UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS
GUSTAVO RAFAINI LLORET
ESTUDO COMPARATIVO ENTRE OS DESFECHOS CLÍNICOS, SEGURANÇA E FARMACOECONOMIA RELACIONADOS A UTILIZAÇÃO DA COLISTINA E POLIMIXINA B NO TRATAMENTO DE INFECÇÕES CAUSADAS POR BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS
CAMPINAS 2015
GUSTAVO RAFAINI LLORET
ESTUDO COMPARATIVO ENTRE OS DESFECHOS CLÍNICOS, SEGURANÇA E FARMACOECONOMIA RELACIONADOS A UTILIZAÇÃO DA COLISTINA E POLIMIXINA B NO TRATAMENTO DE INFECÇÕES CAUSADAS POR BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestre em Ciências Médicas, área de concentração em Pesquisa Clínica.
ORIENTADORA: PROFA. DRA. PATRICIA MORIEL
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELO
ALUNO GUSTAVO RAFAINI LLORET, E ORIENTADO PELA PROFa. DRa. PATRICIA MORIEL.
CAMPINAS 2015
BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE MESTRADO
GUSTAVO RAFAINI LLORETORIENTADOR: PROF(A). DR(A). PATRICIA MORIEL
MEMBROS:
1. PROF. DR. PLÍNIO TRABASSO
2. PROF. DR. LEONARDO RÉGIS LEILA PEREIRA
3. PROF(A). DR(A). PATRICIA MORIEL
Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
A ata de defesa com as respectivas assinaturas dos membros da banca examinadora encontra-se no processo de vida acadêmica do aluno.
RESUMO
O emergente crescimento dos casos de infecções nosocomiais, especialmente nas Unidades de Terapia Intensiva (UTI), causadas por bactérias gram-negativas levou a reintrodução do uso das polimixinas no combate a estes patógenos. Este trabalho teve como objetivo avaliar o impacto clínico e econômico da utilização da polimixina B e colistina no tratamento de pacientes internados em UTIs. Foi realizado um estudo retrospectivo observacional, com duração de 36 meses, em arquivo eletrônico e prontuários de pacientes adultos internados nas UTIs de um hospital universitário no interior de São Paulo, e que utilizaram a colistina ou polimixina-b. Os defechos avaliados foram nefrotoxicidade e a mortalidade de 30 dias após o início do tratamento. A função renal foi avaliada através do monitoramento da concentração plasmática de creatinina, seguindo os critérios estabelecidos pelo Acute Kidney Injure (AKIN), sendo definido como injúria renal o aumento de 1,5 vezes no valor da creatinina em relação ao início do tratamento. Um total de 197 pacientes foram analisados quanto a nefrotoxicidade, sendo que deste, 109 foram estudados quanto ao desfecho clínico, uma vez que 88 pacientes foram excluídos por não apresentarem infecções causadas por patógenos sensíveis às polimixinas. Secreção traqueal foi a amostra clínica mais frequente, seguido por sangue. Infecções causadas por A. baumannii foram as mais prevalentes, e apresentaram elevada taxa de resistência frente a praticamente todas as classes de antibióticos testadas (aminoglicosídeos, quinolonas e beta-lactâmicos), com exceção das polimixinas que apresentaram excelente taxa de susceptibilidade (>95%). A
nefrotoxicidade foi similar em ambos os grupos (20,2% Vs. 18,4% para os pacientes tratados com polimixina B e colistina, respectivamente; p>0,05), e foi identificada como fator de risco para mortalidade para os pacientes tratados com a colistina (p<0,05). Ainda em relação a este grupo, o comprometimento renal foi associado estatisticamente com o prolongamento do tratamento (p<0,05), e foi manifestado de maneira mais precoce quando comparado com os pacientes tratados com a polimixina B (p<0,05). Em relação ao desfecho clínico, apesar de não ter mostrado uma diferença estatisticamente significativa, os pacientes tratados com colistina apresentaram uma sobrevida superior a polimixina B, embora em termos econômicos, tenha sido uma opção mais onerosa. Este trabalho demonstrou que não houve diferença significativa entre a incidência da nefrotoxicidade para ambas polimixinas, no entanto, foi manifestada de maneira mais precoce no grupo tratado com a colistina. Além disso, a utilização de doses diárias mais elevadas pode estar relacionada ao aumento da sobrevida, sem que ocorra necessariamente o aumento do risco de comprometimento renal. Os pacientes tratados com a colistina apresentaram uma sobrevida superior a polimixina B, embora em termos econômicos, tenha sido uma opção mais onerosa.
Palavras chave: Colistina, Polimixina B, Mortalidade de 30-dias, Nefrotoxicidade, Farmacoeconomia.
ABSTRACT
The emergence of multidrug-resistant (MDR) Gram-negative bacteria related with nosocomial infections is a growing worldwide problem, and are often related with high mortality in patients in Intensive Care Units (ICU). The lack of new antibacterial drugs in addition with scarce developing of some other agents in the near future has led physicians to understand the importance of polymyxins. We conducted a retrospective study to evaluate the clinical and economic impact of treatment with colistin in comparison with polymyxin-B for the treatment of nosocomial infections caused by MDR bacteria, in ICU patients from a teaching tertiary-care hospital during years 2010 and 2013. The primaries outcomes were 3-day mortality and onset of nephrotoxicity after beginning treatment with polymyxins. Renal function during treatment was daily monitored by measuring the serum creatinine levels, and renal impairment was defined following stage 1 from Acute Kidney Injure (AKIN) criteria which is defined as creatinine increase to more than or equal 1.5 fold from baseline even at the start of therapy. A total of 197 were monitored for the toxicity assessment, and from this total, 109 patient were evaluated for the 30-day mortality (88 patients were excluded once that they have not sown infections caused my Gram-negative bacteria susceptible for polymyxins). Tracheal secretion was the most frequent site of strain isolation followed by blood. The most frequently isolated species was Acinetobacter baumannii and this pathogen showed alarming resistance to almost all antibiotics tested, except for both polymyxins which had optimal sensivity (> 95%) and less often for amikacin and gentamicin. Nephrotoxicity was
similar for both groups (20,2 % Vs. 18,4% for patients treated with polymyxin B and colistin, respectively; p>0,05). For patients treated with colistin, nephrotoxicity was associated with the long-term treatment (p<0,05), 30-day mortality (p<0,05) and the time to onset was significantly lower than polymyxin B group (p<0,05). Regarding the 30-day mortality, despite there is not a statistically difference, patients treated with colistin has a lower mortality than in comparison with other group (28,3% Vs. 37,5% for colistin and polymyxin B group, respectively; p>0,05). Furthermore, cost of colistin therapy was higher than polymyxin B. High dosis of polymyxins may be related with increase survival, without increasing nephrotoxicity risk. Both antibiotics shown a similar nephrotoxicity, despite the time to onset was significantly lower in patients treated with colistin. Regarding the 30-day mortality, even it was not statistically different, patients treated with colistin shown a better outcome despite it was associated with a higher cost.
