<< NOTA AO USUÁRIO: Por favor, adicione detalhes da data, hora, local e patrocinador do encontro para o qual você está usando esta apresentação no espaço indicado. >>
<< NOTA AO USUÁRIO: Este é um grande conjunto de slides a partir do qual o apresentador deve selecionar os mais relevantes para usar na apresentação específica. Esses slides abordam muitas faces do problema. Apresente apenas os slides que se aplicam mais diretamente com a situação dessa região. >>
Saúde Infantil e o Meio Ambiente
Pacote de Treinamento da OMS para o Setor de Saúde
Organização Mundial da Saúde
www.who.int/ceh
Traduzido pela Pontiflcia Universidade Católica do Rio Grande do Sul com pennissão da Organização Mundial da Saúde
Publicado pela Organização Mundial da Saúde sob o titulo Chlldren's heallh and the environment. Parote de treinamento da OMS para o setor de saúde As Crianças • o Cánoor e Wotld Health Organization
A Organização Mundial da Saúde cedeu os direitos de tradução e publicação para uma edição em português para a Pontillcla Universidade Católica do
Rio Grande do Sul (PUCRS). que é a única responsável pela qualidade e fidelidade da tradução em português. No caso de qualquer inconsistência entre
<<LER SLIDE>>
As Crianças e o Câncer
CÂNCER EM CRIANÇAS
OBJETIVOS
❖
Discutir o câncer infantil
❖
Avaliar as relações entre os ambientes da infância e o
câncer na vida adulta
❖
Apresentar conhecimentos atuais sobre o nexo de
causalidade e fatores de risco ambientais
❖
Discutir
"clusters"(aglomerados)
de casos de câncer
<<LER SLIDE>>
PANORAMA
1. INCIDÊNCIA E OS TIPOS DE CÂNCER INFANTIL
2. CAUSAS, FATORES DE RISCO E HIPÓTESES
3. PROCESSOS BIOLÓGICOS QUE LEVAM AO
DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER
4. AVALIAÇÃO DA EXPOSIÇÃO E SEUS DESAFIOS
5. INVESTIGAR POTENCIAIS CLUSTERS DE CASOS DE
CÂNCER
Nos Estados Unidos, o câncer é a segunda causa mais comum de morte entre as crianças com idades entre 1 e 14 anos, sendo superado apenas por acidentes.
Referência:
•US Mortality Data, 2006. National Center for Health Statistics. Centers for Disease Control and Prevention, 2009.
As Crianças e o Câncer
DEZ PRINCIPAIS CAUSAS DE MORTE
(Crianças com idade inferior a 15 anos) EUA 2006
% DO TOTAL DE TAXA DE
CAUSA DA MORTE Nº DE MORTES MORTES MORTALIDADE
TODAS AS CAUSAS 10780 100.0 19.0
Acidentes (injúrias não-intenciona is) 3868 35.9 6.8
2 Cancer 1284 11.9 2.3
3 Anomalias Congênitas 859 8.0 1.5
4 Assalto (homicidio) 756 7.0 1.3
5 Doença cardíaca 414 3.8 0.7
6 Automutilação intencional (suicidio) 219 2.0 0.4
7 lnfluenza e Pneumonia 193 1.8 0.3
8 Septícemia 172 1.6 0.3
9 Doenças crônicas das vias aéreas inferiores 158 1.5 0.3
10 Doença cerebrovascular 149 1.4 0.3
Todas as outras causas 2708 25.1
• As taxas são por 100 000 habitantes e a idade ajustada à população padrão dos EUA de 2000.
Tumores malignos na infância são relativamente raros e o prognóstico tem melhorado nas últimas três décadas, como resultado de diagnósticos mais precisos e melhores estratégias de tratamento. Malignidades no adulto ocorridos depois de 20 anos de idade são 20-30 vezes mais comuns em geral.
Referência:
•Ferlay J et al.GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide. IARC Cancer Base N°5 Version 2.0. Lyon, IARCPress. 2004.
•SEER Cancer Statistics Review 1975-2004. Ries LAG et al.(eds). National Cancer Institute. Bethesda, MD, based
INCIDÊNCIA DE CÂNCER NA INFÂNCIA
(Globalmente)
❖
Infância
160
.
000 novos casos/ano <15 anos de idade
90
.
000 mortes/ano <15 anos de idade
Ferlay J, IARC Canoer Base Nº S, 2004
INCIDÊNCIA DE CÂNCER NA INFÂNCIA
❖
Infância
(EUA2006)
14.9 por 100
,
000 < 15 anos de idade
16.4 por 100
,
000 < 20 anos de idade
❖
Adultos
Em geral, em crianças com menos de 15 anos de idade, no mundo industrializado, o câncer infantil é
listado como o quarto causa mais comum de morte.
Padrões de tendência de incidência de cânceres comuns da infância foram recentemente avaliados
devido a preocupações de que eles pudessem estar aumentando:
-Para a leucemia infantil, houve um aumento abrupto na incidência entre 1983 e 1984, no entanto, as
taxas declinaram entre 1989 e 1995.
-Para os canceres cerebrais e do sistema nervoso central, houve um aumento modesto na
incidência de 1983-1986 e as taxas então estabilizaram entre 1986 e 1995.
Os aumentos estatisticamente significativos que foram relatados em meados dos anos 80 são
atualmente considerados como um resultado de melhor diagnóstico ou de mudanças nos padrões de
notificação.
-Para os canceres da pele raros tais como dermatofibrosarcomas, houve um aumento de 40% entre
1975 e 1995.
Dados dos Estados Unidos (EUA) mostram que a taxa de incidência de melanoma maligno cutâneo
(CMM), em 15-19 anos de idade aumentou 2,6% por ano entre 1973 e 1995, para um aumento total
de 85%.
Referências:
•American Academy of Pediatrics Committee on Environmental Health. In: Etzel RA, ed. Pediatric
Environmental Health, 2nd ed., 2003.
•Hamre MR, et al. Cutaneous melanoma in childhood and adolescence. Pediatric Hematology &
Oncology, 2002;19(5):306-17.
•Linet MS et al. Cancer Surveillance Series: recent trends in childhood cancer incidence and mortality
in the United States. J Natl Cancer Inst,1999;91(12):1052
Graph
INCIDÊNCIA DO CÂNCER INFANTIL
(Crianças com idade inferior a 15 anos)
o
e cii Ili cuo
Ili Ili QI s o o ~ 1 ... ... . o o o o....
...
o
e. (W ><{!
Leucemias Cérebro e outros no Sistema Nervoso Linfomas Não-Hodgkin Doença de Hodgkin Todos cânceres de pele não-epitelialBaseei on Linet MS et ai.
J NaH Cancer lnsl 1999;91(12/:10520
~I
•Linet MS et al. Cancer Surveillance Series: recent trends in childhood cancer incidence and mortality
in the United States. J Natl Cancer Inst,1999;91(12):1052. Oxford University Press. Used with
copyright permission
A maior variação na incidência de cânceres pediátricos ocorre em comparações de países de alta renda com os países de baixa renda e pode ser consequência da apuração incompleta da ocorrência de câncer pediátrico, diferentes fatores de risco (por exemplo, linfoma de Burkitt pediátrico na África sub-saariana é associado com infecção pelo Epstein-Barr Vírus em conjunto com a malária, enquanto que o linfoma de Burkitt em países industrializados não está associada a estas doenças infecciosas), ou diferenças de risco entre os diferentes subgrupos étnicos ou raciais da população.
