Puberdade Precoce. O que é puberdade? Puberdade. Puberdade. Puberdade Normal. Maria Alice N.Bordallo Julho/2006. O que é puberdade precoce?

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Puberdade Precoce

Maria Alice N.Bordallo Maria Alice N.Bordallo Maria Alice N.Bordallo Maria Alice N.Bordallo

Julho/2006 Julho/2006 Julho/2006 Julho/2006

O que é puberdade ?

Puberdade

• Processo fisiológico de maturacão hormonal e crescimento somático que torna o organismo apto a se reproduzir

FSH LH

•Aparecimento dos picos noturnos de secreção das gonadotrofinas, dependentes da secreção episódica do GnRH hipotalâmico, aumento da amplitude e freqüência dos pulsos de secreção do LH

• Maior síntese de testosterona e estradiol

• Desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários

• Estirão do crescimento

• Gametogênese

• Alterações Psicológicas

Puberdade

•Após os 8 anos na meninas

7anos – brancas ?

Puberdade Normal

Idade da puberdade

Duração da puberdade •Entre 1 e 4 anos e meio

•Após os 9 anos nos meninos

6anos – negras ?

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Puberdade Precoce

• Meninas →→→→Abaixo dos 8 anos • Meninos →→→→Abaixo dos 9 anos

• Estatura Final menor

• Desenvolvimento Psicológico alterado

• Abuso sexual

Puberdade- Classificação

• Puberdade precoce GnRH-dependente

»Isosexual

• Puberdade precoce GnRH-independente »Isosexual

»Heterosexual

Puberdade Precoce GnRH-independente

• Puberdade iatrogênica

• Tumores secretores de gonadotrofina coriônica (hCG)

• Causas Gonadais

Testotoxicose

Síndrome de McCune-Albright

Tumor de células de Leydig

Tumores ovarianos

Excesso de aromatase

• Hipotiroidismo

• Causas Adrenais

Tumor adrenal virilizante

Hiperplasia adrenal congênita

Puberdade Precoce GnRH-independente

• Puberdade iatrogênica

Testotoxicose

Puberdade Iatrogênica

IC= 4 anos IC= 4 anos Telarca

Telarcaapapóós uso de estrogênio ts uso de estrogênio tóópicopico

Puberdade Precoce GnRH-independente

• Tumores secretores de gonadotrofina coriônica (hCG) • Causas Gonadais

Testotoxicose

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Tumores Secretores de hCG

• Tumores de células germinativas

Transformação neoplásica das células germinativas embrionárias.

Teratomas, corioepiteliomas, mistos • Localização

Região Região HipotalâmicaHipotalâmica

PinealPineal(mais (mais frequentefrequente)) MediastinoMediastino RetroperitônioRetroperitônio GônadasGônadas •

• Raro Raro ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒_{2 a 5% de todos os tumores}_{2 a 5% de todos os tumores}_mal_mal_í_í_gnos_gnos_SNC_SNC

•

•Tumores da Tumores da PinealPineal⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒50% germinomas •Mais frequente no sexo masculino⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒2.2:1

•

• MacroadenomasMacroadenomas ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒sintomas neurolsintomas neurolóógicosgicos

Tumores do SNC Secretores de hCG

•

•Quadro ClQuadro Clíínico nico ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒Puberdade precoce em meninos, _{Puberdade precoce em meninos,} hipopituitarismo

hipopituitarismo, , frequentefrequentediabetes diabetes ins

insíípiduspidus

•

•Baixa Taxa de MortalidadeBaixa Taxa de Mortalidade⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒Sobrevida de 75 a 95% em 5 a 10 anos

Tumores do SNC Secretores de hCG

Tratamento : Tratamento : CirCirúúrgicorgico

Medicamentoso

Medicamentoso ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒Respondem hormonalmente Respondem hormonalmente aos aos agonistasagonistasde LHde LH- -RH, mas não em

RH, mas não em tamanhotamanho

Tumores do SNC Secretores de hCG

Marcadores tumorais (pior prognóstico)

• αα-fetoproteina (presente no carcinomas de cels embrionárias e teratomas imaturos)

• hCG ( em 10% dos germinomas com sinciotrofoblasto)

Tumores do SNC Secretores de hCG

Germinoma Intracraniano

•Criança 5 anos de idade

•Inicio sintomas há ± 4 meses⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒pelos pubianos •Parestesia em membros inferiores, evolução rápida para quadriplegia

•Exame físico ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒pelos pubianos, acne , aumento do

pênis, volume testicular (bilateral)