Keywords: Colistin, Polymyxin B, 30-day mortality, Nephrotoxicity, Pharmacoeconomy
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Prevalência de Infecções Hospitalares em diversos países do mundo... 20 Figura 2. Número de citações encontradas no banco de dados do
PubMed, no campo “título ou abstract”, para o termo “polimixina ou colistina”, referente ao período de 1948 até 2014... 28 Figura 3. Estrutura química da polimixina B, colistina e colistimetato
sódico. ... 29 Figura 4. Representação das apresentações de polimixinas atualmente
disponíveis para uso clínico no Brasil, com suas apresentações e vias de administração... 31 Figura 5. Modelo da variação da concentração da colistina proposto a
partir de modelo farmacocinético desenvolvido... 35 Figura 6. Resposta microbiológica observada em um modelo in vitro
avaliando a resposta de acordo com 3 diferentes regimes de doses: 8/8h (Cmax 3 mg/L), 12/12h (Cmax 4,5 mg/L) e 24/24h (Cmax 9 mg/L) para os dois isolados em estudo... 37 Figura 7. Modelo de farmacocinética desenvolvido, comparando o
decréscimo da concentração de colistimetato sódico com a formação da colistina base ... 39 Figura 8. Representação esquemática da eliminação tanto do
colistimetato sódico quanto da colistina... 40 Figura 9. Mecanismo de ação das polimixinas, representado pela 42
colistina, na ruptura da membrana externa das bactérias Gram-negativas... Figura 10. Desenho do estudo de acordo com os desfechos analisados,
critérios de inclusão e exclusão estabelecidos para o trabalho... 55 Figura 11. Descrição do desenho do estudo, contemplando o número
dos pacientes incluídos e excluídos... 64 Figura 12. Descrição dos sítios de obtenção das amostras clínicas
obtidas. ... 70 Figura 13. Frequência dos agentes etiológicos isolados de acordo com o
sítio de coleta... 71 Figura 14. Caracterização do total de patógenos MR isolados... 79 Figura 15. Avaliação dos desfechos avaliados de acordo com o
tratamento realizado para infecções causadas por bactérias Gram-negativas... 87 Figura 16. Avaliação dos custos relacionados ao tratamento de
infecções causadas por bactérias Gram-negativas... 88
Figura 17.
Avaliação dos desfechos avaliados de acordo com o tratamento realizado para infecções causadas por bactérias Gram-negativas Multirresistentes... 89 Figura 18. Avaliação dos custos relacionados ao tratamento de
infecções causadas por bactérias Gram-negativas multirresistentes... 90
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Taxas de IH e tipos de microrganismos isolados em pacientes internados de acordo com cada região geográfica... 23 Tabela 2. Perfil de susceptibilidade das cepas de P. aeruginosa e A.
baumannii isoladas a partir de hospitais brasileiros... 25 Tabela 3. Atividade antibacteriana da polimixina-B contra diversas cepas
Gram-negativas de A. baumannii e P. aeruginosa isoladas a partir do estudo realizado pelo programa SENTRY... 26 Tabela 4. Atividade antimicrobiana das polimixinas contra bactérias
Gram-negativas de isolados clínicos, obtidas a partir de diferentes estudos realizados em diversos países... 30 Tabela 5. Doses indicadas para administração intravenosa das diferentes
apresentações de colistina disponíveis no mercado brasileiro... 33 Tabela 6. Inibição da atividade de enzima NDH-2 pela ação da polimixina
B... 43 Tabela 7. Classificação proposta para avaliação da lesão renal aguda –
RIFLE... 57 Tabela 8. Matriz para análise quanto a custo-efetividade entre dois
tratamentos distintos... 60 Tabela 9. Características gerais dos pacientes estudados quanto a
nefrotoxicidade das polimixinas... 66 Tabela 10. Análise dos fatores de risco para nefrotoxicidade através da
regressão logística... 67 Tabela 11. Características gerais dos pacientes estudados quanto a
nefrotoxicidade, subdividido quanto aos grupos de antimicrobianos estudados... 68 Tabela 12. Perfil de resistência dos isolados de Acinetobacter baumannii.. 72 Tabela 13. Perfil de resistência dos isolados de Pseudomonas aeruginosa 73 Tabela 14. Características gerais dos grupos estudados quanto aos desfechos
clínicos... 74 Tabela 15. Análise dos fatores de risco para mortalidade através da regressão
logística... 75 Tabela 16. Análise dos fatores de risco para mortalidade através da análise
multivariada... 75 Tabela 17. Características gerais dos pacientes estudados quanto a
efetividade (sobrevida/ mortalidade), subdividido quanto aos grupos de antimicrobianos estudados... 76 Tabela 18. Características gerais dos subgrupos estudados. Pacientes com
infecções causadas por bactérias multirresistentes... 78 Tabela 19. Perfil de multirresistência dos isolados de A. baumannii... 80 Tabela 20. Análise dos fatores de risco para nefrotoxicidade através da
regressão logística para o grupo tratado com a colistina e polimixina B, para o tratamento de infecções causadas por bactérias multirresistentes... 81 Tabela 21. Comparativo entre os pacientes quanto ao desfecho de
por patógenos multirresistentes...
Tabela 22. Análise dos fatores de risco para mortalidade através da regressão logística para o grupo tratado com a colistina e polimixina B, para o tratamento de infecções causadas por microrganismos multirresistentes... 84 Tabela 23. Características gerais dos pacientes que desenvolveram
nefrotoxicidade durante o tratamento de infecções causadas por bactérias multirresistentes... 85 Tabela 24. Comparativo entre o desfecho (sobrevida), e os custos associados
aos tratamentos... 86 Tabela 25. Comparativo entre as características dos pacientes, tratamentos e
os desfechos obtidos de acordo com o estudo em questão... 96
LISTA DE ABREVIATURAS
CCIH: Comissão de Controle de Infecção Hospitalar CIM: Concentração Mínima Inibitória
CLSI: Clinical and Laboratory Standards Institute Cmax: Concentração Máxima
CMED: Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos DAB: Ácido 2,4 diaminobutírico
DDM: Dose Diária Média
DHL: Enzima Citosólica Desidrogenase Láctica DTA: Dose Total Administrada
EPIC: European Prevalence of Infection in Intensive Care Study
ESCMID: European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases FRA: Função Renal Alterada
FRN: Função Renal Normal HC: Hospital de Clínicas IC: Intratecal
IH: Infecção Hospitalares IM: Intramuscular IN: Inalatório IV: Intravenoso Kg: Quilograma LPS: Lipossacarídeo MDA: Malondealdeído
MDR: Multidrug Resistant MR: Multirresistente
MUI: Milhões de Unidades Internacionais
NDH-2: Flavoenzima Menaaquinona Desidrogenase do tipo II NI: Não houve inibição
OMS: Organização Mundial da Saúde PAV: Pneunomia Associada a Ventilação PMX-B: Polimixina B
RCEi: Razão de Custo-Efetividade Incremental
RIFLE: Risco, Injúria, Falência, Perda e Doença Renal em Estágio Terminal SENTRY: Programa Mundial de Vigilância Epidemiológica
TIT: Tempo entre Início do Tratamento TMT: Tempo Médio de Tratamento TOT: Tubo Oro Traqueal
UI: Unidades Internacionais
UTI: Unidades de Terapia Intensiva VM: Ventilação Mecância
SUMÁRIO 1. Introdução... 18 1.1. Polimixinas... 27 1.1.1. História... 27 1.1.2. Estrutura Química... 30 1.1.3. Espectro de Ação... 30 1.1.4. Apresentações Comerciais... 31 1.1.5. Dosagens... 32 1.1.6. Famacodinâmica... 36 1.1.7. Farmacocinética... 38 1.1.8. Mecanismos de Ação... 41 1.1.9. Toxicidade... 44 1.1.10. Estudos Clínicos... 47 1.1.11. Resistência às Polimixinas... 49
