D
DI
IA
AG
GN
NÓ
ÓS
ST
TI
IC
CO
O
E
E
T
TR
RA
AT
TA
AM
ME
EN
NT
TO
O
N
NA
A
A
AD
DR
RE
EN
NO
OL
LE
EU
UC
CO
OD
DI
IS
ST
TR
RO
OF
FI
IA
A
L
LI
IG
GA
AD
DA
A
A
AO
O
X
X
(
(X
X-
-A
AL
LD
D)
)
K
Ke
ei
is
se
e
A
Ap
pa
ar
re
ec
ci
id
da
a
C
Co
os
st
ta
a
M
Ma
ac
ci
ie
el
l
11,
,
M
Ma
ar
rc
ci
ia
a
S
Si
il
lv
va
a
d
de
e
O
Ol
li
iv
ve
ei
ir
ra
a
22 1 1 KKeeiissee AAppaarreecciiddaa CCoossttaa MMaacciieell,, SSttuuddeenntt ooff BBiioommeeddiicciinnee ooff tthhee FFaaccuullttyy AAnnhhaanngguueerraa EEdduuccaacciioonnaall.. QQSS 0011 SSttrreeeerr 221122 LLootteess 1111//1133//1155,, 7700331100--550000,, ÁÁgguuaass C Cllaarraass.. BBrraassíílliiaa//DDFF,, BBrraazziill,, kkeeiissee..bbiioommeeddiiccaa@@ggmmaaiill..ccoomm 2 2 M Maarrcciiaa SSiillvvaa ddee OOlliivveeiirraa,, FFuullll PrProoffeessssoorr ooff tthhee FaFaccuullttyy AAnnhhaanngguueerraa EEdduuccaacciioonnaall.. QQSS 0101 SSttrreeeett 221122 LoLotteess 1111//1133//1155,, 7700331100--550000,, ÁÁgguuaass CCllaarraass.. B Brraassíílliiaa//DDFF,, BBrraazziill.. FFuullll RReesseeaarrcchheerr ooff tthhee CCeenntteerr ffoorr SSttuuddiieess iinn EEdduuccaattiioonn aanndd HHeeaalltthh PPrroommoottiioonn,, UUnniivveerrssiittyy ooff BBrraassíílliiaa –– NNEESSPPRROOMM//UUnnBB.. CCaammppuuss D Daarrccyy RRiibbeeiirroo ss//nn,, sseett 0077,, rroooomm 3344,, 7700991100--990000,, AAssaa NNoorrttee.. BBrraassíílliiaa//DDFF,, BBrraazziill,, pprrooffeessssoorraa__ddff@@hhoottmmaaiill..ccoomm A Abbssttrraacctt AdAdrreennoolleeuukkooddyyssttrroopphhyy iiss a a ggeenneettiiccaallllyy d deetteerrmmiinneedd wwiitthh XX--lliinnkkeedd rreecceessssiivvee oorr sseexx,, iittss ttrraannssmmiissssiioonn o occccuurrss frfroomm mmootthheerr toto ofofffsspprriinngg,, aaffffeeccttiinngg prpreeddoommiinnaannttllyy m maalleess.. TThhee bibioocchheemmiiccaall dedeffeecctt iinn XX--AALLDD isis rerellaatteedd toto i immppaaiirrmmeenntt ofof paparrttiiaall oorr totottaall β-β-ooxxiiddaattiioonn ofof VVLLCCFFAA iinn p peerrooxxiissoommee ssaattuurraatteedd,, cacauusseedd byby vavarriioouuss mumuttaattiioonnss inin ththee g geennee AABBCCDD11,, rreessppoonnssiibbllee foforr mmeettaabboolliissmm ofof VLVLCCFFAA.. B Blloocckkiinngg tthhiiss papatthhwwaay y ususuuaallllyy reressuullttss inin neneuurroollooggiiccaall i impmpaaiirrmmeenntt,, adadrreennaall glglaannddss aanndd tetessttiicclleess.. BeBessiiddeess ththee t teecchhnniiqquueess bebeiinngg ususeedd,, cucurrrreennttllyy tthhee didiagagnnoossiiss aanndd t trreeaattmmeenntt ofof XX--AALLDD isis alalssoo peperrffoorrmmeedd byby dedetteerrmmiinniinngg ththee m muuttaattioionn ththrroouugghh momolleeccuullaarr ananaallyyssiis s ofof gegennee aanndd drdruugg t thheerraappyy alalssoo wiwitthh gegenneess.. ThThiiss ststuuddyy hhiigghhlliigghhttss ththee mmaaiinn m meeaannss ooff eeaarrllyy ddiiaaggnnoossiiss ooff XX-A-ALLDD,, aass wweellll aass iinnffoorrmmaattiioonn d deessccrriibbiinngg hohoww ththee trtreeaattmmeenntt anandd prpreevveennttiioonn ththrroouugghh g geenneettiicc ccoouunnsseelliningg.. I Innddeexx TeTerrmmss – – adadrreennoolleeuukkooddyyssttrroopphhyy,, VLVLCCFFAA, , p peerrooxxiissssoommaall ββ--ooxxiiddaattiionon..I
IN
NTTRROODDUUÇÇÃÃOO A A aaddrreennoolleeuuccooddiissttrrooffiiaa éé uummaa ddooeennççaa ccoomm ppaaddrrããoo ddee h heerreeddiittaarriieeddaaddee lliiggaaddoo aaoo XX,, qquuee tteemm ccoommoo ccaauussaa aa o occoorrrrêênncciiaa ddee ddiiffeerreenntteess mmuuttaaççõõeess nnoo ggeennee AABBCCDD11,, c coommppoossttoo ppoorr 1100ééxxoonnss ee llooccaalliizzaaddoonnoo bbrraaççoo lloonnggoo ddoo c crroommoossssoommooXX((XXqq2288))..OOmmeessmmooééooccooddiiffiiccaaddoorrddeeuummaa p prrootteeíínnaaddaammeemmbbrraannaappeerrooxxiissssoommaallaaAALLDDPPqquueeppeerrtteennccee a aooggrruuppooAABBCC((AATTPP--bbiinnddiinngg ccaasssseettee))ssuubbuunniiddaaddeeDD,,uumm t trriiffoossffaattoo ddee aaddeennoossiinnaa ttrraannssppoorrttaaddoorr ddee ccaasssseetteess ddee l liiggaaççããoo,,rreessppoonnssáávveellppeelloottrraannssppoorrtteeaattiivvooddaaeennzziimmaaaacciill- -C CooAAssiinntteettaasseeqquueeaattuuaannaaββ--ooxxiiddaaççããooddeeáácciiddoossggrraaxxoossddee c caaddeeiiaammuuiittoolloonnggaa((AAGGCCMMLL))ssaattuurraaddooss[[1166]][[2200]][[2211]].. N Nooss aaffeettaaddooss ppeellaa XX--AALLDD,, aa ddeeffiicciiêênncciiaa eennzziimmááttiiccaa b bllooqquueeiiaa aa vviiaa mmeettaabbóólliiccaa ppeerrooxxiissssoommaall,, lleevvaannddoo aaoo a accúúmmuulloo ddooss AAGGCCMMLL ssaattuurraaddooss nnoo ppllaassmmaa,, tteecciiddoo n neerrvvoossoo,,ggllâânndduullaassaaddrreennaaiisseerraarraammeenntteennoosstteessttííccuullooss[[77]].. E Emmbboorraa aa XX--AALLDD aapprreesseennttee ppeelloo mmeennooss 66 ffeennóóttiippooss,, a appeennaass ddooiiss ssããoo mmaaiiss ccoonnhheecciiddooss ppeellaa ccoommuunniiddaaddee c ciieennttííffiiccaa.. AA ffoorrmmaa cceerreebbrraall iinnffaannttiill ((CCAALLDD)) ee aa a addrreennoommiieelloonneeuurrooppaattiiaa((AAMMNN))[[11]][[66]][[2222]].. A A CCAALLDDsseeaapprreesseennttaaccoommooaaffoorrmmaammaaiissggrraavveeddaa d dooeennççaa ccaarraacctteerriizzaaddaa ppoorr nneeuurrooiinnffllaammaaççããoo ccoomm c coonnsseeqquueennttee nneeuurrooddeeggeenneerraaççããoo,, ppooddeennddoo oouu nnããoo hhaavveerr c coommpprroommeettiimmeennttooddaassggllâânndduullaassaaddrreennaaiisseeddoosstteessttííccuullooss.. O