Referência:
•Scott CH. Childhood cancer epidemiology in low-income countries. Cancer, 2007, 112;3:461-472
1
Incidência por milhão de crianças (menores de 15 anos) em países
selecionados categorizados pela renda bruta per capita nacional
Renda
Incidência Incidência Incidência Renda Bruta lncidêrncia Incidência Incidência Bruta
País de Câncer Leucemia Não-leucemia Nacional Pais de Câncer Leucemia Não-leucemia Nacional
Países de baixa 102 16 85 491 Países de alta 130 41 89
renda n=9 renda n=9 Malavi 100.0 1.1 98.9 160 Finlândia 148.6 47.3 101.3 Uganda 183.5 10.3 1í3.2 280 Reine Unído 118.2 38.6 79.6 Zimbábue 111.2 22.8 81;.4 340 Japão 107.6 35.5 72.1 Malí 77.4 4.0 73.4 380 Suêcia 149.4 45.6 103.8 Nigéria 71.2 8.6 62.6 560 EUA 137.9 43.1 94.8 Vietnã 108.4 33.4 75.0 620 Islândia 109.0 37.2 71.8 Papua Nova Guíné 100.0 8.1 91.9 660 Dinamarca 149.3 47.2 102.1 Paquistão 100.0 40.5 59.5 690 Suíça 139.5 43.8 95.7
lndia 64.4 19.2 45.2 730 Noruega 143.2 44.0 99.2
Dados de incidência são da Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer.
País de baixa renda (LIC): a renda anual médía per capita em 2005 é menor do que U$ 825:
País de alta renda (HIC): a renda anual média per capita é de mais de$ 10.065.
Valores anuais per capita em dólares americanos. Rendas nacionais brutas foram retirados do banco de dados de indicadores de desenvolvimento mundial do Banco Mundial para 2005.
Sarcoma de Kaposí foí responsável por 68,5 cànceres não-Leucemia por milhão por ano em Uganda e 1 O, 7 no Zimbábue.
32872 37460 37600 38980 41060 43740 46320 47390 54930 59590 Baseado em Scott CH, Cânc9f", 2007 7
Em uma pequena porcentagem dos casos de câncer na infância, fatores familiares ou genéticos podem predispor a criança ao câncer. Uma porcentagem ainda menor de câncer infantil tem uma ligação ambiental identificada. Embora alguns estudos tenham concluído que os fatores genéticos contribuem menos para a maioria dos tipos de câncer (Lichtenstein et al. (2000) estudaram 44.788 pares de gêmeos para determinar o papel da genética versus fatores ambientais em câncer), a maioria dos cânceres infantis , no entanto, permanecem pouco compreendidos e com causas desconhecidas. É através da vigilância e investigação por parte dos clínicos que um novo caso de câncer infantil é diagnosticado e os fatores causais são encontrados. Não há dúvida de que uma combinação de fatores que agem concorrente e sequencialmente estão envolvidos em cada caso individual de câncer infantil.
Referências:
•Birch JM. Genes & Cancer. Arch Dis Child, 1999, 80:1-3. •Lichtenstein P et al. N Engl J Med, 2000, 13;343(2):78-85
As Crianças e o Câncer
CAUSAS DE CÂNCER INFANTIL
1.
Fatores genéticos e
familiares
conhecidos
e
(5-15%)
2.
Exposições ambientais conhecidas e fatores
exógenos
e
(<5-10%)
3.
DESCONHECIDO
Os cânceres são considerados doenças multifatoriais multivariadas que ocorrem quando um processo complexo e prolongado, envolvendo fatores genéticos e ambientais, interagem em uma sequência de vários estágios.
Referência:
•Anderson LM et al. Critical Windows of Exposure for Chidlren’s Health: Cancer in Human
Epidemiological Studies and Neoplasms in Experimental Animals Models. Environ Health Perspect, 2000, 108(suppl 3):573-594.
ABSTRACT
“In humans, cancer may be caused by genetics and environmental exposures; however, in the majority of instances the identification of the critical time window of exposure is problematic. The evidence for exposures occurring during the preconceptional period that have an association with childhood or adulthood cancers is equivocal. Agents definitely related to cancer in children, and adulthood if exposure occurs in utero, include: maternal exposure to ionizing radiation during pregnancy and childhood leukemia and certain other cancers, and maternal use of diethylstilbestrol during pregnancy and clear-cell adenocarcinoma of the vagina of their daughters. The list of
environmental exposures that occur during the perinatal/postnatal period with potential to increase the risk of cancer is lengthening, but evidence available to date is inconsistent and inconclusive. In animal models, preconceptional carcinogenesis has been demonstrated for a variety of types of radiation and chemicals, with demonstrated sensitivity for all stages from fetal gonocytes to postmeiotic germ cells. Transplacental and neonatal carcinogenesis show marked ontogenetic stage specificity in some cases. Mechanistic factors include the number of cells at risk, the rate of cell division, the development of differentiated characteristics including the ability to activate and detoxify carcinogens, the presence of stem cells, and possibly others. Usefulness for human risk estimation would be strengthened by the study of these factors in more than one species, and by a focus on specific human risk issues. Key words: cancer, chemical carcinogens, childhood, exposure, fetus, in utero, ionizing radiation, neonatal, postnatal, preconception.”
MULTI-CAUSAL! - MUL TI-GERACIONAL?
Associação de enes
1 Exposíções ambientais
---
/
Avós dos Pré-concepcional ----+
Gestacional Pós-Natal Pais dos pais
/
Materna~
Gametas dos país 1
l
ex. Retínoblastoma ex. Leucemia
(trissomia) Transplacentária
j
ex. Adenocarcinoma Vaginal (DES) Diretamente ex. Leucemia (Raios-X) Ex. CarcinomaHepatocelular (vírus hepatite B)
Graph:
Nós agora sabemos que crianças, incluindo fase embrionária, fetal, pré-escolar e todos os estágios da vida até completar a adolescência, estão sob um diferente e aumentado risco por fatores ambientais em relação aos adultos, por razões que podem ser divididas em quatro grandes categorias:
1. Crianças tem riscos ambientais diferentes, e por vezes únicos, em relação aos adultos.
2. Devido à fisiologia dinâmica do desenvolvimento as crianças são frequentemente sujeitas à maior exposição de poluentes encontrados no ar, água e alimentos. Os sistemas imaturos da criança processam essas exposições de maneira diferente da que ocorre no adulto. Além disso, o desenvolvimento da fisiologia da criança está mudando: maturação, diferenciação e crescimento em fases conhecidas como “janelas de desenvolvimento”. Essas “janelas críticas de vulnerabilidade” não têm nenhuma semelhança com a fisiologia do adulto e criam riscos únicos para as crianças expostas aos perigos que podem alterar a função normal e estrutural.
3. Crianças têm uma expectativa de vida maior. Assim, elas têm mais tempo para manifestar uma doença com período de latência maior e mais tempo para viverem com um dano tóxico.
4. Finalmente, crianças são politicamente sem poder: elas são indefesas. Sem posição política própria, elas dependem de adultos para protegerem-nas de agentes tóxicos do ambiente. Cada um destes aspectos é detalhado nos slides seguintes.
<<<<NOTA DO USUÁRIO: Use imagens que são regionalmente e culturalmente apropriadas para ilustrar a imprecisão do pensamento de que os riscos ambientais para as crianças são simplesmente o risco reduzido para o adulto.
Image: National Gallery of Art, Smithsonian Institute, Washington, DC.
AS CRIANÇAS NÃO SÃO ADULTOS PEQUENOS
Raphael. NaUonal GaJJery ol Arl., Washington. DC
1.
Exposições únicas e diferentes
2.
Fisiologia dinâmica do
desenvolvimento
3.
Maior expectativa de vida
4.