1.1.12. Estudos comparativos entre a polimixina B e a Colistina. 52 2. Objetivos... 53
2.1. Objetivo Geral... 53
2.2. Objetivos Específicos... 53
3. Metodologia... 54
3.1. Desenho do Estudo... 54
3.2. Caracterização dos Pacientes em Estudo... 56
3.3. Avaliação dos Desfechos Clínicos... 57 3.4. Análises Econômicas...
3.5. Análises Estatísticas... 62
4. Resultados... 64
4.1. Avaliação da Nefrotoxicidade... 65
4.2. Avaliação dos Desfechos Clínicos... 69
4.2.1. Avaliação da Mortalidade de 30 dias durante o tratamento de infecções causadas por patógenos Gram-negativos... 69
4.2.2. Avaliação da Mortalidade de 30 dias durante o tratamento de infecções causadas por patógenos Gram-negativos Multirresistentes... 77 4.3. Análise Farmacoeconômica... 86 5. Discussão ... 92 6. Conclusões ... 103 7. Referências... 105 8. Anexos... 127
18 1. INTRODUÇÃO
Segundo o Ministério da Saúde, infecção hospitalar (IH) é definida como aquela adquirida após a admissão do paciente e que se manifeste durante a internação ou após a alta, quando puder ser relacionada com a internação ou procedimentos hospitalares1. As IHs são consideradas as principais causas de
morbidade e de mortalidade hospitalar, além de aumentarem o tempo de internação do paciente, elevando o custo do seu tratamento2.
O início das preocupações com a IH no Brasil acompanhou o processo de industrialização acelerado que se iniciou no governo de Juscelino Kubistchek, e também a partir dos relatos de surtos por estafilococo resistentes a penicilina, provenientes de outros países entre as décadas de 50 e 703.
A partir da década de 80, começou a existir uma maior conscientização dos profissionais de saúde a respeito do uso racional dos antimicrobianos, de modo que o Ministério da Saúde, através da Portaria MS no196, de 24 de
Junho de 1983, instituiu a implantação de Comissões de Controle de Infecções Hospitalares (CCIH) em todos os hospitais do país. Segundo esta Portaria, as CCIHs devem ser responsáveis por elaborar, implementar, manter e avaliar o programa de controle de infecções hospitalares adequado às características e necessidades de sua própria instituição, tendo dentre suas ações relativas, realizar ações preventivas quanto a IH, assim como, promover o uso racional de antimicrobianos4.
19 Nos dias de hoje, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), as IHs causadas principalmente por bactérias resistentes deixaram de ser apenas uma ameaça e se tornaram uma realidade. Em relatório5 publicado em 2014, o
órgão alerta para a generalização em todo o mundo da elevada resistência aos antimicrobianos, mesmo em relação àqueles considerados como de último recurso, por diversas bactérias tanto Gram-positivas quanto Gram-negativas. Dentre as consequências deste fenômeno, destaca-se o aumento do risco de complicações ou até mesmo óbitos por infecções até então facilmente tratáveis.
As IHs atingem tantos países desenvolvidos como em desenvolvimento. Segundo levantamento feito pela OMS5, entre 33 países avaliados (Figuras 1A
e 1B), a taxa de IH no Brasil foi a 26ª maior junto a da Malásia (14%), ficando à frente apenas de países como a República da Tanzânia (14,8%), Sérvia (17,4%), Tunísia (17,7%), Marrocos (17,8%), Mali (18,7%) e Albânia (19,1%). As menores taxas foram encontradas na Alemanha (3,6%), França (4,4%) e Eslovênia (4,6%).
Apesar de ainda não conhecermos com exatidão a magnitude dos problemas relacionados à IH em nosso país, diversos pesquisadores brasileiros têm evidenciado o grande impacto dessas infecções no sistema hospitalar. Estudos recentes realizados em hospitais de referência têm demonstrado o aumento na morbi-mortalidade dos pacientes acometidos com IH, mensurando custos diretos e impactos sociais diversos6.
20 Figura 1. Prevalência de Infecções Hospitalares em diversos países do mundo5. Países com maior grau de desenvolvimento (A), em sua grande maioria, apresentaram menores taxas de infecções hospitalares, quando comparado com países em desenvolvimento (B).
21 Trabalho realizado pelo Ministério da Saúde, em 1996, avaliou a prevalência das IH em hospitais terciários das cinco regiões do país, contemplando 8.624 pacientes com mais de 24 horas de internação, cujo tempo médio de permanência foi de 11,8 dias. A taxa de IHs nos hospitais públicos (18,4%) foi bem superior quando comparada com os hospitais privados (10,0%), havendo maior predomínio na região sudeste (16,4%), seguida do nordeste (13,1%), norte (11,5%) e centro-oeste (7,2%)7.
Segundo dados do estudo EPIC (European Prevalence of Infection in Intensive Care Study), realizado na década de 90, de um total de 10.038 pacientes analisados, 4.501 desenvolveram IHs, sendo que destes, 2070 (46,9%) contraíram a infecção durante a internação nas Unidades de Terapia Intensiva (UTI)8. As IHs são apontadas como causa principal em cerca de 60%
dos óbitos em pacientes internados nas UTIs, sendo que seu tratamento é responsável por aproximadamente 40% do custo total por paciente internado1,6.
Outro estudo sobre a prevalência de IH em UTIs, desenvolvido pelo mesmo órgão, denominado de EPIC II9, foi realizado em 2007, e analisou
dados obtidos em um único dia de 13.796 pacientes adultos, provenientes de 1.265 UTIs diferentes distribuídas por cerca de 75 países. Do total de pacientes, 7.087 (51%) indivíduos foram considerados infectados e 9.084 (71%) estavam em uso de antibioticoterapia no dia da coleta. Entre todas as amostras analisadas, 62% apresentaram resultados positivos para patógenos gram-negativos, 47% para gram-positivos e 19% para fungos. É importante ressaltar que a soma das porcentagens supera o 100%, visto que um mesmo
22 paciente pode ter apresentado exame de cultura positivo para mais de um agente etiológico. Este trabalho demonstrou ainda que a taxa de IHs nas UTIs de hospitais na América Latina foi de (60,3%), sendo a maior entre todas as regiões estudadas (Tabela 1) e, inclusive, maior que a média mundial (51,4%). Nesta região, houve um maior predomínio das infecções causadas por bactérias Gram-negativas (70,9%) representas, principalmente pela Pseudomonas sp (26,3%) e Acinetobacter baumannii (13,8%), em relação as Gram-positivas (56,8%). Ainda em relação a este trabalho, Vincent et al9,
demonstraram uma relação significativa entre o prolongamento da internação e o surgimento de infecções causadas por espécies de Acinetobacter e Pseudomonas. Análise multivariada realizada associou o aumento da mortalidade em pacientes que apresentaram infecções por Acinetobacter, justificado pelo alto perfil de resistência que este microrganismo vem apresentando nos últimos anos.