Osspprriimmeeiirroossssiinnaaiisseessiinnttoommaassooccoorrrreemmeemmmmeenniinnoossccoomm i iddaaddeeeennttrree55ee1122aannoosseeaaiinncciiddêênncciiaagglloobbaalleessttáápprróóxxiimmaa d dee11::1177..000000ccoonnssiiddeerraannddoohheemmiizziiggoottoosseehheetteerroozziiggoottooss..AA e essttiimmaattiivvaa ddee ssoobbrreevviiddaa éé ddee 22 aa 33 aannooss aappóóss oo a appaarreecciimmeennttoo ddaass pprriimmeeiirraass mmaanniiffeessttaaççõõeess ccllíínniiccaass n neeuurroollóóggiiccaass[[66]].. A Aaaddrreennoommiieelloonneeuurrooppaattiiaa((AAMMNN))ééaaffoorrmmaaaadduullttaaddaa X X--AALLDD,,ooccoorrrreeeemmhhoommeennssccoommiiddaaddeeeennttrree2200ee5500aannooss,, c caarraacctteerriizzaaddaa ppoorr pprrooggrreessssããoo mmaaiiss lleennttaa ee c coommpprroommeettiimmeennttooddaammeedduullaaeessppiinnhhaalleenneerrvvoossppeerriifféérriiccooss [ [11]][[66]].. A Alléémm ddaa ddooeennççaa ddeeAAddddiissoonn ((DDAA)) qquueeaappaarreecceeeemm a allgguunnss iinnddiivvíídduuooss aaffeettaaddooss,, ssiinnaaiiss ee ssiinnttoommaass ccoommoo h hiippeerraattiivviiddaaddee,, ccoonnvvuullssõõeess,,ddiiffiiccuullddaaddeeddeeaapprreennddiizzaaggeemm,, d dééffiicciitt ccooggnniittiivvoo pprrooggrreessssiivvoo,, aattrrooffiiaa mmuussccuullaarr ee aaffaassiiaa,, p paassssaammaaffaazzeerr ppaarrtteeddaa vviiddaa ddeeqquueemm tteemmeessttaa ddooeennççaa,, a alléémm ddee ppeerrddaa pprrooggrreessssiivvaa ddaass ffuunnççõõeess ddoo SSNN r reepprreesseennttaaddaassppoorrppaarraalliissiiaa,,hhiippeerrfflleexxiiaapprrooffuunnddaa,,ppeerrddaaddaa a auuddiiççããoo ee cceegguueeiirraa,, ccrriisseess eeppiillééttiiccaass,, ddiiffiiccuullddaaddee ddee d deegglluuttiiççããoo,,eessttaaddoovveeggeettaattiivvooeeóóbbiittoo[[55]][[1199]].. A A ddooeennççaa eemm qquueessttããoo éé ppoorr mmuuiittaass vveezzeess d diiaaggnnoossttiiccaaddaaddeemmaanneeiirraaeerrrrôônneeaaccoommoohhiippeerraattiivviiddaaddeeeemm m meenniinnooss ee eesscclleerroossee mmúúllttiippllaa eemm aadduullttooss,, nnããoo sseennddoo i innccoommuumm ssuuaa eevvoolluuççããoo ppaarraa DDAA.. DDeevviiddoo ààss vvaarriiaaççõõeess f feennoottííppiiccaassppeelloommeennooss 5500%%ddooss aaccoommeettiiddoossssããooaadduullttooss c coomm ssiinnttoommaattoollooggiiaa mmaaiiss bbrraannddaa,, ccoomm ppoossssiibbiilliiddaaddee ddee m muullhheerreessppoorrttaaddoorraassddooggeenneeAABBCCDD11ddeeffeeiittuuoossoovviirreemmaa a apprreesseennttaarrssiinnaaiissccllíínniiccooss[[1188]].. O OddiiaaggnnóóssttiiccooeeoottrraattaammeennttoopprreeccoocceeeemmXX--AALLDDssããoo o obbrriiggaattóórriioossbbeemmccoommooooaaccoonnsseellhhaammeennttooggeennééttiiccoo((AAGG)) s seegguuiiddooddooaaccoommppaannhhaammeennttooffaammiilliiaarrqquueerreepprreesseennttaauummaa i immppoorrttaanntteeffeerrrraammeennttaannaapprreevveennççããooddeennoovvoossccaassoossddeessttaa p paattoollooggiiaa [[99]].. AAlléémm ddiissttoo,, ppeessqquuiissaaddoorreess ssee rreeffeerreemm aaoo d diiaaggnnóóssttiiccoo pprréé--nnaattaall,, aa ttrriiaaggeemm ffaammiilliiaarr ee ttaammbbéémm aa t teerraappiiaa ggêênniiccaa ccoommoo mmeeddiiddaass ddee ddeetteeccççããoo ee ccuuiiddaaddoo p prreeccoocceennaaddooeennççaaeemmqquueessttããoo[[1188]].. A A ddeetteeccççããooddeessttaappaattoollooggiiaa éérreeaalliizzaaddaaccoonnssiiddeerraannddoo p paarrââmmeettrroossccllíínniiccoosseebbiiooqquuíímmiiccooss,,bbeemmccoommooaattrraavvééssddaa a annáálliissee ddee iimmaaggeennss ((TTCC;;RRMMNN)),, ddiiaaggnnóóssttiiccoo pprréé--nnaattaall ee a annáálliisseemmoolleeccuullaarrddooggeennee..[[55]][[99]][[2211]].. O O aaccúúmmuullooddeeAAGGCCMMLLéé oobbsseerrvvaaddoopprriinncciippaallmmeennttee n nootteecciiddoonneerrvvoossooccaauussaannddooddeessmmiieelliinniizzaaççããoo pprrooggrreessssiivvaa d dooss aaxxôônniiooss ddoo ssiisstteemmaa nneerrvvoossoo cceennttrraall ee ddee aallgguummaass p paarrtteess ddoo ssiisstteemmaa nneerrvvoossoo ppeerriifféérriiccoo,, ccoomm ccoonnsseeqquueennttee p peerrddaa pprrooggrreessssiivvaa ddee ffuunnççõõeess mmoottoorraass ee ccooggnniittiivvaass.. AA d diimmiinnuuiiççããooddaaaaccuuiiddaaddeevviissuuaall eeaauuddiittiivvaa,,aassssiimmccoommoooo d deesseennvvoollvviimmeennttoo ddee ddiissttúúrrbbiiooss ddoo ccoommppoorrttaammeennttoo ttaaiiss c coommoo hhiippeerraattiivviiddaaddee,, aaggiittaaççããoo ppssiiccoommoottoorraa ee ddééffiicciitt ddee a apprreennddiizzaaggeemm ssããoooobbsseerrvvaaddooss ccoommoossiinnttoommaassiinniicciiaaiiss ddaa X X--AALLDD[[1199]]..C Coonnffoorrmmee aa pprrooggrreessssããooddaa ddooeennççaaooccoorrrreettaammbbéémm oo a auummeennttoo ddoo ttôônnuuss mmuussccuullaarr,, aalltteerraaççõõeess nnoo cciicclloo ssoonnoo- -v viiggíílliiaaeeddiissffuunnççããoommuussccuullaarrbbuullbbaarr[[22]].. O O aaccúúmmuullooddeessttaass ssuubbssttâânncciiaass ppooddeeooccoorrrreerr ttaammbbéémm n naass ggllâânndduullaass aaddrreennaaiiss ee nnooss tteessttííccuullooss,, eevviiddeenncciiaannddoo i innssuuffiicciiêênncciiaa aaddrreennaall,, hhiippeerrppiiggmmeennttaaççããoo ddee ppeellee ee m muuccoossaass,, hhiippooggoonnaaddiissmmoo hhiippeerrggoonnaaddoottrróóffiiccoo,, aalléémm ddee d diissttúúrrbbiiooss eennddóóccrriinnooss ccoommpprroovvaaddooss ppeellaa aalltteerraaççããoo ddooss n níívveeiiss ddee ccoorrttiissooll ee AACCTTHH –– hhoorrmmôônniioo a addrreennooccoorrttiiccoottrróóffiiccoo[[66]]..