Politicamente impotentes
<<LER SLIDE>>
As Crianças e o Câncer
PANORAMA
1. INCIDÊNCIA E OS TIPOS DE CÂNCER INFANTIL
2. CAUSAS, FATORES DE RISCO E HIPÓTESES
3. PROCESSOS BIOLÓGICOS QUE LEVAM AO
DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER
4. AVALIAÇÃO DA EXPOSIÇÃO E SEUS DESAFIOS
5. INVESTIGAR POTENCIAIS CLUSTERS DE CASOS DE
CÂNCER
6. PERGUNTAS DOS PAIS
Os fatores de risco são agentes específicos que são estatisticamente associados com a doença. Eles podem ser positiva ou negativamente associados à doença na medida em que o aumento dos níveis de exposição aumente ou diminua a incidência dessa doença. Exemplos já discutidos são a radiação ionizante (associação positiva: aumento da RI associada ao aumento das taxas de câncer), bem como os fatores dietéticos que podem servir de proteção (associação negativa: aumento do fator dietético associado à diminuição das taxas de câncer). Ambos são mecanismos importantes.
FATORES DE RISCO
Definição: agente específico estatisticamente
associado a uma doença de forma positiva ou negativa
O aumento dos níveis de exposição
+
t
ou
.J,
incidência de doença
+
Causalidade mais provável
Referência:
•Linet MS. et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics, 2003,112:218-232.
Classificação dos agentes cancerígenos <<LER SLIDE>>
Referências:
•Belpomme D. The multitude and diversity of environmental carcinogens. Environ Res. 2007;105(3):414-29. Epub 2007 Aug 9.
•Bunin GR. Nongenetic causes of childhood cancers: evidence from international variation, time trends, and risk factor studies. Toxicol Appl Pharmacol., 2004;199(2):91-103.
•Kheifets L, Shimkhada R. Childhood leukemia and EMF: review of the epidemiologic evidence.
Bioelectromagnetics. 2005, Suppl 7:S51-9.
•Moore SW et al. The epidemiology of neonatal tumours. Pediatr Surg Int, 2003,19: 509–519 •Schüz J. Implications from epidemiologic studies on magnetic fields and the risk of childhood leukemia on protection guidelines. Health Phys. 2007, 92(6):642-8.
FATORES DE RISCO
Agentes carcinogênicos identificados como fatores de risco
1. AGENTES EXTERNOS:
❖
Carcinógenos físicos:
• radiação ionizante (raio-X)
• radiação não-ionizante (campos eletromagnéticos, UV)
❖
Carcinógenos biológicos:
• infecções por vírus (vírus Epstein-Barr: linfoma de Burkitt e
doença de Hodgkin; Hepatite B: carcinoma de fígado; e HHV8 e HIV: sarcoma de Kaposi)
<<LER SLIDE>>
Referências:
•Belpomme D. The multitude and diversity of environmental carcinogens. Environ Res.
2007;105(3):414-29. Epub 2007 Aug 9.
•Bunin GR. Nongenetic causes of childhood cancers: evidence from international variation,
time trends, and risk factor studies. Toxicol Appl Pharmacol., 2004;199(2):91-103.
•Kheifets L, Shimkhada R. Childhood leukemia and EMF: review of the epidemiologic
evidence. Bioelectromagnetics. 2005, Suppl 7:S51-9.
•Moore SW et al. The epidemiology of neonatal tumours. Pediatr Surg Int, 2003,19: 509–519
•Schüz J. Implications from epidemiologic studies on magnetic fields and the risk of
childhood leukemia on protection guidelines. Health Phys. 2007, 92(6):642-8.
As Crianças e o Câncer
❖
Agentes cancerígenos químicos:
■ Tabaco: mães que fumam durante a gravidez
• Pesticidas, amianto: ocupação dos pais
• aflatoxina, arsênico: contaminantes da água e alimentos
• Drogas e medicamentos: tratamento de mulheres grávidas
❖
Constituintes dietéticas
2. AGENTES INTERNOS
❖
Fatores herdados
( dietilestilbestrol:
adenocarcinoma de células da vagina ou colo do útero)
• predisposição a determinadas doenças familiares
• características geneticamente determinadas
Ao discutir fatores de risco a evidência de causalidade entre um fator de risco e uma doença pode ser mais forte ou fraca. Portanto, fatores de risco no câncer infantil podem ser divididos em categorias conhecidas, sugestivas e limitadas.
-Evidência conhecida: ligação de causa-efeito com tendência dose-resposta
FATORES DE RISCO
Peso da evidência pode ser
1)
conhecido
2)
sugestivo
3)
limitado
de acordo com o grau em que a evidência de
causalidade suporta uma relação entre
um fator de risco e uma doença
-Evidências sugestivas: evidência suficiente para relação causa-efeito, mas tendência dose-resposta não clara.
-Evidências Limitadas: relações iniciais
- Não há provas conclusivas: abundância de estudos, mas sem resultados conclusivos.
Referência:
•Buka I, et al. Pediatric Clinics of North America, 2007; 54(1):177-203.
•Linet MS. Et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics, 2003,112:218-232.
Fatores familiares e genéticos geralmente se enquadram na categoria “conhecida”, assim como certos fatores ambientais. Outros fatores ambientais somente poderão levar a evidências sugestivas ou limitadas. A história familiar e fatores reprodutivos também podem levar a evidências sugestivas ou limitadas. Mais tarde, na
apresentação, iremos demonstrar um exemplo de um câncer infantil específico, a leucemia linfoblástica aguda, e descrever os fatores de risco neste quadro.
Referência:
•Line
FATORES DE RISCO
Associado com cada tipo de câncer infantil
1)
Conhecido
a)
Doenças genéticas
/
congênitas
b)
Pico de idade
c)
Etnia
d}
Gênero
e)
Ambiente
2)
Sugestivo
a)
História da família
b)
Fatores reprodutivos
c)
Ambiente
3)
Limitado
a)
História da família
b}
Ambiente
16•Familial and genetic factors generally fall into the known category as do certain environmental factors. Other environmental factors may only carry suggestive or limited evidence. Family history and reproductive factors may also carry suggestive or limited evidence. Later in the presentation we shall demonstrate an example of a specific childhood cancer i.e. acute lymphoblastic leukemia and outline the risk factors in this framework.
•t MS. et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics, 2003,112:218-232.
Casos agregados de câncer familiar na infância e associações com síndromes genéticas específicas podem predispor a criança ao câncer.
-O retinoblastoma é o exemplo clássico de um câncer resultante de uma anormalidade genética herdada. Retinoblastoma bilateral é uma doença familiar que ocorre em determinadas famílias, particularmente de ascendência árabe. O conhecimento desses fatores de risco em certas raças levou à detecção precoce, diagnóstico e tratamento de crianças com retinoblastoma bilateral.
Várias síndromes de imunodeficiência herdada carregam um risco aumentado de câncer infantil, principalmente linfomas e leucemias.
-Ataxia Telangiectasia é uma condição congênita da infância que envolve anormalidades neurológicas causando uma marcha instável e anormalidades dos vasos sanguíneos causando telangiectasia que aparecem na esclera. Estas crianças têm um risco maior de desenvolver linfoma não-Hodgkin na adolescência.
Referências:
•Linet MS. et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics, 2003,112:218-232.