23 Tabela 1. Taxas de IH e tipos de microrganismos isolados em pacientes internados de acordo com cada região geográfica9.
24 Ambos patógenos, P. aeruginosa e A. baumannii, além de serem considerados os dois bacilos Gram-negativos mais frequentemente associados a infecções em humanos10-11, são singularmente problemáticos devido a
capacidade de adquirirem resistência a praticamente todos os antimicrobianos disponíveis comercialmente12,13.
Estudo publicado em 2001, pelo programa mundial de vigilância epidemiológica - SENTRY, já apresentava resultados alarmantes quanto à proliferação destas espécies de bactérias resistentes no Brasil. De todos os agentes antimicrobianos testados, apenas o meropenem e imipenem apresentaram atividade/ efetividade superior a 90% (Tabela 2)14. Novo estudo
publicado pelo mesmo órgão relatou uma queda na susceptibilidade ao imipenem (80%), em relação aos 2.621 isolados de Acinetobacter sp e 8.705 de Pseudomonas sp obtidas entre 2001 e 2004, sendo que a susceptibilidade da polimixina B excedeu a 97% (Tabela 3)15. Dados mais recentes deste
mesmo programa, revelaram uma tendência temporal à redução na susceptibilidade de Acinetobacter sp ao imipenem em todo o mundo16.
25 Tabela 2. Perfil de susceptibilidade das cepas de P. aeruginosa e A. baumannii isoladas a partir de hospitais brasileiros14.
Classe de Antimicrobiano Patógeno (número de amostras testadas)
P. aeruginosa (150) Acinetobacter spp. (137)
CIM 50/90 % Susceptibilidade MIC 50/90 % Susceptibilidade
Cefalosporínicos Cefazolina >16 / >16 0,0 >16 / >16 0,0 Cefuroxima >16 / >16 0,0 >16 / >16 6,6 Cefoxitina >32 / > 32 0,7 >32 / > 32 1,5 Ceftriaxona >32 / > 32 6,7 >32 / > 32 16,1 Ceftazidima 4 / > 16 66,7 >16 / >16 38,0 Cefepima 4 / > 16 66,7 16 / >16 44,5 Outros betalactâmicos Ampicilina >16 / >16 0,0 >16 / >16 6,6 Aztreonam 8 / > 16 52,7 >16 / >16 10,9 Tirarcilina, Clavulanato 64 / > 128 64,0 64 / > 128 39,4 Piperaciclina, Tazobactam 8 / > 64 74,0 64 / > 64 40,1 Imipenem 2 / > 8 82,0 0,5 / 4 90,5 Meropenem 0,5 / > 8 82,7 1 / 4. 92,0 Aminoglicosídeos Amicacina 4 / > 32 70,0 > 32 / > 32 42,3 Gentamicina 2 / > 16 62,0 4 / > 16 51,8 Tobramicina 1 / > 16 60,7 2 / > 16 67,9 Fluoroquinolonas Ciprofloxacina 0,25 / > 2 67,3 > 2 / > 2 44,5 Gatifloxacina 1 / > 4 66,7 4 / > 4 48,2 Levofloxacina 0.5 / > 4 68,0 4 / > 4 47,4 Trovafloxacina 0.5 / > 4 64,0 1 / > 4 50,4 Grepafloxacina 0,5 / > 2 65,7 ≤ 0,25 / > 2 51,7 Outros Tetraciclina > 8 / > 8 1,3 ≤ 4 / > 8 70,1 Trimetoprima/ Sulfametoxazol 2 / > 2 4,0 2 / > 2 38,7
26 Tabela 3. Atividade antibacteriana da polimixina-B contra diversas cepas Gram-negativas de A. baumannii e P. aeruginosa isoladas a partir do estudo realizado pelo programa SENTRY15.
Microrganismo (Quantidade de Isolados) / Agente antimicrobiano MIC 50% 90% Susceptibilidade Resistência Acinetobacter spp (2.621) Polimixina-B ≤ 1 2 97,9% 2,1% Ceftazidima 16 > 16 44,6% 55,4% Cefepima 16 > 16 47,7% 52,3% Ampicilina/ Sulbactam 16 > 32 56,2% 43,8% Imipenem 0,5 > 8 81,1% 18,9% Meropenem 1 > 8 77,7% 22,3% Ciprofloxacina > 2 > 2 44,3% 55,7% Amicacina 4 > 32 60,2% 39,8% Pseudomonas spp (8.705) Polimixina-B ≤ 1 2 98,7% 1,3% Ceftazidima 4 > 16 76,6% 23,4% Cefepima 4 > 16 77,1% 22,9% Ampicilina/ Sulbactam 8 > 64 82,8% 17,2% Imipenem 1 > 8 79,3% 20,7% Meropenem 0,5 > 8 81,8% 18,2% Ciprofloxacina 0,25 > 2 70,5% 29,5% Amicacina 4 32 88,3% 11,7%
Legenda: MIC = Concentração Mínima Inibitória.
Atualmente, as taxas de IHs por P. aeruginosa e A. baumannii resistentes à maioria dos antimicrobianos utilizados na prática clínica tem aumentado rapidamente, restringindo cada vez mais as opções terapêuticas. Associado a este fato, a indústria farmacêutica não tem produzido novos agentes com mecanismos de ação diferentes, para os quais as bactérias ainda não tenham desenvolvido resistência. Dessa forma, as polimixinas foram novamente introduzidas na prática clínica, em alguns casos, como a última opção terapêutica disponível 17-25.
27 1.1. POLIMIXINAS
1.1.1. História
As polimixinas pertencem a um grupo de antimicrobianos lipopeptídeos isolados na década de 1940 a partir do Bacillus spp, e que apresentam atividade contra várias bactérias Gram-negativas. Deste grupo (polimixinas A, B, C, D e E), apenas as polimixinas B e E têm sido utilizadas na prática clínica, em virtude da grande toxicidade das demais26.
A polimixina B foi isolada pela primeira vez em 1947, a partir do Bacillus polymyxia26, e três anos mais tarde foi isolada a poliximina E, também
conhecida como colistina, através do Bacillus colistinus27,28. Até a década de
1960, ambos antibióticos eram as opções terapêuticas usadas para infecções graves por bactérias Gram-negativas, no entanto, existiam muitos relatos de reações adversas, principalmente, a nefrotoxicidade. Por conta disso, a partir da década seguinte, as polimixinas deixaram de ser utilizadas na prática clínica, sendo substituídas por cefalosporinas e aminoglicosídeos que apresentavam menor toxicidade29.