D
DI
IAAGGNNÓÓSSTTIICCOO D Diiaaggnnóóssttiiccoo LLaabboorraattoottiiaall –– DDeennttrree ooss eexxaammeess l laabboorraattoorriiaaiiss uuttiilliizzaaddooss eessttããoo aa ddoossaaggeemm ddee AAGGCCMMLL ee t taammbbéémmddoosshhoorrmmôônniioossAACCTTHHeeccoorrttiissooll sséérriiccoo,,aalléémmddaa c cuullttuurraaddeeffiibbrroobbllaassttoossddaa ppeellee,,qquueeiinnddiiccaaccoonncceennttrraaççõõeess e elleevvaaddaass ddeesssseess áácciiddooss ggrraaxxooss eemm ppeelloommeennooss 8855%%ddooss i innddiivvíídduuoossaaffeettaaddooss[[2211]].. A A aannáálliissee ddaa ccoonncceennttrraaççããoo ddee AAGGCCMMLL éé oo tteessttee u uttiilliizzaaddooppaarraaddiiaaggnnóóssttiiccooccoonnffiirrmmaattóórriiooddeeXX--AALLDD..EEsstteeéé b baasseeaaddoonnooaauummeennttoossiiggnniiffiiccaattiivvooddooáácciiddoohheexxaaccoossaannóóiiccoo ( (CC2266::00)),, ddaass rreellaaççõõeess eennttrree ooss áácciiddooss hheexxaaccoossaannóóiiccoo ee t teettrraaccoossaannóóiiccoo ((CC2266::00//CC2244::00)) ee eennttrree ooss áácciiddooss h heexxaaccoossaannóóiiccooeeddooccoossaannóóiiccoo((CC2222::00))[[55]].. E Emm aaccoommppaannhhaammeennttoo ddee ppaacciieennttee mmaassccuulliinnoo ddee 1144 a annooss ddee iiddaaddee ccoomm ddiiaaggnnóóssttiiccoo ccoonnffiirrmmaaddoo ddee XX--AALLDD,, p peessqquuiissaaddoorreess [[1122]] eessttaabbeelleecceerraamm aa ccoonncceennttrraaççããoo p pllaassmmááttiiccaaddeeAAGGCCMMLLccoonnffoorrmmeeeevviiddeenncciiaaddoonnaattaabbeellaa11:: A AGGCCMMLL VVaalloorreessnnoorrmmaaiiss PPaacciieenntteeXX- -A ALLDD C C2266::00 00..2233±±00..0099µµgg//mmLL 11..4444gg//MMll C C2244::00 1177..5599±±55..3366µµgg//mmLL 2211..6655µµgg//mmLL C C2222::00 2200..9977±±66..2277µµgg//mmLL 1199..7722µµgg//mmLL C C2266::00//CC2222::00 00..8844±±00..1100 11..009988 C C2244::00//CC2222::00 00..0011±±00..000044 00..007733 T TAABBEELLAA11 C COONNCCEENNTTRRAAÇÇÕÕEESS PPLLAASSMMÁÁTTIICCAASS DDEE AAGGCCMMLL EEMM IINNDDIIVVÍÍDDUUOO C COOMM XX--AALLDD EE VVAALLOORREESS NNOORRMMAAIISS L Laabboorraattoorriiaallmmeennttee,,oossnníívveeiisssséérriiccoossddeeAAGGCCMMLLssããoo q quuaannttiiffiiccaaddoossaattrraavvééssddaa ccrroommaattooggrraaffiiaa ggaassoossaa [[55]][[2233]] ee p peelloo mmeennooss 9999%% ddaass ccrriiaannççaass ddoo sseexxoo mmaassccuulliinnoo qquuee a apprreesseennttaammXX--AALLDDrreevveellaammnníívveeiissaannoorrmmaaiissddoossmmeessmmooss [ [2211]].. A Alléémm ddaa ccrroommaattooggrraaffiiaa ggaassoossaa aa aassssoocciiaaççããoo ddaa c crroommaattooggrraaffiiaa llííqquuiiddaa ccoomm aa eessppeeccttrroommeettrriiaa ddee mmaassssaa t taammbbéémm éé uuttiilliizzaaddaa ccoommoo mmééttooddoo ddee ddiiaaggnnóóssttiiccoo b biiooqquuíímmiiccooeeffiiccaazz eemmaattéé110000%% ddoosshhoommeennssaaccoommeettiiddooss d deessddeeqquueeaaaannáálliisseesseejjaaffeeiittaaddeeppllaassmmaaccoolleettaaddooeemmjjeejjuumm [ [99]].. A A ddeetteerrmmiinnaaççããoo ddaa ccoonncceennttrraaççããoo ddee AAGGCCMMLL eemm f faammíílliiaass eemm ssiittuuaaççõõeess ddee rriissccoo ddeevvee sseerr rreeaalliizzaaddaa i innddeeppeennddeenntteeddaaiiddaaddeeeeddooaappaarreecciimmeennttooddeemmaanniiffeessttaaççõõeess c cllíínniiccaasseessttaaaannáálliisseettaammbbéémmddeevveesseerrffeeiittaaeemmiinnddiivvíídduuooss q quuee aapprreesseenntteemm iinnssuuffiicciiêênncciiaa aaddrreennaall sseemm c coommpprroommeettiimmeennttoonneeuurroollóóggiiccoo[[2233]].. A A oobbsseerrvvaaççããooddoossnníívveeiiss ddeeAACCTTHHeeccoorrttiissooll sséérriiccoo t toorrnnaamm--ssee mmaaiiss iimmppoorrttaanntteess nnaa XX--AALLDD qquuaannddoo ddoo c coommpprroommeettiimmeennttooaaddrreennaall..EEssttaaqquuaannttiiffiiccaaççããooggeerraallmmeennttee é érreeaalliizzaaddaaaattrraavvééssddootteesstteeddeeeessttíímmuullooccoommCCoossiinnttrrooppiinnaa,, u ummeessttiimmuullaaddoorrssiinnttééttiiccoo,,rrááppiiddooeeppootteenntteeddaasseeccrreeççããooddee c coorrttiissooll.. NNeessttaa ddooeennççaa ooss nníívveeiiss aalltteerraaddooss ddeesssseess h hoorrmmôônniioossiinnddiiccaammDDAAoouuiinnssuuffiicciiêênncciiaaaaddrreennaallpprriimmáárriiaa ( (IIAAPP))ccoommoottaammbbéémmééccoonnhheecciiddaa[[2244]].. G GeerraallmmeenntteennoossiinnddiivvíídduuoossccoommXX--AALLDDoossnníívveeiissddoo h hoorrmmôônniiooaaddrreennooccoorrttiiccoottrróóppiiccooeessttããooaauummeennttaaddoosseeoossddee c coorrttiissoollddiimmiinnuuííddooss,,sseennddooqquueeoossmmeessmmoossppooddeemmoouunnããoo d deesseennvvoollvveerrIIAAPP[[1199]].. D Diiaaggnnóóssttiiccoo ppoorr IImmaaggeemm -- AA ttoommooggrraaffiiaa c coommuuppuuttaaddoorriizzaaddaa ((TTCC)) ffooii uuttiilliizzaaddaa iinniicciiaallmmeennttee nnaa d deetteeccççããoo ddee lleessõõeess ddeessmmiieelliinniizzaanntteess nnaa XX--AALLDD d diiaaggnnoossttiiccaannddooaappeennaasslleessõõeesseemmeessttaaddooaavvaannççaaddoo..OOuussoo d daa RRMMNN qquuee aattuuaallmmeennttee ttoorrnnoouu--ssee mmaaiiss vviiáávveell ppoorr p poossssiibbiilliittaarr aa vviissuuaalliizzaaççããoo ddee lleessõõeess aannttiiggaass ppeerrmmiittiinnddoo c coorrrreellaacciioonnaarrddeemmaanneeiirraammaaiisspprrááttiiccaaeepprreecciissaaaaeessttrruuttuurraa e effuunnççããooddaarreeggiiããooaaccoommeettiiddaa[[99]].. A ARRMMNNééffeerrrraammeennttaaiimmppoorrttaannttííssssiimmaannooddiiaaggnnóóssttiiccoo d daaXX--AALLDD,,uummaavveezzqquueeddeetteeccttaaooaaccoommeettiimmeennttoocceerreebbrraall a attrraavvééss ddaa ddiissttiinnççããoo ddaass rreeggiiõõeess ddee gglliioossee ee aajjuuddaa nnaa d deessiiggnnaaççããoo ffeennoottííppiiccaa ooppoorrttuunnaa [[55]].. AA mmaaiioorriiaa ddooss i innddiivvíídduuooss aaffeettaaddoossaapprreesseennttaammáárreeaassddeeddeessmmiieelliinniizzaaççããoo t tííppiiccaass eessiimmééttrriiccaassnnaa rreeggiiããooppaarriieettoo--oocccciippttaall ((FFiigguurraa11)) [ [77]].. F FIIGGUURRAA 11 R RMMNN DDEE CCAABBEEÇÇAA IIDDEENNTTIIFFIICCAAÇÇÃÃOO DDEE LLEESSÃÃOO EEMM RREEGGIIÃÃOO PPAARRIIEETTOO--OOCCCCIIPPTTAALL E EMM CCRRIIAANNÇÇAA CCOOMM XX--AALLDD.. D DIISSPPOONNÍÍVVEELL EEMM:: << WWWWWW..CCIIEENNCCIIAAHHOOJJEE..UUOOLL..CCOOMM..BBRR>> A ACCEESSSSOO EEMM:: 2222 NNOOVV.. 22001100 E Emmbboorraaooaaccoommeettiimmeennttooddoossiisstteemmaa nneerrvvoossoocceennttrraall s seejjaa bbeemm ccaarraacctteerrííssttiiccoo aanntteess ddaa rreeaalliizzaaççããoo ddeessttee p prroocceeddiimmeennttoo,, éé iimmppoorrttaannttee qquuee ssee qquuaannttiiffiiqquuee aa lleessããoo e exxiisstteennttee.. UUmmmmééttooddoopprreeddiittiivvooddaaggrraavviiddaaddeeddaa XX--AALLDD e emm RRMMNN,, cchhaammaaddoo ScScoorree dede LoLoeess,, ccaallccuullaa aavvaalliiaannddooaa l looccaalliizzaaççããooeeeexxtteennssããoo ddaasslleessõõeess eepprreesseennççaa ddee aattrrooffiiaass f fooccaaiiss//gglloobbaaiiss,, ppeerrmmiittiinnddoo sseelleecciioonnaarr ooss ccaannddiiddaattooss aaoo t trraannssppllaanntteeddeeccéélluullaassttrroonnccoohheemmaattooppooiiééttiiccaass,,bbeemmccoommoo a annaalliissaarr aa pprrooggrreessssããoo ddaa ddooeennççaa ee rreessppoossttaa aa tteerraappiiaa m meeddiiccaammeennttoossaa[[44]].. A A aannáálliissee ddoo ccaassoo aattrraavvééss ddaa RRMMNN rreefflleettee oolloonnggoo p peerrííooddooeennttrreeaaffaasseennããooiinnffllaammaattóórriiaaeeaassssiinnttoommááttiiccaaeeffaassee a assssiinnttoommááttiiccaaccoommggrraavveenneeuurrooiinnffllaammaaççããoo[[99]]..
