação das habilidades atencionais no TDAH (O'Laughlin, Murphy, 2000). Trata-se de um teste bastante reconhecido e, apesar da baixa especificidade, tem se mostrado bastante sensível, sendo amplamente adotado tanto no contexto clínico como no de pesquisa. Desde que o paradigma do CPT foi descrito pela primeira vez, em 1956 (Rosvold et al., 1956), muitas versões do teste já foram desenvolvidas. Entre as versões existentes, o Conners’ Continuous Performance Test (CCPT) é a versão comercial mais empregada do teste e, portanto, foi a versão adotada neste estudo (Conners, 2002). O CCPT é uma tarefa computadorizada baseada em um paradigma visual e gera informações quantitativas a respeito das habilidades relacionadas à atenção sustentada/vigilância. Ademais, oferece a mensuração de outros componentes atencionais, como índices relacionados à atenção seletiva, tempo de reação, variabilidade do tempo de reação, detecção de sinais, controle inibitório, perseveração, entre outros (Egeland, Kovalik-Gran, 2010).

De acordo com os resultados obtidos por um estudo de análise de clusters, o CPT mostrou-se uma medida eficiente para identificar a diversidade cognitiva em grupos de indivíduos com TDAH que se diferenciaram a partir de marcadores biológicos (Marks et al., 1999). Em um estudo de reconhecimento de padrões realizado com indivíduos saudáveis, TDAH, Transtorno Afetivo Bipolar (TAB) e

TDAH+TAB, o CCPT foi utilizado para investigar padrões atencionais entre os participantes (Kleinman et al., 2015) e, com base no desempenho nos índices do teste, a amostra foi reclassificada em dois novos grupos, independentes do diagnóstico de origem. Esse resultado destacou a possibilidade de utilização desse instrumento como uma medida acurada para classificar indivíduos de acordo com seu desempenho cognitivo.

Testes de atenção contínua têm se mostrado especialmente sensíveis na identificação de déficits atencionais em indivíduos com TDAH (Schatz et al., 2001). Esse grupo de pacientes costuma cometer mais erros de omissão (Willcutt et al., 2005; Rizzutti et al., 2008; Lundervold et al., 2012; Miranda et al., 2012; Rivero et al., 2013; López-Vicente et al., 2014; Munkvold et al., 2014), exibe maior variabilidade no tempo de reação (Losier et al., 1996; Miranda et al., 2012; Rivero et al., 2013) e demonstra uma menor habilidade para ajustar suas respostas às variações de intervalos entre os estímulos (Miranda et al., 2012; Rivero et al., 2013). Sintomas de desatenção têm demonstrado correlação com maior tempo médio de reação (Rizzutti et al., 2008; Miranda et al., 2012; Rivero et al., 2013; López-Vicente et al., 2014). Entretanto, por certo, essas características não estão igualmente presentes entre os indivíduos com TDAH.

Muitos estudos que buscaram avaliar o desempenho de indivíduos com TDAH no CPT já foram conduzidos (Huang-Pollock et al., 2012), mas apenas uma pequena quantidade desses estudos buscou diferenciar o desempenho dos subtipos do transtorno na tarefa (e.g., Collings, 2003; Rizzutti et al., 2008; Wang et al., 2011; Egeland et al., 2009; Rivero et al., 2013).

3.3.2 Memória operacional

A memória operacional refere-se à habilidade de armazenar e manipular informações por um curto período de tempo. O modelo mais difundido na literatura e mais referenciado em pesquisas sobre TDAH é o Modelo Multicomponente de Memória Operacional, proposto por Baddeley e Hitch (1974) (citado em Kasper et al., 2012). Esse modelo passou por diversas revisões em estudos conduzidos por Baddeley e colaboradores (Baddeley, 2007), mas, em um panorama geral, realça a diferença entre memória de curto prazo e memória operacional, referindo-se à memória de curto prazo como a habilidade de armazenar informações por um curto

período de tempo, e à memória operacional como a habilidade que envolve tanto o armazenamento da informação por um curto período de tempo como o processamento, a manipulação e a atualização da informação. De acordo com esse modelo, durante a requisição da memória operacional, componentes da memória de curto prazo - alça fonológica, esboço visoespacial e retentor episódico - interagiriam com e seriam subordinados a um componente de controle atencional, o executivo central. Ainda segundo o modelo de Baddeley (2000), a memória operacional é responsável pelo controle da atenção e está envolvida no processamento de uma série de funções de regulação cognitiva.

Resultados de meta-análises concluíram que déficits na memória operacional são achados consistentes em indivíduos com TDAH (Willcutt et al., 2005; Kasper et al., 2012). A mais recente meta-análise sobre o tema (Kasper et al., 2012) constatou que crianças com TDAH apresentam desempenho pior do que crianças com DT em tarefas de memória operacional verbal e visoespacial, com tamanhos de efeito grandes (H = 0,69 e 0,74, respectivamente). Essa meta-análise afirmou, ainda, que o déficit de memória operacional associado ao TDAH pode servir como um potencial fenótipo, sugerindo esse déficit como um possível modelo explicativo para o transtorno.

3.3.3 Fluência verbal

A fluência é considerada como um dos domínios das Funções executivas (FE) e refere-se à habilidade de gerar diferentes soluções para um problema (Welsh, Pennington, 1988). A fluência verbal também está altamente correlacionada à capacidade atencional (Lezak et al., 1995).