Entre à década de 1980 e os anos 2000, a utilização das polimixinas ficou restrita ao tratamento de infecções do trato respiratório causadas por patógenos Gram-negativos multirresistentes, em pacientes com fibrose cística28,30-32. No início dos anos 2000, com o crescente surgimento de IHs
28 na prática clínica. Este ressurgimento da utilização das polimixinas culminou com um aumento significativo no número de publicações científicas relacionadas às mesmas (Figura 2)33.
Figura 2. Número de citações encontradas no banco de dados do PubMed, no campo “título ou abstract”, para o termo “polimixina ou colistina”, referente ao período de 1948 até 2014. (A): Número de publicações anuais contendo ambos os termos; (B): Número de publicações para cada termo em específico, demonstrando o maior volume de informações descritas em literatura em relação à colistina, quando comparado com a polimixina B.
29 A
B
C 1.1.2. Estrutura Química
As polimixinas são decapeptídeos policatiônicos cíclicos caracterizados por um anel heptapeptídeo, rico em ácido 2,4 diaminobutírico (Dab) e um ácido graxo ligado ao peptídeo através de uma ligação amida. O anel se completa através dos grupos alfa-amino e carboxil do resíduo Dab na posição 4. Tanto a polimixina B quanto a colistina apresentam estrutura química bastante similar, sendo que a colistina diferencia-se da polimixina B pela presença do aminoácido D-Leucina no lugar de D-fenilalanina na posição 6 (Figuras 3A e 3B)29,32,34.
Diferentemente da polimixina B, a colistina é administrada na forma de pró-droga, colistimetato sódico (Figura 3C), que necessita ser hidrolisada para se transformar na sua forma ativa 11,35.
Figura 3. Estrutura química da polimixina B (A), colistina (B) e colistimetato sódico (C), adapatado a partir de Kwa et al.36.
30 1.1.3. Espectro de ação
As polimixinas possuem espectro de ação contra bactérias Gram-negativas, apresentando, inclusive, grande susceptibilidade em relação aos patógenos que atualmente são resistentes às outras classes de antimicrobianos, como a P. aeruginosa e Acinetobacter spp (Tabela 4). Alguns patógenos Gram-negativos, como Neisseria spp, Helicobacter pylori, Proteus spp, Burkholderia spp, Serratia spp e Providência spp apresentam resistência intrínseca a esse antimicrobiano37.
Tabela 4. Atividade antimicrobiana das polimixinas contra bactérias Gram-negativas de isolados clínicos, obtidas a partir de diferentes estudos realizados em diversos países33.
Microrganismo (Isolados avaliados) País Ano Susceptibilidade/Resistência
Acinetobacter baumannii (46) Bolívia 2012 100,0 / 0,0
Acinetobacter baumannii (75) Argentina 2011 100,0 / 0,0
Acinetobacter baumannii (66) Canada 2011 94,0 / 6,0
Salmonella spp. (37) Índia 2011 44,1 / 45,9
Acinetobacter baumannii (88) Irã 2011 97,7 / 2,3
Acinetobacter baumannii (45) Itália 2011 100,0 / 0,0
Acinetobacter baumannii (250) Kuwait 2011 88,0 / 12,0
Acinetobacter baumannii (16) Polônia 2011 100,0 / 0,0
Acinetobacter baumannii (4.686) --- 2011 98,6 / 1,4
Pseudomonas aeruginosa (448) Espanha 2011 99,4 / 0,6
Acinetobacterbaumannii (32) Taiwan 2011 97,0 / 3,0
Acinetobacter baumannii (100) Tailândia 2011 97,0 / 3,0
Klebsiella pneumoniae (52) Tunísia 2011 87,0 / 13,0
Klebsiella pneumoniae (10) Grécia 2010 90,0 / 10,0
Klebsiella pneumoniae (116) Grécia 2010 72,4 / 27,6
Pseudomonas aeruginosa (315) Escócia 2010 84,0 / 16,0
Acinetobacter baumannii (780) EUA 2010 99,9 / 0,1
31 1.1.4. Apresentações comerciais
Atualmente existem três diferentes apresentações de polimixinas disponíveis comercialmente no Brasil, sendo uma relacionada a polimixina B e duas a colistina (Figura 4). A polimixina B está disponível para uso intravenoso, intramuscular e intratecal, em frasco-ampola contendo 50 mg de sulfato de polimixina B, o que equivale a 500.000 UI38. A colistina, por sua vez, está
disponível como: (1) Frasco-ampola, 80 mg de colistimetato sódico, o que equivale a 33,37 mg de colistina base e 1.000.000 UI, para uso intravenoso e inalatório39; (2) Frasco-ampola, 346 mg de colistimetato sódico, o que equivale
a 150 mg de colistina base e 4.408.040 UI, para uso intravenoso e intramuscular40.
Figura 4. Representação das apresentações de polimixinas atualmente disponíveis para uso clínico no Brasil, com suas apresentações e vias de administração. Legenda: UI: Unidades internacionais; IV: Intravenoso; IM: Intramuscular; IC: Intratecal; IN: Inalatória. * Imagem ilustrativa de produtos comercializados fora do Brasil. Referências: Polimixina B41; Colistina 1.000.000 UI42; Colistina 4.408.040 UI43.
32 1.1.5. Dosagens
Apesar de possuírem uma estrutura química bastante semelhante, as polimixinas não são intercambiáveis entre si (durante um mesmo ciclo de terapia), muito por conta das distintas posologias recomendadas para cada uma. Isso se aplica também, as duas diferentes apresentações da colistina.
1.1.5.1. Polimixina B
Segundo informações descritas em bula38, a dose recomendada para
administração intravenosa em adultos é de 1,5 a 2,5 mg de sulfato de polimixina B por kg/ dia, o que equivale a 15.000 a 25.000 UI/ kg/ dia, divididas em 2 doses administradas a cada 12 horas. A dose máxima para infusão intravenosa não deve exceder 2,5 mg (25.000 UI)/ kg/ dia. Para administração por via intramuscular e intratecal, as doses recomendas são, respectivamente, de 2,5 a 3,0 mg (25.000 – 30.000 UI)/ kg/ dia a cada 4 ou 6 horas, e 5 mg (50.000 UI)/ dia.
Nos últimos anos, as doses descritas em bula têm sido frequentemente questionadas, principalmente no que diz respeito a infusão intravenosa e, apesar da sua crescente utilização ao longo dos últimos anos, ainda não se tem estabelecida uma dose ideal para administração da polimixina-B 13,33. Elias
et al.44 realizaram um estudo coorte retrospectivo, no qual avaliaram 276
pacientes que fizeram uso deste antimicrobiano por pelo menos 72 horas. Os resultados deste trabalho demonstraram uma mortalidade significativamente
33 inferior para o grupo em tratamento com a polimixina-B em dose superior ou igual a 200 mg/ dia, mesmo apresentando maiores taxas de nefrotoxicidade. Não foi possível definir a melhor dose por quilograma (kg) de peso, já que este não estava disponível para a maioria dos pacientes. No entanto, o valor adotado de 200 mg/dia corresponde a 2,85 a 2,50 mg de Polimixina B base/kg/dia em pacientes pesando 70 e 80 kg, respectivamente, com valores proporcionais ainda maiores em pacientes com menos de 70 kg. Portanto, a maioria dos pacientes recebeu doses iguais ou superiores a dose máxima recomendada para infusão intravenosa (2,50 mg de Polimixina B base/kg/dia38). Casuísticas maiores ainda são necessárias para definir a melhor
dose e forma de administração deste medicamento.