D Diiaaggnnóóssttiiccoo pprréé--nnaattaall -- OO ddiiaaggnnóóssttiiccoo pprréé--nnaattaall [[2255]] éé r reeaalliizzaaddooaattrraavvééssddaaddeetteeccççããooddaapprrootteeíínnaaAALLDD((AALLDDPP))ee d dooss AAGGCCMMLL nnaass vviilloossiiddaaddeess ccoorriiôônniiccaass ee llííqquuiiddoo a ammnniióóttiiccoo,,vviissttooqquueeaassccéélluullaassddoovviillooccoorriiaallaapprreesseennttaamm g grraannddee eexxpprreessssããoo ddeessttaa pprrootteeíínnaa ee ddaass ggoorrdduurraass eemm q quueessttããoo..AAlléémmddiissttoo,, aass ccéélluullaass ddeeddeessccaammaaççããooffeettaall ssããoo u uttiilliizzaaddaassppaarraaaannáálliisseemmoolleeccuullaarr[[1133]].. A A ddeetteeccççããoo ddaa AALLDDPP éé rreeaalliizzaaddaa ppeellaa i immuunnoofflluuoorreessccêênncciiaa ee//oouu imimuunnoobblloottttiinngg,, ppoossssíívveeiiss ppeellaa d diissppoonniibbiilliiddaaddeeddoossaannttiiccoorrppoossffoorrmmaaddoossccoonnttrraaddiiffeerreenntteess s sííttiioossddeessttaammeessmmaapprrootteeíínnaa[[2255]].. A Annáálliissee MMoolleeccuullaarr ddoo ggeennee AABBCCDD11 -- QQuuaannddoo ddaa p poossiittiivviiddaaddeeddaaAALLDDPP,, ssuuggeerree--sseeaaaannáálliisseemmoolleeccuullaarrddoo g geenneeAABBCCDD11ccoommddeetteerrmmiinnaaççããooddaammuuttaaççããoorreessppoonnssáávveell p peellooddeesseennvvoollvviimmeennttooddooffeennóóttiippoo..EEsstteemmeeiioosseeaapprreesseennttaa c coommoo ssuuppoorrttee ppaarraa rreeaalliizzaaççããoo ddee aaccoommppaannhhaammeennttoo g geennééttiiccoo,, mmééttooddoo qquuee ssee eennqquuaaddrraa nnoo ddiiaaggnnóóssttiiccoo ee p prreevveennççããooddaappaattoollooggiiaaeemmqquueessttããoo[[2255]].. A Ass aannáálliisseess ggeennééttiiccaass ssããoo oobbrriiggaattóórriiaass eemm ttooddooss ooss c caassooss ppaarraa ccoonnffiirrmmaaççããoo ddee ppoorrttaaddoorreess ccoomm rriissccoo ddee h heetteerroozziiggoossee[[99]].. A A aammpplliiffiiccaaççããooppoorrrreeaaççããooeemm ccaaddeeiiaaddaa ppoolliimmeerraassee ( (PPCCRR)) ddooss 1100 ééxxoonnss ddoo ggeennee AABBCCDD11 sseegguuiiddaa ppeelloo s seeqquueenncciiaammeennttoo ggêênniiccoo((eelleettrrooffoorreesseeeemm ggeell ddee aaggaarroossee)) o ouu aaiinnddaa ppeellaass ttééccnniiccaass ddee hhiibbrriiddiizzaaççããoo,, ppoossssiibbiilliittaa aa i iddeennttiiffiiccaaççããooddaassmmuuttaaççõõeesspprreesseenntteessnnoossvváárriioossffeennóóttiippooss c cllíínniiccoossddaaXX--AALLDD[[88]][[2200]][[1111]].. O O ddiiaaggnnóóssttiiccoo mmoolleeccuullaarr ddaa aaddrreennoolleeuuccooddiissttrrooffiiaa l liiggaaddaaaaooXXééddiiffiiccuullttaaddooppoorrccoonnttaaddooggrraannddeennúúmmeerrooddee m muuttaaççõõeessddeetteeccttaaddaassnnooggeenneeAABBCCDD11eeppeellaassmmeessmmaassnnããoo s seerreemm pprreevvaalleenntteess oouu rreeccoorrrreenntteess,, oobbrriiggaannddoo ppaarraa a applliiccaaççããoo ddoo ttrraattaammeennttoo aaddeeqquuaaddoo,, oo eessttuuddoo iissoollaaddoo ddee c caaddaaggeennóóttiippooeemmuummaammeessmmaaffaammíílliiaa,,ppaarraaaaiiddeennttiiffiiccaaççããoo d deeppoorrttaaddoorraasseeppoossssíívveeiissaaccoommeettiiddoossppoorrqquuaallqquueerruummddooss f feennóóttiippoossddaaXX--AALLDD[[1111]]..
T
TR
RAATTAAMMEENNTTOO A Atteerraappiiaaccuurraattiivvaa//pprreevveennttiivvaaééccoommppoossttaappeellaaddiieettootteerraappiiaa q quueeccoommpprreeeennddeeaarreessttrriiççããooddeeaalliimmeennttoossqquueeccoonntteennhhaamm A AGGCCMMLL,, pprriinncciippaallmmeennttee oo CC2266::00,, ccoommbbiinnaaddaa aa a addmmiinniissttrraaççããoo ddooóólleeoo ddee LLoorreennzzooee lloovvaassttaattiinnaa.. AAmmbbooss a attuuaamm ddiimmiinnuuiinnddoo aa ccoonncceennttrraaççããoo ppllaassmmááttiiccaa ee eemm f fiibbrroobbllaassttoossddeesssseessáácciiddoossggrraaxxoossnnoossiinnddiivvíídduuoossccoommXX- -A ALLDD[[55]].. A Arreeppoossiiççããooddeeeesstteerrooiiddeessaaddrreennaaiisseemmppaacciieenntteessccoomm c coommpprroommeettiimmeennttoo ddaa ffuunnççããoo aaddrreennaall ee oo ttrraannssppllaannttee ddee c céélluullaass ttrroonnccoo hheemmaattooppooiiééttiiccaass eemm ppaacciieenntteess ccoomm a accoommeettiimmeennttoo iinniicciiaall ddoo ccéérreebbrroo,, ssee aapprreesseennttaamm ccoommoo m meeddiiddaasstteerraappêêuuttiiccaassnnaappaattoollooggiiaaeemmqquueessttããoo[[1177]].. A Affaasseeiinniicciiaallddaaddooeennççaaééccaarraacctteerriizzaaddaappoorrmmuuddaannççaass q quuaassee iimmppeerrcceeppttíívveeiiss nnoo ccoommppoorrttaammeennttoo ee iinntteelleeccttoo,, d deeiixxaannddoo ccllaarrooqquuee ooaappooiioo ddaa ffaammíílliiaa,, pprrooffeessssoorreess ee oo a accoommppaannhhaammeennttoo ccoomm ppssiiccóóllooggoo ssããoo ddee ggrraannddee i immppoorrttâânncciiaappaarraaaammeellhhoorraannooqquuaaddrrooddooaaccoommeettiiddoo[[22]].. D Diieettootteerraappiiaa -- AA ccoommbbiinnaaççããooddoottrriioolleeaattooddee gglliicceerrooll ee t trriieerruuccaattoo ddee gglliicceerrooll,, ooss áácciiddooss oolleeiiccoo ((CC1188)) ee eerrúúcciiccoo ( (CC2222))rreessppeeccttiivvaammeennttee,, ééccoonnhheecciiddaaccoommooaazzeeiitteeoouuóólleeoo d dee LLoorreennzzoo aattéé hhoojjee éé uuttiilliizzaaddaa ppaarraa oo ttrraattaammeennttoo ddee m meenniinnoosseemmffaasseeaassssiinnttoommááttiiccaaddaaddooeennççaa[[2211]].. O OmmeessmmoorreedduuzzaabbiioossssíínntteesseeddeeAAGGCCMMLLaattrraavvééssddaa i inniibbiiççããoo ccoommppeettiittiivvaa,, iissttoo ooccoorrrree ppoorrqquuee aa eennzziimmaa r reessppoonnssáávveell ppoorr mmeettaabboolliizzaarr aass ggoorrdduurraass ssaattuurraaddaass éé aa m meessmmaaqquueeddeeggrraaddaaaassmmoonnooiinnssaattuurraaddaassooqquuee eexxpplliiccaaaa n noorrmmaalliizzaaççããooddoossnníívveeiisssséérriiccoossddeeggoorrdduurraaeemmppaacciieenntteess c coommXX--AALLDD[[1177]][[2211]].. A Aaaddmmiinniissttrraaççããooddooóólleeooéérreeaalliizzaaddaaeemmccoonnjjuunnttooccoomm a a rreessttrriiççããoo ddaa iinnggeessttaa ddee aalliimmeennttooss rriiccooss eemm ggoorrdduurraass s saattuurraaddaass ee pprriinncciippaallmmeennttee ddee áácciiddoo hheexxaaccoossaannóóiiccoo ( (CC2266::00)),,ssuupplleemmeennttaaççããooeenneerrggééttiiccaa,,vviittaammiinnaass eemmiinneerraaiiss,, a alléémmddeerreeppoossiiççããooddeeáácciiddoossggrraaxxoosseesssseenncciiaaiiss((AAGGEEss))[[1177]] [ [2211]].. O OÓÓlleeooddeeLLoorreennzzooééccoommppoossttooddee44ppaarrtteessddooáácciiddoo o olleeiiccooee11ddooáácciiddooeerrúúcciiccoo..