Tumor Secretor de hCG e

α

-fetoproteina

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Tumor Secretor de hCG e

α

-fetoproteina

•TC de cranio⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒NNormal

•Idade óssea avançada ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒Avançada

•IC= 5 anos •IO= 7 anos

Tumor Secretor de hCG e

α

-fetoproteina

•Ultrasonografia abdome⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒_Normal_Normal

•TC Abdome superior ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒_NNormal •RM de cranio e sela⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒Lesão supra selar_{Lesão supra selar} •

•RM de coluna RM de coluna TTóóracoraco--lombarlombar⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒Lesão expansivaLesão expansiva

localizada no canal medular e calda

localizada no canal medular e calda equinaequina

Tumor Secretor de hCG e αα-fetoproteina

•Testosterona⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒898 ng/dL (VR: até 100 ng/mL) •FSH e LH⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒0.44 mUI/mL e <0.1 mUI/mL

•

•Exame do Exame do llíícorcor⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒αα-fetoproteina⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒280 IU/mL(até 10 IU/mL)

βhCG⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒157402 mUI/mL(até 5 IU/mL )

•βhCG (soro) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒_{738 mUI/mL (até 5)}

•ααααααααfetoproteina (soro) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒9.15 (até 10 IU/mL)

Tumor Secretor de hCG Coriocarcinoma intraraquiano

Tumores Secretores de hCG

• Hepatoblastoma

Tumor raro, malígno

Acomete em geral crianças > 3 anos de idade

Quadro clínico inicial em sua maioria, massa abdominal.

Podem produzir β hCG, acarretando puberdade precoce em meninos.

•IC ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒11 meses

•Inicio sintomas há ± 3 meses⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒aumento do volume abdominal, pelos pubianos, crescimento do pênis e bolsa escrotal

•Exame físico⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒pelos pubianos Tanner II, pênis com

7 x 6 cm, volume testicular (bilateral) de 5cc.

Tumor Secretor de hCG e αα-fetoproteina

(5)

•TC de torax ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒_NNormal

•IO⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒2 anos e 6 meses (IC= 11 meses)_{2 anos e 6 meses (IC= 11 meses)}

•RM de cranio e sela⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒NormalN

Tumor Secretor de hCG e

α

-fetoproteina

•TC de Abdome⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒formaç_formação expansiva ão expansiva heterogênaheterogêna densidade de partes moles,

densidade de partes moles, ááreas de calcificareas de calcificaçção 11.7 x ão 11.7 x 9.5 x 8.0 cm (volume 462

9.5 x 8.0 cm (volume 462 cccc), ocupando todo o lobo ), ocupando todo o lobo esquerdo do f

esquerdo do fíígado.gado.

Tumor Secretor de hCG e

α

-fetoproteina

Tumor Secretor de hCG e

α

-fetoproteina

•Testosterona⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒1600 ng/dL (VR: até 100 ng/mL) •FSH e LH⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒0.1 mUI/mL e 0.51 mUI/mL •βhCG (soro) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒204204 mUI/mL (até 5) •ααααααααfetoproteina (soro) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒294000 (até 10 IU/mL)₂₉₄₀₀₀

Hepatoblastoma misto (epitelial e mesenquimal) constituído por células pequenas e tecido osteo-conjuntivo, formando massa em segmento hepático medindo 6,0x4,5x6,0cm. Não observado invasão vascular. Limites cirúrgicos livres de neoplasia, vistos em congelação.

Aos cortes, a lesão é branca, fasciculada e elástica, com áreas pétreas, medindo 6,0x4,5x6,0 cm, em uma das superfície rompendo a serosa; a lesão dista 0,3 cm do limite cirúrgico mais próximo. O restante do parênquima amarronzado, granuloso e elástico.

Tratamento:Cirúrgico + QT Macroscopia Microscopia 1.24 3.40 9.2 40.7 1680 294000 320000 α αα α fetoprotei na (até 10 IU/mL) <1.0 1.0 1.0 1.0 18.7 204 193 βhC (até 5 IU/mL) 08/06/06 03/06/02 30/04/02 5/03/02 28/01/02 30/11/01 21/11/01

QT Cirurgia

Puberdade Precoce GnRH-independente

• Causas Gonadais

Testotoxicose

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•Doença rara autossômica dominante •Puberdade precoce familial

independente das gonadotrofinas •Caracteres sexuais secundários antes

dos 4 anos

•Aumento testicular bilateral •Testosterona aumentada •Valores pré puberais das

gonadotrofinas

Testotoxicose

•Diversas mutações ativadoras de linhagem

germinativa no exon 11 do gene do receptor do LH têm sido descritas em meninos com testotoxicose.