•Stiller CA. Epidemiology and genetics of childhood cancer. Oncogene, 2004, 23:6429–6444
FATORES DE RISCO
a)
Fatores de risco genéticos associados ao câncer infantil
Síndrome neopláslca familiar
SiNDROME
Retinoblastoma familiar
Tumor de Wilms famíliar Síndrome de Li-Traumeni
Câncer de cólon hereditário sem polipose
Polipose adenomatosa familiar
Imunodeficiência herdada e síndromes de falha da medula óssea SINDROME
Ataxia telangiectasia
Síndrome Wiskott-Aldrich
Síndrome do sangue Deficiência de lgA Anemia de Fanconi GENE ATM WAS BLM IGAD1 FANCA
GENE CÂNCER INFANTIL
RB1 Retinoblastoma, osteosarcoma
FWT1/2 Tumor de Wilms
TP53/CHK.2/SNF5 Carcinoma adrenocortical/ Sarcoma de tecido mole/ Osteosarcoma, tumor de SNC
MSH2/MLH1/PMS Glioma
2
APC Meduloblastoma, hepatoblastoma
CÂNCER INFANTIL
Linfoma, leucemia
Linfoma não-Hodgkin
Linfoma não-Hodgkin, Tumor de Wilms, osteosarcoma Linfoma
Leucemia mieloide aguda, hepatoma
Existem várias síndromes genéticas que predispõem ao câncer infantil.
-Xeroderma pigmentoso é uma doença de pele congênita, rara, em que há um defeito no reparo por excisão de nucleotídeos que pode predispor a criança ao câncer de pele, especialmente se exposto à luz UV.
-As crianças que nascem com síndrome de Beckwith-Wiedemann têm um maior risco de tumores hepáticos e renais. Estes órgãos estão muitas vezes aumentados desde o nascimento em crianças com esta condição. -As crianças que nascem com neurofibromatose e esclerose tuberosa, condições que afetam a pele e o sistema nervoso central, têm um risco maior de desenvolver tumores cerebrais, bem como sarcomas de tecidos moles. Não está claro que papel (se há algum) fatores ambientais desempenham neste risco aumentado.
-Há uma evidência limitada de que os tumores de células germinativas são mais prováveis de ocorrer em pacientes com síndrome de Klinefelter.
Outras características endógenas podem ter um papel no desenvolvimento do câncer infantil, em particular no que diz respeito a certos tipos de câncer com pico em determinadas idades, por exemplo, rabdomiossarcoma e tumor de Wilms. Não está claro, porém, se alguma idade de pico pode estar relacionada com a exposição ambiental (por exemplo, leucemia linfoblástica aguda pico de idade 24 anos, linfoma Hodgkin e nãoHodgkin -um pico na adolescência, t-umores ósseos malignos - idade pico 13 - 18 anos).
References:
•Linet MS. et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics, 2003,112:218-232.
As Crianças e o Câncer
FATORES DE RISCO
1)
Conhecido
Outras síndromes genéticas associadas a diversos cânceres infantis
SINDROME GENE CANCER INFANTIL
Xeroderma pigmentoso ERCC2 Carcinoma de pele, melanoma
Síndrome Beckwith-Wiedemann Complex Tumor de Wilms, hepatoblastoma, neuroblastoma, Esclerose Tuberosa
Anormalidades cromossômlcas numéricas associadas ao câncer infantil pancreatoblastoma
TSC1/2 Astrocitoma subependimãrio de células gigantes
SiNDROME CÂNCER INFANTIL
Síndrome de Down (Trissom ia 21) Leucemia, tumores de células germinativas
Trissarnia 18 Tumor de Wilms
Síndrome de Turner (45,X; outras formas raras) Neuroblastoma, Tumor de Wilms
Síndrome de Klinefelter (47,XXY; outras formas Tumores de células germinativas
raras)
Basedado em StilJr,r CA Oncogene, 2004, 23:6429-6444
-É importante considerar alguns fatores de risco como a idade de início do câncer ou a idade de pico para várias doenças malignas. É preciso saber os períodos de latência aproximada de um câncer em particular, para procurar as exposições relacionadas com a idade no momento apropriado. Como o intervalo de tempo entre a exposição e a doença pode ser cinco anos ou mais, a lembrança dos pais e a avaliação da exposição acaba sendo extremamente difícil.
-Não está claro porque certos tumores tem um pico em determinadas idades; isso pode estar relacionado à exposição aos hormônios endógenos do corpo ou exposições ambientais relacionadas às atividades em determinadas idades. Doenças malignas da infância, especialmente tumor de Wilms, neuroblastoma e tumores cerebrais (que têm pico na infância) e leucemia linfoblástica aguda (que tem picos aos 2-4 anos de idade), podem estar relacionadas com a exposição pré-natal. Pensa-se que para os tumores que têm pico na
adolescência (por exemplo, carcinoma de célula renal), pode haver uma relação com as influências hormonais e alterações que ocorrem no corpo de um adolescente. Esses fatores precisam de mais estudos.
Reference:
•Linet MS. et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics, 2003,112:218-232.
As Crianças e o Câncer
FATORES DE RISCO
1)
Conhecido
b) Idade de pico
❖
Idade de início:
•
Exposições relacionadas à idade
•
Algumas exposições pré-natais (ver:
e) Exposições ambientais)
•
Influências
hormonais da adolescência
❖
Idade de pico:
•
t
infância:
tumores do sistema nervoso simpático
,
rabdomiossarcoma
,
tumor de Wilms
•
t
adolescência: tumores ósseos malignos
,
sarcomas de tecidos
moles
,
carcinoma de células
renais
Além disso, parece haver diferenças étnicas e raciais no risco de desenvolver certos tipos de câncer na infância. Em um estudo realizado nos EUA, houve uma menor incidência de câncer do sistema nervoso simpático, do sarcoma de Ewing e de leucemia linfoblástica aguda (LLA) em negros americanos; e a incidência de tumores renais foi menor nas crianças asiáticas. As taxas de incidência de câncer infantil, em geral, eram muito mais baixas nos índios americanos do que qualquer outro grupo nos EUA (dados baseados na população dos Estados Unidos).
Tais diferenças podem estar ligadas a fatores genéticos ou exposições exógenas que diferem por grupo racial ou étnico. Além disso, há um pico notável em 2 a 3 anos de idade para a LLA comum, e uma incidência bem menor e ausência de um pico de idade em 2 a 3 anos de idade em negros comparados com brancos norte-americanos. Isto pode sugerir um papel para os fatores genéticos na ocorrência da LLA comum, mas a ausência de um pico de idade entre os brancos no início do século 20, seguido pela evidência de um pico inicial na Grã-Bretanha e, posteriormente, nos EUA, implica exposição exógena desconhecida ou exposições ambientais na indução de tal mudança.
A incidência de leucemia infantil na Costa Rica foi descrita como sendo a mais alta do mundo entre 1981 e 1996. Outros autores descreveram uma incidência maior de todos os cânceres infantis em crianças do sul da Ásia (de origem indiana, paquistanesa e de Bangladesh) em Bradford, Reino Unido, do que em crianças não sul-asiáticas, com taxas significativamente maiores de leucemia mielóide aguda (LMA) em crianças do sul da Ásia. Os cientistas agora estão se perguntando se certas raças carregam polimorfismos genéticos que predispõem a vários tipos de câncer infantil ou se certos grupos de crianças, por suas exposições únicas, singulares, são mais vulneráveis a um câncer infantil específico.
References:
•Buka I. et al. Trends in Childhood Cancer Incidence: Review of Environmental Linkages. Pediatric Clinics of
North America. 2007, 54(1): 177-203
•McKinney PA et al. Patterns of childhood cancer by ethnic group in Bradford, UK 1974-1997. Eur J Cancer. 2003, 39:92–7.
•Monge P et al. Childhood leukaemia in Costa Rica, 1981–96. Paediatr Perinat Epidemiol. 2002, 16:210–8. •Ries LAG et al., eds. Cancer Incidence and Survival Among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, MD. National Cancer Institute; 1999 (NIH Publication No.99-4649)
•Smith MA et al. Evidence that childhood acute lymphoblastic leukemia is associated with an infectious agent linked to hygiene conditions. Cancer Causes Control. 1998, 9:285–298
FATORES DE RISCO
e) Etnias
175 ,---;::::=====;---7 ❖Diferenças étnicas
• -1-incidência em negros
:
C: 150 o·
e
125 ~ 41 Q.cânceres do sistema nervoso
!