Tarefas de fluência verbal têm sido frequentemente utilizadas em avaliações neuropsicológicas como medida de funcionamento executivo e de acesso lexical (Matute et al., 2004; Sergeant et al., 2002; Tucha et al., 2005). A resolução das tarefas de fluência verbal requer uma busca direcionada e a geração de itens de acordo com uma determinada categoria (fonológica ou semântica) dentro de um tempo limitado (geralmente, 60 segundos) (Lezak et al., 1995; Matute et al., 2004, Andreou, Trott, 2013).

Na tarefa de fluência fonológica, é necessário o uso de estratégias de busca relacionadas a representações lexicais baseadas no alfabeto, suprimindo o modo de

busca a partir do significado (Szatkowska et al., 2000). A fluência fonológica depende mais de habilidades de iniciativa e de alternância do que de habilidades de acesso à memória (Kosmidis et al., 2004). Já numa tarefa de fluência semântica, inicialmente, faz-se necessário explorar o conhecimento conceitual e, então, aplicar uma estratégia de busca de acordo com uma categoria semântica. Essa tarefa é mais dependente de memória semântica preservada e de processos efetivos de resgate (Andreou, Trott, 2013). Tem sido demonstrado que tarefas de fluência semântica (e.g., animais) costumam ser realizadas com mais facilidade do que tarefas de fluência fonológica (e.g., F, A), uma vez que o resgate por letras requer que mais subgrupos de categorias sejam explorados do que na condição de resgate de nomes de animais (Riva et al., 2000).

Estudos sobre fluência verbal no TDAH têm produzido resultados inconclusivos. Em crianças, alguns estudos sugeriram desempenho preservado em tarefas de fluência verbal fonológica (Reader et al., 1994) e/ou semântica (Weyandt, Willis, 1994), enquanto outros estudos revelaram prejuízo na fluência fonológica (Grodzinsky, Diamond, 1992) e semântica (Pineda et al., 1998). Resultados da meta-análise realizada por Frazier et al. (2004) sugeriram que indivíduos com TDAH apresentam desempenho significativamente pior do que controles em tarefas de fluência fonológica e de fluência semântica, porém esse achado teve tamanho de efeito apenas moderado (0,41 – 0,46), o que ressalta uma certa inconsistência entre os resultados de estudos na área.De acordo com um estudo recente que avaliou as estratégias executivas de crianças de TDAH em provas de fluência verbal, a principal diferença em comparação àquelas com desenvolvimento típico se deve à dificuldade no uso de estratégias, como para alternar entre diferentes clusters de palavras e por ter uma pobre habilidade para produzir novos clusters (Takács et al., 2014).

3.4 Modelos de déficits centrais

Por algumas décadas, modelos explicativos do TDAH, que propunham uma disfunção central como sendo comum aos indivíduos com o transtorno, foram desenvolvidos e propagados. Para ilustrar, pode-se citar o Modelo de déficit do controle inibitório, proposto por Barkley (1997), o Modelo Cognitivo-Energético, preconizado por Sergeant (2000) e a Teoria do desenvolvimento dinâmico, desenvolvida por Sagvolden et al. (2005), a qual sugeriu a existência de alterações

nos processos de reforçamento e de extinção, com bases relacionadas a disfunções dopaminérgicas. Modelos explicativos baseados em déficits de processos neuropsicológicos, como o que sustentava que o TDAH estaria associado, principalmente, a um déficit nas FE também já foram propostos, conforme será apresentado a seguir (Stefanatos, Baron, 2007).

O modelo que designa o prejuízo no funcionamento executivo como modelo explicativo para diversos dos déficits do TDAH embasou muitos estudos que já foram conduzidos na área. Por exemplo, em 1996, Pennington e Ozonoff realizaram uma meta-análise, em que foram examinados 18 estudos sobre correlatos neuropsicológicos do TDAH e afirmaram que crianças com o transtorno apresentariam desempenho consistentemente pior em medidas de FE. Outros estudos, como os de Seidman et al. (1996; 2000), também tiveram as FE como aspecto central de investigação entre crianças e adolescentes. Os resultados sugeriram que meninos com TDAH apresentariam funcionamento executivo mais prejudicado do que controles tanto entre amostras clínicas como não clínicas.

Resultados semelhantes foram identificados por uma meta-análise (Willcutt et al., 2005) e por uma revisão (Stefanatos, Baron, 2007) sobre o funcionamento neuropsicológico no TDAH. Os resultados da meta-análise indicaram que tamanhos de efeito grandes e mais consistentes foram encontrados quando se comparou o desempenho de indivíduos com TDAH e controles em relação a medidas de vigilância, inibição de resposta, memória operacional e planejamento. Na revisão, também foram apontados como domínios cognitivos comumente alterados no TDAH a atenção concentrada, o controle inibitório, a memória operacional, o planejamento e a aversão ao adiamento da recompensa.

Esses resultados sinalizaram que, enquanto grupo, o TDAH estaria associado a alterações confiáveis e robustas, principalmente em relação às FE. Entretanto, como pontuado por Willcutt et al. (2005), os déficits de FE não são condição suficiente nem necessária para explicar o transtorno. Segundo Nigg (2013), o tamanho do efeito desses achados ainda é pequeno para atender a fins diagnósticos, porém podem oferecer um melhor entendimento a respeito do funcionamento cognitivo de indivíduos com TDAH.

Assim, apesar de evidências consideráveis terem sido oferecidas para embasar a associação entre TDAH e disfunções executivas, achados de diversos estudos têm frisado a heterogeneidade cognitiva existente entre indivíduos com TDAH. Por