•O estudo molecular de 8 meninos brasileiros com testotoxicose evidenciou 5 diferentes mutações, sendo três delas identificadas exclusivamente no Brasil: Ala568Val, Leu457Arg e Leu368Pro, localizadas, respectivamente, na terceira alça intracelular e nas hélices transmembranosas III e I do receptor do LH.

Ana Claudia Latrônico-Hospital das Clínicas da USP Arq Bras Endocrinol Metab vol.45 no.1 São Paulo Jan./Feb. 2001

Síndrome de McCune-Albright

• Definida pela tríade:

Puberdade precoce

Displasia poliostótica fibrosa

Manchas de pele café au lait

• Pode estar associada com outras formas de hiperfunção endócrina:

Hipertiroidismo

Gigantismo ou acromegalia

Síndrome de Cushing

Síndrome de McCune-Albright

•Mutação somática do gene GNAS1 que codifica a

proteína Gsa

A persistente ativação da adenilato-ciclase por deficiência da enzima GTPase mantém níveis elevados de AMPc, que estimula a secreção hormonal

•Órgãos não endócrinos também podem ser afetados fígado, rim, timo, baço, trato gastrointestinal e cérebro.

•Anormalidades cardíacas

cardiomegalia, taquicardia, hipertrofia muscular associada à morte súbita.

Prevalência das Manifestações Clínicas

• Displasia fibrosa 99% • Manchas café-au-lait 82% • Anormalidades gonadais 82% • Anormalidades tireoideanas 69% Hipertireoidismo 34% Alterações ultrassonográficos 34% • Fosfatúria 49% • Síndrome de Cushing 7% • Hiperparatireoidismo primário 4%

Michael Collins,NIH series

•

•DôrDôróóssea nem sempre presentessea nem sempre presente

•

•Fraturas patolFraturas patolóógicasgicas

Pico de incidência 1Pico de incidência 1ªªddéécada de vidacada de vida

(6 a 10 anos)

Manifestações Clínicas

•

(7)

Síndrome de McCune-Albright

•

•Aos 9 meses: sangramento vaginal, com repetiAos 9 meses: sangramento vaginal, com repetiçção desses ão desses epis

episóódios a cada 3 meses, duradios a cada 3 meses, duraçção de 2ão de 2--3 dias3 dias

•

•Pêlos pubianos logo apPêlos pubianos logo apóós o s o nascimento

nascimento •

•Mancha cafMancha caféécom leite desde o nascimento, unilateral com com leite desde o nascimento, unilateral com

bordas irregulares respeitando a linha m

bordas irregulares respeitando a linha méédiadia

Caso Clínico 3

Síndrome de McCune-Albright

•

•Displasia Fibrosa Displasia Fibrosa PoliostPoliostóóticatica

craniocranio, t, tííbia, bia, úúmero, fêmurmero, fêmur

Síndrome de McCune-Albright

Tratamento

Puberdade Precoce⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒AntiAnti--estrogênicosestrogênicos Tamoxefeno

Tamoxefeno10 mg VO 2 a 3 x/dia10 mg VO 2 a 3 x/dia

Doença óssea⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Pamidronato_Pamidronato 1mg/kg/dia, uso EV, dose at

1mg/kg/dia, uso EV, dose atéé60 mg60 mg

3 dias seguidos ( a cada 3 ou 4 meses)

Melhora das

Melhora das dôresdôresóósseas mas sem sseas mas sem efeito no curso da doen efeito no curso da doenççaa

•Tumores das células de Leydig são as neoplasias mais comuns do estroma gonadal.

•Três picos de incidência: pré pubere aos 5 a 9 anos •Representam 3% dos tumores testiculares, porém

apenas 10% dos casos apresentam comportamento maligno.

Tumor das células de Leydig

•Mutações somáticas ativadoras do receptor do LH foram relacionadas ao aparecimento de tumores das células de Leydig no sexo masculino.

•Diagnóstico diferencial com nódulos hiperplásicos testiculares em pacientes com HSRC não bem controlada

•Tratamento cirúrgico: orquiectomia

Tumor das células de Leydig

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Tumores ovarianos

•Os tumores de estroma ovariano são responsáveis por 5 a 8% dos tumores ovarianos.