1.1.5.2. Colistina
As duas apresentações de colistina mais comumente comercializadas no mundo, Colomycin (1.000.000 UI, Xellia Pharmaceuticals, Dinamarca)39 e
Coly-Mycin (4.408.040 UI, Parkedale Pharmaceuticals, EUA)40, apresentam
posologias, significantemente, distintas entre si. Apenas como exemplo, se considerarmos um paciente de 60 kg, com função renal normal, a dose diária recomendada para administração intravenosa do Colomycin seria entre 100 e 200 mg de colistina (3 e 6 MUI), dividido em 3 doses, enquanto que a dose recomendada do Coly-Mycin, seria de 150 a 300 mg de colistina (4,5 e 9 MUI), dividido entre 2 e 4 doses (Tabela 5)26.
34 Tabela 5. Doses indicadas para administração intravenosa das diferentes apresentações de colistina disponíveis no mercado brasileiro26.
De maneira análoga ao que acontece com a polimixina B, ainda não existe um consenso quanto a posologia ideal para a administração da colistina. Diversos trabalhos têm demonstrado sucesso no tratamento de infeções em pacientes em estado grave, com função renal normal, utilizando doses de 3 MUI (100 mg de Colistina) a cada 8 horas 28,45. Em contrapartida, Plachouras et
al46 descrevem a necessidade da utilização de um bôlus para que a
concentração de equilíbrio da colistina seja obtida mais prontamente. Segundo o modelo desenvolvido no estudo, utilizando a posologia de 3 MUI a cada 8 horas, a concentração de equilíbrio seria atingida apenas entre 2 e 3 dias após o início do tratamento, em contrapartida, com a utilização de um bôlus de 9 ou 12 MUI, seguido da utilização de uma dose de manutenção de 4.5 MUI a cada 12 horas, a concentração de equilíbrio poderia ser atingida entre 12 e 24 horas após administração do bôlus, ou seja, muito mais rapidamente (Figura 5). No
35 entanto, tais testes ainda precisam ser realizados na prática clínica para avaliação da sua eficácia e segurança.
Figura 5. Modelo da variação da concentração da colistina proposto a partir de modelo farmacocinético desenvolvido46. Tempo necessário para obtenção da concentração de equilíbrio da colistina, acima do Concentração Inibitória Mínima (CIM) recomenda de (2 mg/L)13.
Baseado neste estudo fica um questionamento ainda maior quanto a posologia indicada pelo produto Colomycin, visto que a dose diária máxima indicada seria inferior as posologias utilizadas nestes estudos (6MUI vs. 9MUI, respectivamente).
36 1.1.6. Farmacodinâmica
Ao longo dos últimos anos, diversos trabalhos descrevendo a farmacodinâmica das polimixinas vêm sendo publicados, no entanto, com maior ênfase para a colistina, os quais têm possibilitado um melhor entendimento de sua ação frente aos patógenos Gram-negativos.
Em 2008, Bergen et al.47, realizaram um estudo com modelo de infecção
in vitro, comparando o efeito antimicrobiano contra dois isolados de P. aeruginosa a partir de uma mesma dose total diária, em três regimes distintos: uma única dose, duas ou três doses fracionadas. Para cada um desses regimes, 8/8h, 12/12h e 24/24h, a concentração máxima obtida foi de 3 mg/L, 4,5 mg/L e 9 mg/L, respectivamente. Em todos os casos ocorreu rápida morte bacteriana inicial, seguida de recrescimento, conforme Figura 6. Apesar de não ter ocorrido diferença no efeito antimicrobiano, o regime de 8/8 horas pareceu ser mais efetivo no sentido de retardar o início de desenvolvimento de resistência.
Outro estudo de modelo de infecção in vitro realizado por Tan et al.48,
avaliaram a atividade antimicrobiana das polimixinas frente a dois isolados de A. baumannii resistentes à colistina. Foi observado extensa morte bacteriana inicial seguida de recrescimento em 6h e vasta emergência de resistência independente do regime de colistina utilizado. Apesar dos desenhos destes dois trabalhos não terem sido feitos para elucidar o índice de farmacocinética e farmacodinâmica que melhor se correlaciona com o efeito antibacteriano das
37 polimixinas, o achado que a contagem bacteriana total ao longo do tempo não diferiu com os diferentes regimes empregados, sugere que o tempo médio de exposição à polimixina é o fator mais importante. Ou seja, a área livre sob a curva sobre a CIM parece ser o índice que se relaciona melhor com a atividade antibacteriana48.
Figura 6. Resposta microbiológica observada em um modelo in vitro avaliando a resposta de acordo com 3 diferentes regimes de doses: 8/8h (Cmax 3 mg/L), 12/12h (Cmax 4,5 mg/L) e 24/24h (Cmax 9 mg/L) para os dois isolados em estudo: (a) P. aeruginosa ATCC (American Type Culture Collection) 27853; (b) isolado clínico obtido
38 1.1.7. Farmacocinética
Existem muitos questionamentos a respeito da farmacocinética das polimixinas. As informações presentes em bula são questionadas devido à falta de especificidade dos ensaios microbiológicos, tanto em relação à polimixina B quanto a colistina.
O colistimetato sódico é uma pró-droga que apresenta baixa taxa de ligação protéica. Após sua administração intravenosa, é hidrolisado levando a formação da colistina base, na sua forma ativa. Alguns autores descrevem que a hidrólise do colistimetato sódico ocorre lentamente in vivo, gerando questionamentos quanto a posologia atualmente utilizada49,50. Isso vai de
acordo com os novos estudos, que avaliam a necessidade da utilização de um bôlus, seguida de uma dose de manutenção maior, como demonstrado anteriormente no item 1.1.5.2, em virtude da rápida queda da concentração plasmática de colistimetato sódico e um gradual aumento da concentração de colistina base (Figura 7)46
.
Grande parte do colistimetato sódico administrado sofre eliminação predominantemente renal, sendo que apenas uma pequena fração é hidrolisada, levando a formação da colistina, sua forma ativa51. Cerca de 60%
do colistimetato sódico administrado por via intravenosa é eliminado na urina de forma inalterada, através da filtração glomerular nas primeiras 24 horas. Grande parte da colistina formada é eliminada por mecanismos não renais, os quais ainda não estão totalmente elucidados (Figura 8)51, enquanto que uma
39 pequena fração sofre clearance renal. Em pacientes que apresentam comprometimento renal, a porção de colistimetato sódico eliminado pelos rins é menor, e sua maior disponibilidade no plasma eleva a taxa de formação da colistina. Isso explica, a necessidade de ajuste de doses em pacientes que apresentem algum tipo de injúria renal 51.