100 ~simpático
,
sarcoma de Ewing
,
'1iiLLA
ê
7r. e:•
incidência em Asiáticos
:
tumor renal
•
t
incidência
em
Árabes:
retinoblastoma bilateral
Baseado em Ries LAG et aJ. Cancer incidence and survival among children and
adolescents: United Slates SEER Program 1975-1995.
cu 41 e, r.o cu ~ 41
~
2õ 161.7 • 1 -Leucemia • 11-Unfoma _ .CJ lll·CNSBrancos Negros Am. lndios
Etnia
API Hispânicos
Am. lndios = lndios Americanos/Americanos Nativos
API = Asiáticos/Habitantes das ilhas do Pacifico
Diferenças na incidência por gênero de certos tipos de câncer podem estar relacionadas à exposições que são diferentes para cada gênero. Por exemplo, meninos e meninas têm diferentes atividades e podem brincar em diferentes lugares. Influências hormonais entre os sexos também são diferentes e podem ser uma pista para identificar a razão das diferenças entre os gêneros. E, claro, há muitas diferenças genéticas relacionadas com o gênero que podem desempenhar um papel na identificação de doenças malignas na infância. Nunca se deve esquecer que ocorrem janelas de vulnerabilidade em vários estágios de crescimento e desenvolvimento nas crianças. No entanto, muito mais estudos são necessários para identificar esses períodos vulneráveis na vida de uma criança.
-A diferença entre as taxas masculinas e femininas de certos tipos de câncer levanta questões interessantes que atualmente não tem respostas satisfatórias. Há uma maior incidência de linfoma não-Hodgkin, linfoma Hodgkin,
ependimomas, tumores neuroectodérmicos primitivos e leucemia linfoblástica aguda (LLA) no sexo feminino, e uma maior incidência de carcinoma de tireoide e melanoma maligno no sexo feminino.
Reference:
•Linet MS. et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer. Pediatrics, 2003,112:218-232.
•Ries LAG et al., eds. Cancer Incidence and Survival Among Children and Adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, MD: National Cancer Instutite; 1999 (NIH Publication No.99-4649)
Picture:
As Crianças e o Câncer
FATORES DE RISCO
d) Gênero
❖
Gênero:
•
Diferentes exposições por gênero
•
Efeitos de
influências
hormonais
•
Diferenças genéticas relacionadas ao
gênero
❖
Relação Masculino/ Feminino:
1)
Conhecido
WHD
•
t
masculino: linfoma de Hodgkin e Não-Hodgkin
,
LLA
,
ependimomas
,
tumores neuroectodérmicos primitivos
-Radiação ionizante em certos tratamentos médicos é conhecida por aumentar o risco de
desenvolver certos tipos de câncer na infância. Raios-X de diagnóstico in utero no terceiro trimestre
leva a um maior risco de leucemia linfoblástica aguda. Após o acidente de Chernobyl, um aumento
do risco de câncer de tireóide na infância foi relatado iniciando quatro anos após o ocorrido.
-Tratamento imunossupressor em crianças pequenas leva a um risco aumentado de linfoma
não-Hodgkin.
-Na década de 1970, começaram a surgir relatos de casos de adenocarcinoma de vagina em
meninas adolescentes. Estes foram relacionados com o tratamento materno durante a gravidez
com dietilestilbestrol que foi usado para manter a gravidez após abortos espontâneos anteriores.
-Certos agentes ambientais infecciosos são conhecidos por serem associados com certos tipos de
câncer. Na síndrome de deficiência autoimune existe um maior risco de sarcoma de Kaposi.
Linfoma de Burkitt, que é um câncer de crianças e adolescentes frequente na África, tem uma
causa infecciosa conhecida na combinação da malária com o vírus de Epstein Barr.
References:
•Andrieu N et al. Effect of Chest X-Rays on the Risk of Breast Cancer Among BRCA1/2 Mutation
Carriers in the International BRCA1/2 Carrier Cohort Study: A Report from the EMBRACE,
GENEPSO, GEO-HEBON, and IBCCS Collaborators’ Group. Journal of Clinical Oncology, 2006,
24(21)3361-3366
•Herbst AL. et al. Adenocarcinoma of the Vagina. Association of Maternal Stilbestrol Therapy with
Tumor Appearance in Young Women. N Engl J Med., 1971, 284(16):878-881.
•Linet MS. et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer.
Pediatrics, 2003, 112(1):218-32).
•Meinert R et al. Associations Between Childhood Cancer and Ionizing Radiation: Results of a
Population-Based Case-Control Study in Germany. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 1999,
8:793-799.
•Naumburg E et al. Perinatal exposure to infection and risk of childhood leukemia. Med Pediatr
Oncol. 2002, 38(6):391-7
•Shu XO et al. Diagnostic X-ray and Ultrasound Exposure and Risk of Childhood Cancer. Br J
As Crianças e o Câncer
FATORES DE RISCO
1)
Conhecido
e
)
Exposições ambientais
❖
Radiação
Ionizante:
•
Raio-X de diagnóstico
in utero
➔leucemia
linfoblástica
aguda
•
Partículas radioativas de Chernobyl
➔câncer de tireóide
•
Terapia
radioativa➔tumores ósseos malignos
,
leucemia
❖
Terapia imunossupressora:
Linfoma Não-Hodgkin
❖
Tratamento com dietilestilbestrol:
adenocarcinoma de vagina
❖Infecções:
•
HIV/AIDS
sarcoma de Kaposi
•
Malária e Epstein Barr vírus
linfoma de Burkitt
Vários fatores reprodutivos sugestivos, possíveis de serem fatores de risco, foram estudados. Existe
evidência que liga a leucemia linfoblástica aguda com perda fetal materna, idade materna maior de
35 anos e primiparidade. Um aumento de carnes curadas na dieta materna durante a gravidez tem
sido associado com tumores cerebrais na prole. Comprimento reduzido ao nascer tem associações
de risco limitado com tumores ósseos malignos na prole. O nascimento prematuro, bem como alta
taxa de natalidade, ambos têm associação de risco sugestivo e limitado, respectivamente, com
tumores de células germinativas. Baixo peso ao nascer tem uma associação maior de risco limitado
com tumores hepáticos. Uso de álcool e tabagismo materno têm aumento limitado de associações de
risco com os tumores do sistema nervoso simpático.
References:
•Linet MS et al. Maternal and Perinatal Risk Factors for Childhood Brain Tumours (Sweden). Cancer
Causes Control, 1996, 7:437-448.
•McCredie M et al. SEARCH International Case-Control Study of Childhood Brain Tumours: Role of
Index Pregnancy and Birth, and Mother’s Reproductive History. Paediatr Perinat Epidemiol, 1999,
13:325-341.
•Schuz J et al. Association of Childhood Cancer with Factors Related to Pregnancy and Birth. Int J
Epidemiol., 1999, 28:631-639.
As Crianças e o Câncer
FATORES DE RISCO
2)
SugeSlivos
b}
Fatores Reprodutivos Maternos
❖
Perda fetal, primiparidade e idade >35 anos:
leucemia
linfoblástica aguda
❖Dieta (carnes curadas):
tumores cerebrais
❖
Nascimento prematuro:
tumores
de células germinativas
❖
Álcool,
tabaco:
tumores de sistema nervoso simpático
Tabagismo dos pais antes da concepção foi estudado e foi encontrado como sendo sugestivamente associado com leucemia linfoblástica aguda. O uso da maconha durante a gravidez tem associação limitada com leucemia
mielóide aguda em crianças. Nos tumores do sistema nervoso simpático, como neuroblastoma, tabagismo e uso de álcool materno durante a gravidez é um fator de risco limitado.