•Manifestação clínica inicial mais comum em meninas pré-puberais é a puberdade precoce •Risco de malignidade é dependente da faixa etária

< 15 anos 80% malígnos

5 a 18% na fase reprodutiva

Tumores ovarianos

90 % de células epiteliais

5 a 8% de células do estroma/cordão sexual

Revisão de 187 crianças menores de 10 anos com diagnóstico de tumor ovariano de células da granulosa ou da teca, 80% se apresentou com puberdade precoce isoxesual

Origem

Obstet Gynecol Surv 1998;53(4):240-7

Tumores ovarianos

Pigmentação areolar e desenvolvimento mamário Secreção vaginal esbranquiçada e sangramento uterino Desenvolvimento de pêlos pubianos.

Aumento da velocidade de crescimento e avanço da idade óssea

Clínica:

O desenvolvimento rápido é sugestivo de tumor ovariano.

Excesso da Aromatase

• Síndrome rara, autossômica dominante • Conversão aumentada de estrógenos a partir de

andrógenos

• Pode acometer o sexo feminino e masculino

Excesso da Aromatase

• Quadro Clínico

–Sexo masculino: baixa estatura, ginecomastia pré puberal, hipodesenvolvimento dos caracters sexuais secundários, avanço da maturação e da massa óssea. –Sexo feminino: Aumento do volume uterino,

macromastia, telarca precoce, avanço da idade óssea

Puberdade Precoce GnRH-independente

Testotoxicose

• Hipotiroidismo • Causas Adrenais

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Hipotiroidismo Primário

• Associação rara

• Grau severo e de longa duração Puberdade precoce

Hiperprolactinemia

• O TSH em altas concentrações pode exercer ação direta nas gônadas

Puberdade Precoce GnRH-independente

Testotoxicose

• Causas Adrenais

•

Tumor raro

• Múltiplas manifestações clínicas

Secreção hormonal

Faixa etária: abaixo dos 4 anos 65%

Sexo feminino até os 4 anos 5.3:1

Tumor Adrenocortical

• Maior incidência no Sul do Brasil

• (4.2 casos/1.000.000) • Bimodal – 1a década – 4a e 5a décadas Incidência Incidência

MutaMutaçção ão na linhagem germinativana linhagem germinativaR 337H do p53R 337H do p53

predispõe significantemente e seletivamente uma crian

predispõe significantemente e seletivamente uma criançça a ao TAC ao TAC

Tumor Adrenocortical

Crian Crianççasas

90% 90% funcionantesfuncionantes, 10% não , 10% não funcionantesfuncionantes

VirilizaVirilizaççãoãopodendo estar presente a podendo estar presente a SindromeSindromede de

Cusnhing

Cusnhingclclíínica e/ou nica e/ou subclsubclíínicanica

Massa abdominal palpMassa abdominal palpáávelvel

Tumor Adrenocortical

Caso Cl

í

nico

Sexo: FemininoSexo: Feminino

Idade: 3 anos e 7 mesesIdade: 3 anos e 7 meses

InIníício dos sintomas: 1 ano e 4 mesescio dos sintomas: 1 ano e 4 meses

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Tumor Adrenocortical

Hiperplasia adrenal Congênita

HAC

HAC--21OHase: 95 % dos casos de HAC21OHase: 95 % dos casos de HAC

Puberdade Precoce Combinada

Admite-se que o aumento de esteróides sexuais originados pela doença primária que desencadeou a puberdade periférica levaria a um amadurecimento precoce dos núcleos hipotalâmicos produtores de GnRH, desenvolvendo a partir daí puberdade central.

Pontos importantes na anamnese

1) Questionar sobre uso de estrogênios ou androgênios

em cosméticos, etc...

2) Questionar o aparecimento de manchas no corpo 3) Questionar cefaléia, distúbios visuais, poliúria e

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4) Casos semelhantes na família

5) Sequencia de aparecimento dos caracteres sexuais secundários

6) Velocidade do desenvolvimento puberal

Pontos importantes na anamnese

Exame Físico

• Avaliar a pele (sinais de hipotireoidismo e pesquisa de máculas hiperpigmentadas com bordas irregulares – McCune Albright)

• Examinar o abdome buscando tumores (adrenal e ovário)

• Exame de genitais externos, de mamas e pelos pubianos: Classificação de Tanner e de Marshall

• Verificar testículos: tamanho ( volume Puberal > 3 ml)

Exames Complementares

1. Radiografia de mãos e punhos e crânio

• Idade óssea (IO) x idade cronológica (IC)