Figura 7. Modelo de farmacocinética desenvolvido, comparando o decréscimo da concentração de colistimetato sódico (A), com a formação da colistina base(B)46.
40 Figura 8. Representação esquemática da eliminação tanto do colistimetato sódico quanto da colistina51.
Se as informações relacionadas à farmacocinética da colistina/ colistimetato sódico já são limitadas, em relação à polimixina B o volume é ainda mais escasso. Estudo, recentemente realizado, demonstrou que os pacientes atingiram concentração plasmática de 2,38 -13,90 mg/ L, após dois dias de tratamento com polimixina B com dose diária entre 1,00 e 2,50 mg/kg/dia administradas a cada 12 horas29,52. Segundo este mesmo trabalho,
menos de 1% da polimixina B infundida foi recuperada inalterada na urina, e foi observado alta taxa de ligação protéica (>95%), e um volume de distribuição de 1,39 L/ kg.
A penetração no líquido cefalorraquidiano é baixa, sendo necessário recorrer à administração intratecal para o tratamento de infecções neste nível. Neste caso, é importante ressaltar que dentre os produtos registrados no país, apenas a polimixina B possui indicação para administração por tal via. No
41 entanto, existem algumas publicações que descrevem concentrações intratecais de colistina de até 25% dos valores plasmáticos administrados por via intravenosa em pacientes com meningites29,53.
1.1.8. Mecanismos de Ação
As polimixinas são antibióticos anfipáticos e atuam primariamente nas membranas externa e citoplasmática, com ação semelhante a detergentes catiônicos simples. Ligam-se a componentes do envelope celular como fosfolipídios e lipossacarídeos (LPS), deslocando competitivamente os íons Ca2+ e Mg2+ que agem como estabilizadores da membrana, provocando a
ruptura da mesma, levando à perda do conteúdo celular e ocasionando a morte da bactéria33,51.
Essa interação eletrostática inicial, entre os resíduos Dab carregados positivamente das polimixinas e os fosfatos do lipídio A das bactérias carregados negativamente, temporariamente estabiliza o complexo e aproxima a cadeia de ácidos graxos N-terminal da molécula de polimixina a membrana externa54,55. A inserção da cadeia de ácidos graxos e
D-Phe-L-Leu (polimixina
B) ou D-Leu-L-Leu (colistina), que são domínios hidrofóbicos, atuam
enfraquecendo a vedação das cadeias de ácido graxo do lipídio A, causando a distensão da camada única da membrana externa. O fato da polimixina B nonapeptídeo (ou seja, a polimixina B sem a cadeia de ácido graxo N-terminal e o resíduo Dab), não ter atividade antimicrobiana, ressalta a importância de
42 ambas as interações eletrostáticas e hidrofóbicas para o mecanismo de ação das polimixinas54,55.
Figura 9. Mecanismo de ação das polimixinas, representado pela colistina, na ruptura da membrana externa das bactérias Gram-negativas33. As polimixinas atuam nas membranas externa e citoplasmática, com ação semelhante a detergentes catiônicos simples. Ligam-se a componentes do envelope celular como fosfolipídios e lipossacarídeos (LPS), deslocando competitivamente os íons Ca2+ e Mg2+ que agem como estabilizadores da membrana, provocando a ruptura da mesma, levando à perda do conteúdo celular e ocasionando a morte da bactéria 33.
43 Apesar de ainda não conhecerem o mecanismo com exatidão, Deris et al.56, sugeriram recentemente um novo mecanismo de ação secundário das
polimixinas. Segundo este trabalho, as polimixinas podem atuar, também, inibindo a flavoenzima NDH-2 (menaquinona desidrogenase do tipo II), que exerce um papel essencial no transporte de elétrons através das cadeias respiratórias das bactérias, causando assim a morte celular. Os pesquisadores demonstraram que nos testes realizados, a polimixina B mostrou maior potencial de inibição quando comparada com a colistina, e que este efeito seria dose-dependente (Tabela 6). A alteração da estrutura química de decapeptídica para nonapeptídica, em ambas as polimixinas, foi acompanhada da perda da atividade inibitória desta enzima, sugerindo que a porção terminal do ácido graxo, assim como sua positividade, são fundamentais para inibição da NDH-2.
Tabela 6. Inibição da atividade de enzima NDH-2 pela ação da polimixina B56.
Microrganismo E. coli K. pneumoniae KP * (ATCC 13883R) A. baumannii
Agente antimicrobiano PMX-B 50 ± 19,6 168 ± 18,6 117 ± 18,7 167 ± 9,4 Colistina 251 ± 66,1 376 ± 50,0 359 ± 81,8 346 ± 62,6 PMX-B - nonapeptídeo NI NI NI NI Colistina - nonapeptídeo NI NI NI NI
Legenda: PMX-B: Polimixina B; NI = Não houve inibição; KP*: K. pneumoniae ATCC 13883R é uma variante deste patógeno que apresenta resistência a colistina induzida por metodologia específica.
44 1.1.9. Toxicidade
Os principais eventos adversos relacionados às polimixinas são nefrotoxicidade e neurotoxicidade. Outros eventos descritos são alergias levando à lesão cutânea (tipo urticária), dor no local de injeção (intramuscular), tromboflebite (injeção IV), febre e eosinofilia 33,38-40,57. As informações
referentes ao uso em humanos durante a gravidez são limitadas. Kazy et al.58,
não encontraram evidências de teratogenicidade humana com uso de polimixina.
A neurotoxicidade induzida pelas polimixinas caracteriza-se por fraqueza, parestesias periféricas e faciais, oftalmoplegia, dificuldade de deglutição, ataxia, ptose palpebral e até mesmo bloqueio muscular com insuficiência respiratória e necessidade de suporte ventilatório59. O quadro
reverte com a suspensão do tratamento. Estudo publicado demonstrou que a maioria dos pacientes que apresentaram neurotoxicidade desenvolveram também insuficiência renal concomitante60,61. Alterações neurológicas foram
descritas em 7,3% de 317 cursos de tratamento com colistimetato sódico intramuscular62.
A toxicidade renal ocorre, geralmente, por necrose tubular aguda e manifesta-se pelo aumento da concentração de creatinina59. O mecanismo de
lesão renal parece estar relacionado com o conteúdo de ácido d-aminobutírico (Dab) e ácido graxo da molécula, e é semelhante ao efeito do antibiótico na membrana externa bacteriana. Tem sido sugerido que o mecanismo da
45 nefrotoxicidade estaria relacionado ao aumento de permeabilidade da membrana, facilitando o fluxo de cátions, ânions e água, provocando edema e lise celular. Essa ação parece ser dependente da concentração e da duração da exposição ao antibiótico59.
Ouderkirk et al.63 avaliaram 60 pacientes que fizeram uso de
polimixina-B, e destes, 14% desenvolveram insuficiência renal aguda (IRA). Esses pacientes possuíam idade avançada (média de 76 vs 59 anos, p = 0,02) e apresentaram maior mortalidade (57% vs 15%, p<0,02). Em outro estudo realizado por Holloway et al.64, sete pacientes entre os 37 estudados
apresentaram alteração da função renal, e evoluíram para quadro de IRA. Nenhum dos pacientes necessitou de diálise e, em cinco deles, os valores de creatinina voltaram ao normal após a suspensão do tratamento.