References:
•Brondum J et al. Parental Cigarette Smoking and the Risk of Acute Leukemia in Children. Cancer., 1999, 85:1380-1388.
•Ji BT et al. Paternal Cigarette Smoking and the Risk of Childhood Cancer Among Offspring of Non-Smoking
FATORES DE RISCO
2)
SugeSlivos
e)
Expos
i
ções ambienta
i
s
❖
Tabagismo
parental
:
neuroblastoma
,
leucemia
linfoblástica
aguda
,
leucemia
mielóide aguda
❖
Pesticidas residenciais:
•
Exposição pré-natal
materna e paterna
tumores cerebrais
,
ósseos e renais, leucemia mielóide
Hº
aguda
,
doença de Hodgkin
•
Exposição pós-natal
tumores cerebrais, ósseos e renais, leucemia
mielóide aguda, doença de Hodgkin
Mothers. J Natl Cancer Inst., 1997, 89:238-244.
•Norman MA et al. Prenatal Exposure to Tobacco Smoke and Childhood Brain Tumors: Results from the United States West Coast Childhood Brain Tumor Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., 1996, 5:127-133. •Shu XO et a. Parental Alcohol Consumption, Cigarette Smoking, and Risk of Infant Leukemia: A Children’s Cancer Group Study. J Natl Cancer Inst., 1996, 88:24-31.
O uso residencial de pesticidas tem sido estudado epidemiologicamente por pesquisas e questionários, tanto em exposições maternais, paternais ou parentais, assim como para exposições pós-natais. Pesticidas residenciais são fatores de risco sugestivos para uma variedade de doenças malignas incluindo cérebro, osso, rim, LMA e doença de Hodgkin.
Reference:
Várias exposições ocupacionais dos pais têm sido estudadas em relação ao risco de doenças malignas da infância. Trabalhar no setor agrícola é um fator de risco sugerido para neoplasias cerebrais e do sistema nervoso simpático. Foram estudados tumores renais, especialmente em relação à exposição ocupacional dos pais para pesticidas.
References:
•Eyre R et al. Epidemiology of bone tumours in children and young adults. Pediatr Blood Cancer, 2009, 53(6):941-52
•Fear NT et al. Childhood Cancer and Paternal Employment in Agriculture: the Role of Pesticides. Br J Cancer. 1998, 77:825-829.
FATORES DE RISCO
2)
SugeSlivos
❖
Exposição ocupacional dos pais
•
Agricultura
tumores renais
,
cerebrais
,
SNC
•
Tinta
,
solventes
tumores de células
germinativas
,
tumores
hepáticos
,
tumores cerebrais
e SNC, leucemia linfoblástica
aguda
•
Soldador➔tumores
renais,
retinoblastoma
•
Petróleo
leucemia
linfoblástica
aguda
,
tumores
cerebrais e SNC
,
tumores hepáticos
•
Papel ou celulose
tumores cerebrais
•
Alta exposição ao flúor
➔osteossarcoma
WHO
Evidências sugestivas tem aparecido ligando soldadores com um maior risco de tumores renais e retinoblastomas na prole. Profissões expostas a tintas e solventes têm evidências sugestivas ligando a prole a um maior risco de tumores de células germinativas, tumores hepáticos, cérebro e tumores do SNC e leucemia linfoblástica aguda.
Tumores renais e retinoblastoma em crianças têm uma associação limitada com soldadores.
Reference:
•Schuz J et al. Risk of Childhood Leukemia and Parental Self-Reported Occupational Exposure to Chemicals, Dusts and Fumes: Results from Pooled Analyses of German Population-Based Case-Control Studies. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev., 2000, 9:835-838.
Evidências sugestivas tem sido demonstradas para exposição paterna na indústria do petróleo aumentando o risco de leucemia linfoblástica aguda, tumores do cérebro e SNC e tumores hepáticos na prole. Trabalhadores de fábricas de papel ou celulose tem um risco sugestivo de ter filhos com tumores cerebrais.
References:
•Scélo G et al. Household exposure to paint and petroleum solvents, chromosomal translocations, and the risk of chilhood leukemia. Environ Health Perspect., 2009, 117(1):133-9.
•Shu XO et al. Parental Occupational Exposure to Hydrocarbons and Risk of Acute Lymphocytic Leukemia in Offspring. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev.,1999, 8:783-791.
•Weng HH et al. Association of childhood leukemia with residential exposure to petrochemical air pollution in Taiwan. Inhal
Estão disponíveis tabelas sobre os fatores de risco conhecidos, sugestivos e limitados, bem como as características dos principais tipos de câncer infantil. Os três slides a seguir descrevem esses achados para a leucemia linfoblástica aguda. Os dados para as outras malignidades infantis podem ser
encontradas nas referências abaixo.
References:
•Belson M et al. Risk factors for acute leukemia in children: a review. Environ Health Perspect. 2007, 115(1):138-45.
•Linet MS et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer.
Pediatrics, 2003, 112:218-232.
Exemplo: Leucemia Linfoblástica Aguda
1)
Conhecido
❖
Distúrbios
genéticos/congênitos:
ataxia telangectasia,Síndrome de Fanconi,
Síndrome de Bloom,
neu rofi bromatose
❖
Idade de
Pico
:
2-4 anos❖
Incidência ajustada por
idade:
26.3 por milhão❖
Etnia:
B:N = 2.0❖
Gênero
:
❖
Amb
i
ental:
M:F = 1.3
Radiação ionizante
(diagnóstica-in utero,
terapêutica-pós-natal)
Reference:
•Linet MS et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer.
Pediatrics, 2003, 112:218-232.
As Crianças e o Câncer
FATORES DE RISCO
Exemplo: Leucemia Linfoblástica Aguda
2)
Sugestivos
❖
Fato
res
repro
d
utivos
:
perda fetal materna, mãe com mais de 35 anos na gravidez, primiparidade3)
Limitado
❖
Ambie
ntal
:
Tabagismo paterno antes da concepçãoExposição ocupacional dos pais (hidrocarbonetos, tintas, escape de veículos a motor)
Campos magnéticos de 60-Hz > 0.44T Uso de cloranfenicol pós-parto
❖
Outros
:
Diminuição do risco associado com a amamentaçãoHá uma hipótese sobre o papel da infecção, com dados limitados até o momento, sugerindo uma ligação entre doenças como leucemia em gatos, galinhas e gado e infecção viral. Até o momento, os estudos demonstraram que, em locais onde as crianças estão em maior risco de infecções virais, pode haver um maior risco de doenças malignas da infância. Isso se relaciona também com áreas de rápido crescimento da população, com o rápido desenvolvimento de novas cidades ou regiões, com o afluxo de populações após a guerra, grandes catástrofes e turismo. Também foi sugerido que infecção materna possa estar relacionada com leucemia linfoblástica aguda, no entanto, organismos específicos ainda não foram identificados. Há relatos de imunizações tanto aumentando quanto diminuindo riscos de LLA. Outras medidas indiretas de exposição a infecções incluíram a identificação do número de crianças em creches, número e espaçamento do nascimento de irmãos, entre outros.
Reference:
•Linet MS et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer.
Pediatrics, 2003,112:218-232.
FATORES DE RISCO
3)
Limitado:
Infecção (hipótese)
1. Área de rápido crescimento populacional
2. Área de aumento de população em trânsito
3
.