ÉÉaaddmmiinniissttrraaddooddeeaaccoorrddooccoomm a aiiddaaddee,,ppeessooccoorrppoorraalleeccoonnddiiççõõeessddeessaaúúddeeddooppaacciieennttee,, s sããooddee22aa33ddoosseessddiiáárriiaass,,eessuuaaiinnggeessttaappooddeesseerrppuurraaoouu a assssoocciiaaddaa aa oouuttrrooss aalliimmeennttooss ccoomm bbaaiixxoo tteeoorr ddee áácciiddooss g grraaxxooss[[2211]].. O OuussooóólleeooddeeLLoorreennzzooppoorrccrriiaannççaassnneeuurroollooggiiccaammeennttee a assssiinnttoommááttiiccaassrreettaarrddaaooddeesseennvvoollvviimmeennttooddeeddeeggeenneerraaççããoo d daa ssuubbssttâânncciiaa bbrraannccaa ddoo ccéérreebbrroo ee lleessõõeess ddaa ggllâânndduullaa a addrreennaall.. OOmmeessmmoonnããooppôôddeesseerr oobbsseerrvvaaddoo eemmppaacciieenntteess s siinnttoommááttiiccooss oonnddee aa ddiieettootteerraappiiaa nnããoo aapprreesseennttaa ttaannttaa e effiiccáácciiaa[[2233]].. T Teerraappiiaa MMeeddiiccaammeennttoossaa -- AAssssoocciiaaddoo àà ddiieettootteerraappiiaa oo t trraattaammeennttooccoommffáárrmmaaccoosstteemmccoommooffiinnaalliiddaaddeeaarreedduuççããoo d doossnníívveeiissppllaassmmááttiiccoossddeeAAGGCCMMLLeeaarreeppoossiiççããoohhoorrmmoonnaall q quuaannddooooccoorrrreeooccoommpprroommeettiimmeennttooaaddrreennaall..AAlléémmddiissttoo,,aa t teerraappiiaaccoommddrrooggaassaannttiiooxxiiddaanntteessééuuttiilliizzaaddaappaarraaoossccaassooss o onnddeeooccoorrrreenneeuurrooiinnffllaammaaççããoo[[1144]][[2211]].. A Ammoodduullaaççããooddooccoolleesstteerroollrreeaalliizzaaddaappeellaalloovvaassttaattiinnaa,, d drrooggaa qquuee aattuuaa nnaa rreedduuççããoo ddoo ccoolleesstteerrooll nnoorrmmaalliizzaa ooss n níívveeiiss ddee AAGGCCMMLL eemm ffiibbrroobbllaassttoo ddee hhuummaannooss e evviiddeenncciiaannddoo aa rreellaaççããoo eennttrree oo ccoolleesstteerrooll ee ooss áácciiddooss g grraaxxoossddeeccaaddeeiiaammuuiittoolloonnggaa[[22]].. O Ouuttrraass mmeeddiiccaaççõõeess ccoommoo ooss ffllaavvoonnooiiddeess ee sseeuuss d deerriivvaaddooss qquuee ssããoo ssuubbssttâânncciiaass ddee oorriiggeemm nnaattuurraall,, nnããoo s siinntteettiizzaaddaass ppeelloohhoommeemm,, ttaammbbéémm ssããooaappoonnttaaddaassppaarraa oo t trraattaammeennttoo ddeessttaa ppaattoollooggiiaa,, iissttoo ooccoorrrree ddeevviiddoo ààss aaççõõeess a annttiiooxxiiddaanntteeeeaannttii--iinnffllaammaattóórriiaa[[1144]] ooqquueettoorrnnaasseeuuuussoo i inntteerreessssaanntteeppaarraaoottrraattaammeennttooddaanneeuurrooiinnffllaammaaççããoonnaaXX- -A ALLDD.. E Emmbboorraa aass ppeessqquuiissaass aaiinnddaa nnããoo eesstteejjaamm mmuuiittoo a avvaannççaaddaass,,oouussooddoo44--ffeenniillbbuuttiirraattoouummaannáállooggooddooáácciiddoo b buuttíírriiccoo,,ffooiiccaappaazzddeeaauummeennttaarraaeexxpprreessssããooddaaAALLDDRRPPeemm f fiibbrroobbllaassttoosshhuummaannoosseelleevvaannddoopprriimmaarriiaammeenntteeaaooxxiiddaaççããoo m miittooccoonnddrriiaall ee ttaammbbéémm aa ββ--ooxxiiddaaççããoo ppeerrooxxiissssoommaall [[33]] [ [1133]].. A A iinndduuççããoo nnaa eexxpprreessssããoo ddoo ggeennee AABBCCDD22 eemm f fiibbrroobbllaassttooss hhuummaannooss ttaammbbéémm éé rreeaalliizzaaddaa ppeelloo áácciiddoo v vaallpprróóiiccoo ((VVPPAA)),, oo mmeessmmoo ssee aapprreesseennttaa ccoommoo aaggeennttee a annttiiccoonnvvuullssiivvaannttee mmuuiittoo uuttiilliizzaaddoo nnoo ttrraattaammeennttoo ddee e eppiilleeppssiiaa oo mmeessmmoo tteemm ssiiddoo eessttuuddaaddoo ccoommoo mmeeddiiddaa t teerraappêêuuttiiccaa eemm AAMMNN,, ppooiiss,, pprroommoovvee oo aauummeennttoo ddaa e exxpprreessssããooddeeAALLDDRRPP[[33]].. T Trraannssppllaannttee ddee MMeedduullaa ÓÓsssseeaa ee TTeerraappiiaa GGêênniiccaa a assssoocciiaaddaa aa CCéélluullaass TTrroonnccoo HHeemmaattooppooiiééttiiccaass -- OO t trraannssppllaanntteeddeemmeedduullaa óósssseeaa ((TTMMOO)),, eessppeecciiffiiccaammeenntteeddee C CTTHHsseeaapprreesseennttaaccoommoouummaaddaassffoorrmmaasstteerraappêêuuttiiccaassmmaaiiss a aggrreessssiivvaassnnaa XX--AALLDD..OOmmeessmmooééiinnddiiccaaddooaappeennaassppaarraap paacciieenntteessqquueesseeeennccoonnttrraammeemmffaasseeiinniicciiaalleeiinnffllaammaattóórriiaa d daaddooeennççaa[[99]][[1177]].. O O mmeeccaanniissmmoo qquuee ttoorrnnaa oo ttrraannssppllaannttee ddee ccéélluullaass t trroonnccoo hheemmaattooppooiiééttiiccaass ((TTCCTTHH)) eeffiiccaazz aaiinnddaa nnããoo éé c coonnhheecciiddoo,, mmaass aaccrreeddiittaa--ssee qquuee aa aauussêênncciiaa ddee eeffeeiittoo ddoo c coonnddiicciioonnaammeennttoommiieelloobbllaattiivvoolleevvaannttee aa ppoossssiibbiilliiddaaddee ddee s suubbssttiittuuiirraammiiccrróógglliiaaaattiivvaaddaa((mmaaccrróóffaaggooss,,lliinnffóócciittooss))ppoorr m miiccrróógglliiaannoorrmmaall,,ooqquueesseerriiaassuuffiicciieenntteeppaarraaiinntteerrrroommppeerroo p prroocceessssoo iinnffllaammaattóórriioo cceerreebbrraall nnaa ppaattoollooggiiaa eemm qquueessttããoo [ [99]].. A Attrraavvééssddaatteerraappiiaaggêênniiccaa,,uummaappeessqquuiissaaddeemmoonnssttrroouuaa c coorrrreeççããooddooddeeffeeiittoommeettaabbóólliiccooeemmffiibbrroobbllaassttoossddaappeelleeinin v viittrroo ee eemm ccéélluullaass ttrroonnccoo hheemmaattooppooiiééttiiccaass ((CCTTHH)) ddee a accoommeettiiddoossppoorr XX--AALLDDaappóóssaaddiiççããooddeeccDDNNAAddaaAALLDDPP i inntteerrmmeeddiiaaddooss ppoorr ssiisstteemmaass rreettrroovviirraaiiss,, ddeemmoonnssttrraannddoo a attiivviiddaaddeennoorrmmaallddoopprroocceessssooddeeββ--ooxxiiddaaççããooppeerrooxxiissssoommaall d doossAAGGCCMMLL[[1133]][[1111]].. E Emm eexxppeerriiêênncciiaa rreeaalliizzaaddaa eemm ddooiiss ppaacciieenntteess ccoomm C CAALLDD,, uuttiilliizzaannddoo--ssee aa tteerraappiiaa ggêênniiccaa,, CCTTHH ffoorraamm g geenneettiiccaammeennttee mmooddiiffiiccaaddaass inin vivittrroo,, aattrraavvééss ddee uummaa c cooddiiffiiccaaççããooddeevveettoorreesslleennttiivviirraaiisssseellvvaaggeennsseerreeiinnffuunnddiiddaass n nooss ppaacciieenntteess aappóóss mmiieelloobbllaaççããooccoommpplleettaa.. OOssrreessuullttaaddooss o obbttiiddoossddeemmoonnssttrraarraammeeffiiccáácciiaasseemmeellhhaanntteeaaooTTCCTTHH,,oonnddee o occoorrrreeooiimmppeeddiimmeennttooddaaddeessmmiieelliinniizzaaççããoo[[99]].. T Teerraappiiaa FFaarrmmaaccoollóóggiiccaaccoommGGeenneess -- AA AALLDDPP ééuummaa p prrootteeíínnaa ccooddiiffiiccaaddaa ppeellooggeenneeAABBCCDD11qquuee ffaazz ppaarrtteeddoo g grruuppooAATTPP--bbiinnddiinnggccaasssseettee((AABBCC))ddeettrraannssppoorrttaaddoorreessddaa m meemmbbrraannaa ppeerrooxxiissssoommaall ssuubbuunniiddaaddee DD,, sseennddooddeeffiicciieennttee e emmiinnddiivvíídduuoossccoommXX--AALLDD[[2222]].. M MaaiissttrrêêssttrraannssppoorrttaaddoorreessddaaffaammíílliiaaAABBCCffaazzeemmppaarrttee d daammeemmbbrraannaaddooppeerrooxxiissssoommoo..OOAALLDDRRPPccooddiiffiiccaaddooppeelloo g geennee AABBCCDD22;; aa pprrootteeíínnaa ddee mmeemmbbrraannaa ppeerrooxxiissssoommaall ( (PPMMPP7700)) rreellaacciioonnaaddaa aaoo AABBCCDD33 ee aa PPMMPP6699 lliiggaaddaa aaoo A ABBCCDD44..OOssqquuaattrroottrraannssppoorrttaaddoorreessffuunncciioonnaammccoommoohhoommoo ( (AALLDDPP))eehheetteerrooddíímmeerrooss((AALLDDRRPP,,PPMMPP7700,,PPMMPP6699))ccoommoo d deemmoonnssttrraaddooeemm ppeessqquuiissaass rreeaalliizzaaddaass inin vivittrroo ee iinn vivivvoo,, t tooddooss eelleess ppooddeemm ttrraannssppoorrttaarr aattrraavvééss ddaa mmeemmbbrraannaa ddoo p peerrooxxiissssoommooaaeennzziimmaaaacciill--CCooAAssiinntteettaassee[[99]][[1100]].. E EmmbboorraaooffeennóóttiippooddaaXX--AALLDDiinnddeeppeennddaaddooggeennóóttiippoo e exxpprreessssaaddoo ppeelloo ggeennee AABBCCDD22,, ppeessqquuiissaass rreeaalliizzaaddaass i iddeennttiiffiiccaarraamm qquuee aa pprrootteeíínnaa AALLDDRRPP ppoossssuuii ffuunnççõõeess s soobbrreeppoossttaassaassddaaAALLDDPP ooqquueeffaavvoorreecceeoottrraattaammeennttooddaa p paattoollooggiiaa eemm qquueessttããoo.. EEmm ffiibbrroobbllaassttooss oo ddeeffeeiittoo r reellaacciioonnaaddooaaββ--ooxxiiddaaççããooppeerrooxxiissssoommaallppooddeesseerrppaarrcciiaalloouu t toottaallmmeennttee ccoorrrriiggiiddoo ppeellaa ssuuppeerr eexxpprreessssããoo ddaa pprrootteeíínnaa P PMMPP7700eeddoottrraannssppoorrttaaddoorrAALLDDRRPPrreessppeeccttiivvaammeennttee[[1100]].. M Meessmmooccoommaaccoommpprroovvaaççããoocciieennttííffiiccaaddaaeeffiiccáácciiaaddaass p prrootteeíínnaassAALLDDRRPPeePPMMPP7700,,ppeessqquuiissaassddeemmoonnssttrraarraammqquuee s soommeenntteeaapprroodduuççããooeennddóóggeennaaddaassmmeessmmaassnnããooppoossssiibbiilliittaa a a ssoobbrree ppoossiiççããoo ddaa AALLDDPP,, iinnddiiccaannddoo ccoommoo eessttrraattééggiiaa a alltteerrnnaattiivvaa nnoo ttrraattaammeennttoo ddaa XX--AALLDD oo eessttíímmuulloo f faarrmmaaccoollóóggiiccooddaaeexxpprreessssããooddoossggeenneessAABBCCDD22eeAABBCCDD33 c coomm ddooxxiicciicclliinnaauumm aannttiibbiióóttiiccoolliippoossssoollúúvveell qquuee iinniibbee aa p prroodduuççããooddeepprrootteeíínnaass[[22]][[1100]]..
C
CA
AMMIINNHHOOSSDDAAPE
P
ESSQQUUIISSAA O O pprreesseennttee ttrraabbaallhhoo ssee aapprreesseennttaa ccoommoo uummaa rreevviissããoo ddaa l liitteerraattuurraa nnaacciioonnaall eeiinntteerrnnaacciioonnaall ssoobbrree ooddiiaaggnnóóssttiiccoo ee t trraattaammeennttooeemmpprreeggaaddooss nnaaaaddrreennoolleeuuccooddiissttrrooffiiaalliiggaaddaaaaoo X X,, uuttiilliizzaannddoo--ssee ddee lliivvrrooss ee aarrttiiggooss cciieennttííffiiccooss ppaarraa ssuuaa c coonnffeeccççããoo,, oossmmeessmmooffoorraammrreettiirraaddoossddeebbaasseessddeeddaaddooss c coommooSScciieelloo,,BBaasseessBBiirreemmee,,PPuubbMMeeddeeCCaappeess..R
R
EESSUULLTTAADDOOSSEED
D
IISSCCUUSSSSÃÃOO O O ddeeffeeiittoo bbiiooqquuíímmiiccoo nnaa AAddrreennoolleeuuccooddiissttrrooffiiaa lliiggaaddaa XX ( (XX--AALLDD))eessttáárreellaacciioonnaaddooaaooaaccúúmmuullooddeeáácciiddoossggrraaxxoossddee c caaddeeiiaammuuiittoolloonnggaassaattuurraaddooss((AAGGCCMMLL))nnooSSNNCC,,ccóórrtteexx a addrreennaall eeeemmaallgguunnssccaassoossnnoosstteessttííccuullooss..EEssttaaddeeppoossiiççããoo o occoorrrreeddeevviiddooaaddeeffiicciiêênncciiaaddaapprrootteeíínnaaAALLDDPPrreessuullttaannddoo n noobbllooqquueeiiooddaa vviiaammeettaabbóólliiccaa ppeerrooxxiissssoommaall rreessppoonnssáávveell p peellaaββ--ooxxiiddaaççããooddeesstteessáácciiddoossggrraaxxooss.. G Grraannddee eevvoolluuççããooppôôddeesseerr oobbsseerrvvaaddaannooddiiaaggnnóóssttiiccoo d daappaattoollooggiiaaeemmqquueessttããoo,,aanntteessiiddeennttiiffiiccaaddaaaappeennaassaattrraavvééss d daa aannáálliissee llaabboorraattoorriiaall ddaa ccoonncceennttrraaççããoo ddee AAGGCCMMLL nnoo p pllaassmmaaeeoobbsseerrvvaaççããooddoossssiinnaaiisseessiinnttoommaassccllíínniiccooss.. E Emmbboorraa aa aannáálliissee ddooss nníívveeiiss ddee áácciiddooss ggrraaxxooss nnoo p pllaassmmaa ee eemm ffiibbrroobbllaassttooss sseejjaa uumm iimmppoorrttaannttee mmééttooddoo d diiaaggnnóóssttiiccoo,, oommeessmmoo tteemm