• N= IO estiver até 2 desvios padrão > IC

• Idade óssea avançada no exame confirma o diagnóstico

• Normal não exclui puberdade precoce

• Crânio e ossos longos: Displasia óssea cística na Síndrome de McCune-Albright

Exames Complementares

2. Citologia vaginal hormonal ou citohormonal

• Índice de maturação (índice de FROST) na infância: 100/00/00 (Profunda/Intermediária/Superficial)

• Na puberdade precoce: Desvio para a direita

• Quanto maior o percentual de células superficiais, maior o estímulo estrogênico –

Exames Complementares

3. Ecografia pélvica

• Síndrome de McCune – Albright: Ultra-sonografia pélvica - Verificar cistos ovarianos

• Presença de tumor e/ou cisto ovariano funcionante

Exames Complementares

4. Dosagens dos níveis basais de LH, FSH, estradiol, testosterona ,T3, T4, TSH, hCG, alfafetoproteina, DHEAS, 17 OH progesterona.

5. Teste de estimulação com o GnRH

• Diagnostico de puberdade precoce incompleta ou periférica : Resposta tipo pré puberal após a injeção do GnRH

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Exames Complementares

6. Tomografia computadorizada ou ressonância magnética • Tumor encefálico?

• Tumores adrenais e gonadais

• A RM tem boa resolução para as regiões do SNC habitualmente envolvidas no mecanismo desencadeante da puberdade precoce central, como o hipotálamo, III e IV ventrículos e a região da pineal, podendo evidenciar anormalidades não visualizadas na tomografia convencional

Aumento assimétrico e irregular dos testículos Testosterona muito alta Pré-puberal ou suprimido Pré-puberal Tumor céls de Leydig Considerar tumor hepático TC/RM de cranio na suspeita de tumor Aumento pequeno dos testículos Elevados ou puberais LH basal não aumenta com GnRH HCG ou LH elevado Homens/ tumor secretor gonadotro-fina TC ou RM cerebral para excluir tumor no SNC Puberais Puberais Puberais Puberais Puberdade precoce verdadeira Diversos Tamanho da gônada Concentração sérica dos esteróides sexuais Resposta do LH ao GnRH Concentração sérica de gonadotrofina Diagnóstico Diferencial Pode haver hemorragia por supressão quando os níveis de estrogênio diminuem. Os cistos podem recorrer Cistos vistos na USG Estradiol baixo ou muito alto dependendo do estágio Pré-puberal Pré-puberal Cistos foliculares Tumor das céls granulosas é palpável ao toque retal Aumento do ovário Estradiol muito alto Pré-puberal Pré-puberal Mulheres/ tumor das céls granulosas ou cistos foliculares Diversos Tamanho da gônada Concentração sérica dos esteróides sexuais Resposta do LH ao GnRH Concentração sérica de gonadotrofina Diagnóstico Diferencial Maiores que 2,5 menores que esperado Puberais Pré-puberal Pré-puberal Precocidade sexual gonadotrofina independente com maturação prematura das cels Leydig e germinativas

• Falta de resposta ao agonista de GnRH • Dependente da etiologia

Medicamentoso

Cirúrgico Radioterapia

Puberdade Precoce GnRH-independente

Tratamento

Testotoxicose e Síndrome de McCune-Albright

• Cetoconazol

• Também usada na síndrome McCune Albright

• Efeitos colaterais: hipersensibilidade, hepatotoxicidade, insuficiência adrenal.

• Dose: 200 a 600 mg/dia.

• Testolactona

• Inibidor da aromatase P450. pode ser útil em meninas com síndrome de

McCune Albright e hiperestrogenemia.

• Dose: 22-40 mg/m2_{de SC via oral.}

•

• AntiAnti--estrogênicosestrogênicos

TamoxefenTamoxefen10 mg VO 2x/dia 10 mg VO 2x/dia pode ser útil em meninas com síndrome de McCune Albright

Acetato de Ciproterona (Androcur®): 70-100 mg/m2 de SC via oral, duas doses.

Espironolactona (Aldactone®): 50-100 mg via oral

•AntiAnti--androgênicosandrogênicos

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Tratamento

• Objetivos:

• Detectar e tratar a possível lesão expansiva intracraniana;

• Bloquear o processo de maturação sexual prematura até a idade normal de início puberal;

• Regressão dos caracteres sexuais secundários já desenvolvidos;

• Suprimir a velocidade de maturação esquelética, permitindo atingir estatura adulta normal;

Tratamento

• Objetivos:

• É importante destacar que melhor é o resultado quanto mais precoces forem o diagnóstico e o tratamento.

• Prevenção dos problemas emocionais adequando o comportamento social e orientando a criança e a família