Influência de guerras
,
desastres
,
turismo
4. Infecção materna na gravidez
5. Imunização
t
ou
riscos
6. Exposição
àinfecção
no lactente ou na primeira infância - creches,
intervalo entre nascimento de
irmãos
<<READ SLIDE>>
As Crianças e o Câncer
PANORAMA
1. INCIDÊNCIA E TIPOS DE CÂNCERES INFANTIS
2. CAUSAS, FATORES DE RISCO E HIPÓTESES
3. PROCESSOS BIOLÓGICOS QUE LEVAM AO
DESENVOLVIMENTO DE CÂNCER
4. AVALIAÇÃO DA EXPOSIÇÃO E SEUS DESAFIOS
5. INVESTIGAÇÃO DE CLUSTERS DE CASOS DE
CÂNCER
Desenvolvimento de câncer no corpo humano ou animal requer uma progressão consecutiva coordenada complexa de eventos no interior das células que podem ser abortadas em várias fases. Infelizmente, este processo muito complexo é bem sucedido com demasiada frequência. A
carcinogênese ocorre em três etapas principais. Iniciação do câncer ocorre quando um agente ambiental, tal como um produto químico, uma infecção ou uma radiação danifica com sucesso o DNA e este dano não pode ser reparado. Durante a fase seguinte, ou fase de promoção, mais danos genéticos ocorrem sob a forma de mutação até que haja perda de processos de regulação e o câncer segue para a fase de progressão, com o crescimento do tumor e metástases.
Picture:
•Based on James MA and Travis LB. Nature Reviews Cancer, 2005, 5:943-955
PROCESSO BIOLÓGICO: CARCINOGÊNESE
INDUÇÃO Cítotóxico/mutagênico PROMOÇÃO Indução de dan~do DNA em alguma células Dano do DNA é Células mutantes
modificadas fixado como uma
mutação Mecanismos de reparo do DNA ou morte celular (eliminar as células daníficadas) PROGRESSÃO Expansão clonai leva ao câncer
Os processos biológicos envolvidos na iniciação do câncer podem incluir agentes tóxicos químicos ou vírus que podem danificar a especificidade de codificação do DNA. Este dano no DNA pode ser corrigido por outros fatores em certas circunstâncias. A radiação pode causar quebras da fita dupla de DNA que são mais difíceis de reparar.
Picture:
As Crianças e o Câncer
Existem dois tipos principais de genes que podem ser ativados / inativados por mutação ou perda, levando ao câncer.
Oncogenes: quando ativados, adquirem a capacidade de transformar células normais em células cancerígenas que podem crescer indefinidamente e de modo indiferenciado. Por exemplo: as mutações nos proto-oncogenes RET e MET causam neoplasia endócrina múltipla tipo 2 e carcinoma papilífero familiar de células renais, respectivamente.
Genes supressores de tumores: quando inativados, as células perdem a sua função de controle, levando à desregulação. As células podem se dividir e crescer fora de controle, dando origem a fenótipos malignos. Por exemplo, quando o gene do retinoblastoma é perdido, as células tendem a desenvolver uma neoplasia do retinoblastoma.
As Crianças e o Câncer
GENES DO CÂNCER
Desre Baseado em National Cancer lnstitute
Outros mecanismos envolvidos no desenvolvimento do câncer incluem fatores não-genéticos, como o processo epigenético. Ele envolve a ativação ou silenciamento de alguns genes, não na estrutura de base do DNA, mas nas proteínas da cromatina associadas com o DNA.
Estudos recentes têm relacionado certos tipos de câncer ao microRNA (pequenas fitas de RNA simples). Estes microRNAs podem estar atuando como oncogenes ou genes supressores de tumores.
Pictures:
•Based on National Cancer Institute pictures. Available at
Marcadores circulantes de DNA são úteis para a detecção do câncer, prognóstico e
acompanhamento. Alterações moleculares associados ao câncer que podem ser detectadas incluem mutações genéticas, rearranjos cromossômicos (deleções e translocações), alterações de
microssatélites, sequências virais e gene-promotor de hipermetilação.
References:
• Faca V et al. Innovative proteomic approaches for cancer biomarker discovery. BioTechniques, 2007, 43(3):279–283
•Tong YK, Lo YM. Plasma epigenetic markers for cancer detection and prenatal diagnosis. Front.
Biosci., 2006, 11:2647-56.
As Crianças e o Câncer
BIOMARCADORES E OUTROS MARCADORES
❖
Biomarcadores:
indicadores que medem um evento fisiológico
,
bioquímico ou farmacológico.
• Biomarcador diagnóstico (triagem): para diagnóstico e classificação
ex. proteína Bence-Jones na urina ➔ indicador de mieloma múltiplo
• Biomarcador de prognóstico: para refinar o estadiamento
•Biomarcador de estratificação (preditivo): para prever ou monitorar a
resposta ao tratamento
❖
Marcadores
tumorais
circulantes para
testes
de câncer e
diagnóstico pré-natal não-invasivo:
• ácidos nucléicos: detecção de mutações genéticas, rearranjos cromossõmicos,
alterações de microssatélites, sequências virais, gene promotor de hipermetilação e
mudanças nos perfis gerados por microarranjo (assinaturas genéticas)
• hormõnios, enzimas, glicoproteínas, antígenos e receptores oncofetais
A detecção do DNA circulante fetal tem sido baseada na exploração do gênero e diferenças polimórficas entre o feto e a mãe. A recente descoberta de diferenças epigenéticas entre o DNA materno e fetal detectáveis no plasma materno lançou uma busca aos marcadores epigenéticos derivados do feto no plasma materno.
References:
•Kulasingam V and Diamandis EP. Strategies for discovering novel cancer biomarkers through utilization of emerging technologies. Nature Clinical Practice Oncology, 2008, 5:588-599
•Smith MT. Molecular biomarkers for the study of childhood leukemia. Toxicol Appl Pharmacol. 2005, 206(2):237-45.
identificação dos biomarcadores.
❖ Marcadores epigenéticos de derivados fetais no plasma materno: diferenças entre DNA materno e fetal.
❖ Fatores ideais para um marcador tumoral sorológico:
■ Produzidos pelas células tumorais e que também entram na circulação
■ Presente em níveis baixos no soro de indivíduos saudáveis e naqueles com doença benigna, mas aumentado substancialmente no câncer (de preferência em um tipo de câncer específico)
■ Facilmente quantificável com um teste barato
• Presente em quantidades detectáveis (ou mais alto que o normal) precocemente ou nos estágios pré-clínicos
■ Níveis quantitativos do marcador tumoral refletindo a carga tumoral
■ Alta sensibilidade diagnóstica (poucos falso negativos) e especificidade (poucos falso positivos)
O surgimento de novas tecnologias e novos recursos criaram visões otimistas de que muitos mais biomarcadores serão descobertos e validados. Novas tecnologias e recursos incluem o seguinte: a conclusão do Projeto Genoma Humano, bioinformática avançada, análise microarray (por exemplo, DNA, RNA, proteínas), com base em perfis de espectrometria de massa e identificação, captura a laser microdissecção, bases de dados de polimorfismos de nucleotídeo único, hibridização genômica comparativa e sequenciamento de alto rendimento.
Muitos biomarcadores de um único gene descobertos utilizando microarranjos de DNA estão sob avaliação, mas ainda não em uso rotineiro.