ssiiddoo ssuubbssttiittuuííddooppoorr ttééccnniiccaass q quueeppoossssiibbiilliitteemmaaddeetteeccççããoopprreeccoocceeddaaddooeennççaa,,aassssoocciiaaddaass e emmssuuaammaaiioorriiaaccoommooaaccoonnsseellhhaammeennttooggeennééttiiccoo,,qquueeaalléémm d daapprreevveennççããooddeennoovvoossccaassoossbbuussccaapprrooppoorrcciioonnaarrqquuaalliiddaaddee d deevviiddaappaarraaoossaaccoommeettiiddoosseessuuaaffaammíílliiaa.. A Attuuaallmmeenntteeppeessqquuiissaasseeeexxppeerriimmeennttoossssããoorreeaalliizzaaddooss p poorrpprrooffiissssiioonnaaiissccaappaacciittaaddoossccoommaaffiinnaalliiddaaddeeddeeccoorrrreeççããoo d deessttee ddeeffeeiittoo mmeettaabbóólliiccoo.. OOss mmeessmmooss ddeemmoonnssttrraamm qquuee a attrraavvééss ddaa aassssoocciiaaççããoo ddee mmééttooddooss tteerraappêêuuttiiccooss ccoommoo a addmmiinniissttrraaççããoo ddoo óólleeoo ddee LLoorreennzzoo ee oo ttrraannssppllaannttee ddee c céélluullaass ttrroonnccoo hheemmaattooppooiiééttiiccaass,, bbeemm ccoommoo aa tteerraappiiaa f faarrmmaaccoollóóggiiccaa ccoomm ggeenneesssseemmoossttrraamm ccoommoommeeddiiddaass ddee t trraattaammeennttoopprreeccoocceennaaXX--AALLDDeevviiddeenncciiaannddooaaiimmppoorrttâânncciiaa d dooaaccoonnsseellhhaammeennttooggeennééttiiccoo..C
C
OONNSSIIDDEERRAAÇÇÕÕEESSF
F
IINNAAIISS A A ddiiffiiccuullddaaddee eennffrreennttaaddaa nnoo ddiiaaggnnóóssttiiccoo ddaa XX--AALLDD ssee d deevvee pprriinncciippaallmmeennttee aaoo ggrraannddee nnúúmmeerroo ddee mmuuttaaççõõeess o obbsseerrvvaaddaassnnooggeenneeAABBCCDD11eeppeellaaffaallttaaddeepprreevvaallêênncciiaaddaass m meessmmaass,,ooqquueeiinnddiiccaa nneecceessssiiddaaddee ddeeaannáálliisseeiissoollaaddaa ddee c caaddaaggeennóóttiippooppaarraaaapplliiccaaççããooddaatteerraappêêuuttiiccaaaaddeeqquuaaddaa.. E Emmbboorraaaattuuaallmmeenntteemmuuiittooss eessttuuddooss sseejjaamm rreeaalliizzaaddooss n nããoo ssee ppôôddee oobbsseerrvvaarr eevvoolluuççããoo nnoo ddeesseennvvoollvviimmeennttoo ddee n noovvaass ttééccnniiccaass ee mmééttooddooss ddee ttrraattaammeennttoo ee ddiiaaggnnóóssttiiccoo p prreeccoocceessnnaaddooeennççaaeemmqquueessttããoo..R
R
EEFFEERRÊÊNNCCIIAASS [ [11]] AAUUBBOOUURRGG,, PP.. XX--lliinnkkeedd aaddrreennoolleeuukkooddyyssttrroopphhyy.. A Annnnaalleess d’d’eennddooccrriinnoollooggiiee.. vv.. 6688,,nnºº 66,, pp.. 440033--441111,, 2 2000077.. [ [22]] BBEERRGGEERR,, JJ;; GGÄÄRRTTNNEERR,, JJ.. XX--lliinnkkeedd a addrreennoolleeuukkooddyyssttrroopphhyy:: CClliinniiccaall,, bbiioocchheemmiiccaall aanndd p paatthhooggeenneettiiccaassppeeccttss..BiBioocchhiimmiiccaa eett BBiioopphhyyssiiccaa AAccttaa.. p p..11772211--11773322,,22000066.. [ [33]] BBEERRGGEERR,,JJ;; PPUUJJOOLL,,AA;;AAUUBBOOUURRGG,, PP;;PPEETTTTEERR,, S S.. FF..CCuurrrreenntt aannddffuuttuurreepphhaarrmmaaccoollooggiiccaall ttrreeaattmmeenntt s sttrraatteeggiieess iinn xx--lliinnkkeedd aaddrreennoolleeuukkooddyyssttrroopphhyy.. BBraraiinn P Paatthhoollooggyy..vv..2200,,nnºº44,,pp..884455--885566,,22001100.. [ [44]] CCAASSIIMMIIRROO,, CC;; GGAARRCCIIAA,, PP;; MMAARRTTIINNSS,, JJ;; P PAARRRREEIIRRAA,, TT;; FFIINNEEZZAA,, II;; RRAAMMOOSS,, FF.. SSccoorree ddee L Looeess nnaa AAddrreennoolleeuuccooddiissttrrooffiiaa:: IInnddiiccaaççõõeess ppaarraaT Trraannssppllaannttee ddee MMeedduullaa ÓÓsssseeaa.. AcActtaa MéMéddiiccaa P Poorrttuugguueessaa..vv..2222,,nnºº22,,pp..115544,,22000099.. [ [55]] CCUUNNHHAA,,LL..MM;;DDUUAARRTTEE,,RR..CC..BB;;SSIILLVVAA,,LL..CC..SS.. d daa.. IInnvveessttiiggaaççããoo ccllíínniiccaa,, bbiiooqquuíímmiiccaa ee ggeennééttiiccaa ddee p paacciieenntteess ddoo NNoorrttee ddoo BBrraassiill ccoomm A Addrreennoolleeuuccooddiissttrrooffiiaa lliiggaaddaa aaoo ccrroommoossssoommoo XX.. N Neeuurroocciiêênncciiaass..vv..44,,nnºº22,,pp..110077--111100,,22000088.. [ [66]] DDEEOONN,, MM.. AvAvaalliiaaççããoo dede esesttrreessssee oxoxiiddaattiivvoo emem A Addrreennoolleeuuccooddiissttrrooffiiaa liliggaaddaa aoao ccrroommoossssoommoo XX e e d dooeennççaass ddoo EsEsppeeccttrroo ZeZellllwweeggeerr..PPoorrttooAAlleeggrree,,22000099,, 1 13333pp..TTeessee((DDoouuttoorr eemmBBiiooqquuíímmiiccaa))..UUnniivveerrssiiddaaddee F FeeddeerraallddooRRiiooGGrraannddeeddooSSuull.. [ [77]] EELLIIAASS,,LL..LL..KK..;;CCAASSTTRROO,,MM..IInnssuuffiicciiêênncciiaaAAddrreennaall P PrriimmáárriiaaddeeCCaauussaaGGeennééttiiccaa..ArArqquuiivvooss BrBraassiilleeiirrooss ddee E Ennddooccrriinonollooggiiaa e e MMeettaabboollooggiiaa.. vv.. 4466,,nnºº44,,pp..447788- -4 48899,,22000022.. [ [88]] FFEERRRREEIIRRAA,, AA.. WW;; ÁÁVVIILLAA,, SS.. LL.. MM.. DiDiaaggnnóóssttiiccoo L Laabboorraattoorriiaall dadass PrPriinncciippaaiiss DoDoeennççaass IInnffeecccciioossaass ee A Auuttooiimmuunneess.. 22.. eedd.. RRiioo ddee JJaanneeiirroo:: GGuuaannaabbaarraa K Kooooggaann,,22000011.. [ [99]] FFEERRRREERR,, II;; AAUUBBOOUURRGG,, PP;; PPUUJJOOLL,, AA.. GGeenneerraall a assppeeccttss aanndd nneeuurrooppaatthhoollooggyy ooff XX--lliinnkkeedd a addrreennoolleeuukkooddyyssttrroopphhyy..BrBraaiinn PPaatthhoollooggyy..pp..881177--883300,, 2 2001100.. [ [1100]] GGEENNIINN,, EE.. CC;; GGEEIILLLLOONN,, FF;; GGOONNDDIICCAALLLLEE,, CC;; A ATTHHIIAASS,, AA;; GGAAMMBBEERRTT,, PP;; TTRROOMMPPIIEERR,, DD;; S SAAVVAARRYY,, SS.. SSuubbssttrraattee SSppeecciiffiicciittyy OOvveerrllaapp aanndd I Inntteerraaccttiioonn bbeettwweeeenn AAddrreennoolleeuukkooddyyssttrroopphhyy PPrrootteeiinn ( (AALLDDPP//AABBCCDD11)) aanndd AAddrreennoolleeuukkooddyyssttrroopphhyy--rreellaatteedd P Prrootteeiinn ((AALLDDRRPP//AABBCCDD22)).. JoJouurrnnaall ofof BiBioollooggiiccaall C Chheemmiissttrryy..vv..228866,,nnºº..1100,,22001111.. [ [1111]] JJOORRGGEE,, PP..MM..VV.. AdAdrreennoolleeuuccooddiissttrrooffiiaa lliiggaaddaa