References:
•Kulasingam V and Diamandis EP. Strategies for discovering novel cancer biomarkers through utilization of emerging technologies. Nature Clinical Practice Oncology, 2008, 5:588-599
•Pollack JR. A perspective on DNA microarrays in pathology research and practice. Am J Pathol, 2007, 171:375–385
As Crianças e o Câncer
Biomarcadores de câncer que são utilizados na
clínica atualmente
BIOMARCADOR TIPO DE CÂNCER
TUMORAL
Alfafetoprotelna Hepatoma de clilulas germinalivas
Calcitonina Carcinoma medular de tiraóide
CA 125 OYário
CA 15-3 Mama
CA 19-9 PancreAtico
Antigeno carcinoembrionário C61oo
ERe PgR Mama
HER2 Mama
Beta-Oonadotrofina coriónlca Testlculo
humana
Lactato desidrogenase Cêh.Aas germinativas Antigano especifico da prôstata Prôstata
Tireoglobulina rnóide
Baseado em Kufasingam V. Nature Clinica/ Practice Oncology. 2008.5:588-599
Alguns potenciais biomarcado res identificados pela
análise de microarranjos de DNA
GENE CÂNCER uso EXAME
AMACR Próstata o IHC
AURKA (STK15) Mech.Aoblastoma p IHC
AZGP1 Próstata p IHC
BCL6 DLBCL p O-RT-PCR
CK17; CKS/6 mama p IHC
DOG1 Tumor GI estômago o RISH,IHC
EZH2 Próstata p IHC HOXB13:IL 17BR Mama p 0-RT-PCR HPN Próstata p IHC MN1 LMA p O-RT-PCR MUC1 Próstata p IHC NBS1 Melanoma uveal p IHC PLA2G2A Gástrico p O-RT-PCR S100P Bexiga o IHC SPP1 (OPN) Cólon p IHC
TLE1 Sarcoma sinovial o IHC
TMPRSS2-ERG Próstata D.P FISH. 0-RT-PCR
Baseado em Pollack JR. Am J Palhal. 2007, 1 71 :375-385 ZAP70 LLC (mutação lgVH} p Citomelria de fl:uxo
O, ciagnóstico: P. prognóstico.
FISH. fluorescencia • híbridiz:açAo in situ; O--RT .PCR. quantitativo RT.PCR: RISH. RNA hibridização in situ. 35
Marcadores biológicos de exposição a agentes ambientais podem fornecer indícios concretos de exposições e sua relação com os resultados e, assim, auxiliar no estudo de como as exposições ambientais contribuem para o desenvolvimento de câncer.
Reference:
•Kulasingam V and Diamandis EP. Strategies for discovering novel cancer biomarkers through utilization of emerging technologies. Nature Clinical Practice Oncology, 2008, 5:588-599
Fluidos biológicos humanos: uma fonte para a descoberta de biomarcadores
B
e
d
iomarcadores ajudam na ligação entre
xposi ções ambientais e a evolução das
oenças : EXPOSIÇÕES AMBIENTAIS : Produtos químicos radiações vírus .--
--TUMORALPlasma Amplo espectro de doenças Soro Amplo espectro de doenças
Liquido cefalorraquidiano Cérebro
Fluido aspirado do mamilo Mama
Fluido do cisto da mama Mama
Lavagem ductal Mama
Fluido cêrvico-vaginal Cokl do ütero e endométrio
Fezes Cok>rrelal
Derrame pleural Pulmão
Lavado broncoalveolar Pulmão
Saliva Oral
Liquido ascitico Ovilrio
Suco pancreático Pâncreas
Plasma nminal Próstata e testículo
Urina Urológico
DESFECHO DAS DOENÇAS
Câncer (Leucemia)
<<LEIA O SLIDE>>
As Crianças e o Câncer
PANORAMA
1. INCIDÊNCIA E TIPOS DE CÂNCERES INFANTIS
2. CAUSAS, FATORES DE RISCO E HIPÓTESES
3. PROCESSOS BIOLÓGICOS QUE LEVAM AO
DESENVOLVIMENTO DE CÂNCER
4. AVALIAÇÃO DA EXPOSIÇÃO E SEUS DESAFIOS
5. INVESTIGAÇÃO DE CLUSTERS DE CASOS DE
CÂNCER
6. PERGUNTAS DOS
PAIS
Os fatores associados com câncer podem ocorrer
muitos anos antes que a doença se
torne aparente.
A avaliação da exposição é importante, pois a
mensuração fraca
da exposição torna mais difícil de observar um efeito.-Em busca de pistas de fatores causadores de câncer na infância, os pesquisadores investigaram exposições a químicos ambientais nas casas, creches e escolas, bem como outros ambientes onde as crianças podem viver, aprender e jogar tais como parques públicos. Uma dessas exposições químicas já mencionadas são os pesticidas.
-Exposição parental durante a pré-concepção, pré-natal e pós-natal de vida têm sido investigados como uma fonte de possíveis carcinógenos na etiologia de muitos tipos de câncer infantil. Pesticidas, benzeno, amianto e radiação ionizante foram todos investigados. Embora a evidência direta em termos de causa de câncer não está disponível, a evidência é sugestiva, mas ainda não comprovada. -Avaliação da exposição através de medições biológicas diretas da criança parece abordar as ligações diretas entre a exposição tóxica química e o câncer infantil. No entanto, por causa dos longos períodos de latência para o desenvolvimento do câncer, a carga corporal dos contaminantes no momento do diagnóstico pode não refletir, necessariamente, os agentes etiológicos que podem ter desempenhado um papel importante durante vários anos antes no processo cancerígeno.
Reference:
•Linet MS et al. Interpreting Epidemiologic Research: Lessons from Studies of Childhood Cancer.
Pediatrics, 2003,112:218-232.
AVALIAÇÃO DA EXPOSIÇÃO
Objetivo:
obtenção de medidas
➔
quantificação dos efeitos
a)
Ambiental
b)
Ocupacional
c)
Biológico
Estudos epidemiológicos requerem coleta de informações sobre exposição
substancial a partir de entrevistas com os pais
, mas na ausência de medidas ambientais ou biológicas, é difícil de interpretar as respostas de um pai sobre a exposição de uma criança aos agentes.Muitos estudos de avaliação da exposição a procura de pistas na etiologia do câncer infantil,
incorporaram ao questionário dados completados pelos pais,
preenchidosubsequente ao diagnóstico que está sendo feito em seu filho.
Estes questionários
geralmente têm se atentado para grupos de produtos químicos e
informações sobre as atividades e exposições durante vários anos antes
que o diagnóstico tenha sido feito.
Tem havido grandes problemas que ligam as medições laboratoriais de tóxicos químicos no meio ambiente, bem como fluidos biológicos para a causa individual do câncer infantil. Medições
laboratoriais de muitos produtos químicos ambientais não são rotineiramente disponíveis e são muito dispendiosos. Devido à raridade do câncer infantil, grandes estudos prospectivos epidemiológicos teriam de ser lançados e muitas crianças teriam de ser testadas para determinar a causalidade com confiança. Até agora isso tem sido inviável.
Evidência genética molecular, no entanto, está no horizonte com as
novas técnicas de
laboratório trabalhando com impressão genética e tecnologia de adução.
N
ovas técnicas de laboratório que olham imprinting genético e tecnologia de aduto. Estas técnicas podem fornecer evidências no futuro de exposições tóxicas químicas e sua possível relevância para as etiologias de cânceres infantis.As Crianças e o Câncer
AVALIAÇÃO DA EXPOSIÇÃO
Abordagens
❖
Dados dos questionários
❖
Medição em laboratório
■
Ambiental
■
Biológ
ico
■
Evidência genética molecular
Grandes desafios foram enfrentados pelos pesquisadores,
incluindo identificar exposições
relevantes em crianças com câncer diagnosticado
. A identificação de que as exposições têm sido de fato relevantes no passado é extremamente difícil. Os pais não podem recordar a informação de uma exposição passada relevante, especialmente quando se lida com as questões emocionais de um diagnóstico recente de câncer em seu filho.Uma outra área de dificuldade é avaliar os diferentes níveis de exposições que ocorrem no dia-a-dia. Quando as crianças são expostas sequencialmente ou simultaneamente a muitos tipos diferentes de produtos químicos, identificando janelas de vulnerabilidade em relação ao crescimento e
desenvolvimento também é um grande desafio.