aaoo c crroommoossssoommaa XX:: eessttuuddoossbbiiooqquuíímmiiccoosseemmoolleeccuullaarreess.. P Poorrttoo,, 22000000,, 115533 pp.. TTeessee ((DDoouuttoorr eemm CCiiêênncciiaass B Biioommééddiiccaass,, eessppeecciiaalliiddaaddee GGeennééttiiccaa HHuummaannaa)) U UnniivveerrssiiddaaddeeddooPPoorrttoo.. [ [1122]] KKUUMMAARR,,NN;;TTAANNEEJJAA,,KK..KK;;KKUUMMAARR,,AA;;NNAAYYAARR,, D D;;TTAANNEEJJAA,,BB;;AANNEEJJAA,,SS;;BBEEHHAARRII,,MM;;KKAALLRRAA,, V V;;BBAANNSSAALL,,SS..KK..NNoovveellmmuuttaattiioonniinnAATTPP--bbiinnddiinngg d doommaaiinn ooff AABBCCDD11 ggeennee iinn aaddrreennoolleeuukkooddyyssttrroopphhyy.. J Joouurrnnaall ofof GGeenneettiiccss..IInnddiiaa..vv..8899,,nnºº44,,pp..447733--447777,, 2 2001100.. [ [1133]] LLOONNGGUUII,, CC.. AA.. IInnssuuffiicciiêênncciiaa AAddrreennaall PPrriimmáárriiaannaa I Innffâânncciiaa.. ReRevviissttaa BBrraassiilleeiirraa ddee EEnnddooccrriinnoollooggiiaa ee M Meettaabboollooggiiaa..vv..4488,,nnºº55,,pp..773399--774455,,22000044.. [ [1144]] LLOOPPEESS,, RR..MM;; OOLLIIVVEEIIRRAA,, TT.. TT;; NNAAGGEEMM,, TT.. JJ;; P PIINNTTOO,,AA..SS..FFllaavvoonnóóiiddeess..BBiiootteeccnnoollooggiiaa,, ciciêênncciiaa ee d deesseennvvoollvviimmeennttoo..vv..33,,nnºº1199,,pp..1188--2222,,22000000.. [ [1155]] MMEENNDDEESS,, PP;; MMEENNEESSEESS,, II;; MMOONNTTEEIIRROO,, LL;; C COOEELLHHOO,, TT;; VVAASSCCOONNCCEELLOOSS,, CC;; RRAAMMOOSS,, MM;; F FEERRRREEIIRRAA,, RR;; MMIIRRAANNDDAA,, MM.. CC.. SS.. EEvvoolluuççããoo F Feennoottííppiiccaa nnaa AAddrreennoolleeuuccooddiissttrrooffiiaa.. AcActtaa MéMéddiiccaa P Poorrttuugguueessaa..vv..1166,,pp..228855--228888,,22000033.. [ [1166]] MMOORRIITTAA MM.. AAddrreennoolleeuukkooddyyssttrroopphhyy:: mmoolleeccuullaarr p paatthhooggeenneesseessaannddddeevveellooppmmeennttoofftthheerraappeeuuttiiccaaggeennttss.. Y YAAKKUUGGAAZZUU ZaZasssshhii – – JJoouurrnnaall ooff ththee phphaarrmmaacceeuuttiiccaall s soocciieettyy ooff JJaappaann..vv..112277,,nnºº77,,pp..11005599--11006644,,22000077.. [ [1177]] MMOOSSEERR,, HH.. WW.. TThheerraappyy ooff XX--lliinnkkeedd A Addrreennoolleeuukkooddyyssttrroopphhyy..NeNeuurrooRRxx.. vv..33,,nnºº22,,pp..224466- -2 25533,,22000066.. [ [1188]] MMOOSSEERR,, HH.. WW;; RRAAYYMMOONNDD,, GG.. VV;; DDUUBBEEYY,, PP.. A Addrreennoolleeuukkooddyyssttrroopphhyy:: nneeww aapppprrooaacchheess ttoo aa n neeuurrooddeeggeenneerraattiivvee ddiisseeaassee.. JAJAMMAA - - JJoouurrnnaall ofof tthehe A Ammeerriiccaann MeMeddiiccaall AAssssoocciiaattiioonn.. vv.. 229944,, nnºº 2244,, pp.. 3 3113311--33113344,,22000055.. [ [1199]] NNEETTOO,, JJ..DD..CC..NN..;; FFIILLHHOO,, PP..WW..LL..LL..;; PPOONNTTEESS,, F F..SS..TT..PP;;CCAARRNNEEIIRROO,,RR..CC..CC..PP..AAddrreennoolleeuuccooddiissttrrooffiiaa ( (AALLDD--XX)):: RReellaattooddeeccaassoo.. RReevviissttaa dede PePeddiiaattrriiaa dodo C Ceeaarráá..CCeeaarráá,,vv..33,,nnºº33,,pp..3300--3333,,22000022.. [ [2200]] PPEERREEIIRRAA,, FF.. SS;; GGIIUUGGLLIIAANNII,, RR;; BBLLAANNKK,, DD;; M MAATTTTEE,, UU.. SS;; JJAARRDDIIMM,, LL..BB.. IIddeennttiiffiiccaaççããoo ee c caarraacctteerriizzaaççããoo mmoolleeccuullaarr ddoo ggeennee AABBCCDD11 eemm f faammíílliiaass ccoomm aaddrreennoolleeuuccooddiissttrrooffiiaa lliiggaaddaa aaoo XX.. IInn:: C Coonnggrreessssoo BBrraassiilleeiirroo dede GeGennééttiiccaa,,5555,,3300aaggoo––0022 s seett..ÁÁgguuaassddeeLLiinnddóóiiaa,,22000099.. [ [2211]] PPRRAAZZIIMM,,KK..CC..LL..AdAdrreennoolleeuuccooddiissttrrooffiiaa:: RReellaattooddee u umm ccaassooddeeuumm ppaacciieenntteeaaccoommppaannhhaaddoonnooHHoossppiittaall R Reeggiioonnaall ddaa AAssaa SSuull--DDFF.. BBrraassíílliiaa,, 22000088.. 5555 pp.. ( (MMoonnooggrraaffiiaa aapprreesseennttaaddaa aaoo SSuuppeerrvviissoorr ddee R Reessiiddêênncciiaa MMééddiiccaa eemm ppeeddiiaattrriiaa ddaa sseeccrreettaarriiaa ddee e essttaaddooddeessaaúúddeeddooDDiissttrriittooFFeeddeerraallppaarraaaaoobbtteennççããoo d deettííttuullooddeeeessppeecciiaalliissttaaeemmppeeddiiaattrriiaa)).. [ [2222]] SSOOAARRDDII,, FF.. CC;; EESSQQUUIIAAVVEETTOO--AAUUNN,, AA.. MM;; G GUUEERRRRAA--JJUUNNIIOORR,,GG;;LLEEMMOOSS--MMAARRIINNII,,SS..HH..VV.. d dee;; MMEELLLLOO,, MM.. PP.. ddee.. PPhheennoottyyppiicc vvaarriiaabbiilliittyyiinn aa F Faammiillyywwiitthh xx--lliinnkkeedd aaddrreennoolleeuukkooddyyssttrroopphhyy ccaauusseedd b byytthhee pp..TTrrpp113322TTeerr mmuuttaattiioonn.. AArrqquuiivvooss BrBraassiilleeiirrooss d dee EEnnddooccrriinnoollooggiiaa ee MMeettaabboollooggiiaa..vv..5544..nnºº88..pp..773388- -7 74433,,22001100.. [ [2233]] VVAARRGGAASS,,CC..RR;;CCOOEELLHHOO,,DD..ddeeMM;;BBAARRSSCCHHAAKK,, A A.. GG;; SSOOUUZZAA,, CC.. FF.. MM.. ddee;; PPUUGGAA,, AA.. CC.. SS;; S SCCHHWWAARRTTZZ,,II..VV..DD;;JJAARRDDIIMM,,LL;;GGIIUUGGLLIIAANNII,,RR.. X X--lliinnkkeedd aaddrreennoolleeuukkooddyyssttrroopphhyy:: cclliinniiccaall aanndd l laabboorraattoorryyffiinnddiinnggssiinn1155BBrraazziilliiaannppaattiieennttss..GeGenneetticicss a anndd MMoollececuullaarr BBiioollooggyy..vv..2233..nnºº22..pp..226611--226644,,22000000.. [ [2244]] WWAALLLLAACCHH,, JJ.. BB.. DDooeennççaass eennddóóccrriinnaass.. IInn::__________.. I Inntteerrpprreettaaççããoo ddee EExxaammeess LLaabboorraattoorriiaaiiss..88..eedd..RRiiooddee J Jaanneeiirroo::GGuuaannaabbaarraaKKooooggaann,,22000099..ccaapp..1133.. [ [2255]] WWAANNDDEERRSS,,RR.. JJ.. AA;; MMOOOOYYEERR,, PP..WW;; DDEEKKKKEERR,, C C;; VVRREEKKEENN,, PP.. XX--lliinnkkeedd aaddrreennoolleeuukkooddyyssttrroopphhyy:: I Immpprroovveeddpprreennaattaallddiiaaggnnoossiissuussiinnggbbootthhbbiioocchheemmiiccaall a anndd iimmmmuunnoollooggiiccaall mmeetthhooddss.. JoJouurrnnaall InInhheerriitteedd M Meettaabboolliicc DDiisseeaassee..vv..2211..pp..228855--228877,,11999988..