Um estudo de revisão sistemática dos artigos publicados entre os anos de 1950 a maio de 2005 concluiu que a incidência de nefrotoxicidade é inferior nos estudos atuais quando comparados aos trabalhos mais antigos, e além disso, descreveram incidência que variou de 0 a 37%10. Os fatores de risco
para nefrotoxicidade ainda não são claros, mas sugere-se que a idade avançada e o uso concomitante de outras drogas potencialmente nefrotóxicas, possam influenciar10.
Trabalhos mais recentes, tem relacionado a lesão renal com o aumento da peroxidação lipídica, evidenciado pelo aumento da concentração do malondealdeído (MDA). Além disso, neste mesmo trabalho, constatou-se um
46 aumento da enzima citosólica desidrogenase láctica (DHL), que é liberada para o meio extracelular quando há ruptura da membrana, sendo este efeito maior, conforme mais longo o tempo de exposição ao fármaco65.
Outro estudo realizado com a polimixina B reitera sua nefrotoxicidade, mas proporciona uma nova abordagem sobre este antimicrobiano. Neste trabalho experimental, cães que receberam elevadas doses de polimixina B apresentaram hipertermia, rubor facial e abdominal, além de aumento de nitrogênio uréico e creatinina sérica. Tais alterações não foram observadas nos animais controle, nem naqueles que receberam dose igual de polimixina nonapeptídeo. No grupo controle ou no grupo em que foi administrada a polimixina nonapeptídeo essas alterações não foram registradas. Como ressaltado anteriormente, a polimixina B nonapeptídeo não apresenta atividade antimicrobiana, e de acordo com este trabalho, a cadeia de ácido graxo N-terminal e o resíduo Dab (não presentes na forma nonapeptídea), também estaria associa a parte dos efeitos tóxicos causados por este antimicrobiano65,66.
47 1.1.10. Estudos Clínicos
Ao longo dos últimos anos, diversos estudos têm sido publicados descrevendo a utilização das polimixinas no tratamento de infecções causadas por patógenos multirresistentes, como A.baumannii e P. aeruginosa17-20,45, 67-69.
A maioria destes trabalhos mostraram uma satisfatória efetividade, considerando a severidade das infecções tratadas.
Um estudo de coorte retrospectivo45 realizado na Grécia, avaliou 258
pacientes internados, entre o período de 2000 e 2007, e que fizeram uso de colistina por via intravenosa, para o tratamento de infecções causadas por bactérias multirresistentes Gram-negativas, compreendendo 170 (65,9%) casos de infecções por Acinetobacter baumannii, 68 (26,4%) Pseudomonas aeruginosa, 18 (7 %) Klebsiella pneumoniae, 1 (0,4%) Strenothrophomonas maltophilia e 1 (0,4%) Enterobacter cloacae. Os resultados obtidos foram positivos, sendo que 204 (79,1%) pacientes apresentaram melhora do quadro infeccioso e apenas 26 (10%) pacientes desenvolveram nefrotoxicidade. A sobrevida total no período foi de aproximadamente 65%.Outro trabalho também realizado na Grécia70, avaliou a segurança e eficácia do uso da colistina
intravenosa, em combinações com outros agentes antimicrobianos para tratamento de infecções graves em pacientes sem fibrose cística. O desfecho primário desse estudo foi mortalidade intra-hospitalar, e os secundários foram a evolução clínica e a ocorrência de toxicidade. As infecções predominantes foram pneumonia (33,3%), bacteremia (27,8%), trato urinário (11,1%) e intra-abdominal (11,1%). E os patógenos responsáveis pelas infecções foram A.
48 baumannii, P. aeruginosa e K. pneumoniae. A mortalidade hospitalar foi de 24% e a resposta clínica de 66,7%, sendo que a toxicidade renal observada foi de 8%.
O uso da colistina vem sendo estudado também no tratamento de infecções respiratórias, mais especialmente, no tratamento de pneumonias associadas à ventilação mecânica (PAV). A PAV é uma das formas mais comuns de infecção em pacientes internados em UTIs, sendo a complicação infecciosa de mais elevada morbimortalidade nestes pacientes71. Dentro das
principais causas, destacam-se as infecções causadas por A. baumannii e P. aeruginosa39,64,67-69, esta última por sua vez, além de ser a terceira principal
causa do total de infecções nosocomias na América Latina, é também a primeira em infecções do trato respiratório inferior72-75. Estudo prospectivo e
observacional75, publicado em 2012, descreve a efetividade e segurança no
uso de altas doses de colistina por via inalatória, para o tratamento de PAV causadas por cepas de A. baumannii e P. aeruginosa sensíveis e multirresistentes, sendo que as taxas de cura observadas foram de 66% e 67%, respectivamente. Os resultados demonstraram um baixo índice de desenvolvimento de resistência e, além disso, não houve aumento do risco de comprometimento renal, embora possa ter ocorrido elevação da concentração sistêmica da colistina. Outro trabalho recentemente publicado76, descreveu a
eficácia e segurança do uso da colistina, por via intravenosa, para o tratamento de pacientes com PAV por conta de A.baumannii e P.aeruginosa. Cerca de 75% (45/60) dos pacientes avaliados apresentaram resposta clínica favorável, e não houve relatos de comprometimento renal significativo.
49 1.1.11. Resistência às polimixinas
O mecanismo de resistências às polimixinas não está completamente elucidado até o momento. Estudos em Salmonella enterica foram os primeiros a demonstrar envolvimento de alterações no LPS bacteriano e diminuição da atividade das polimixinas. Essa alteração se dá por uma adição de 4-amino-arabinose na porção do lipídeo A do lipossacarídeo (LPS), um dos principais componentes da parede celular de bactérias Gram-negativas30,77,78.
Posteriormente, essas alterações na estrutura do LPS também foram descritas em outras espécies, inclusive entre microrganismos não fermentadores como a Pseudomonas aeruginosa30,79-81. Em relação à Acinetobater baumannii, a
adição de 4-amino-arabinose ainda não foi descrita, no entanto, existem relatos que caracterizam a resistência deste patógeno às polimixinas, por conta da adição de fosfoetanolamina ao lipídeo A 30,82,83. Entre isolados de Klebsiella
pneumoniae, a resistência foi relacionada com o aumento da produção de cápsula polissacarídica, o que diminui a interação deste fármaco com a superfície celular 30,84-86.
A regulação gênica do desenvolvimento de resistência às polimixinas, conhecida até o momento, envolve sistemas de dois componentes. Esses sistemas são influenciados por fatores ambientais como presença de ferro, concentrações elevadas de cálcio ou baixas de magnésio, ou ainda, alteração de ph no meio30,87. Os sistemas de dois componentes são sistemas globais de
regulação gênica, utilizados por diversas espécies bacterianas para regulação da expressão de diferentes fatores de resistência e também de virulência. Eles
50 são constituídos por uma proteína sensor de histidina quinase que percebe estímulos ambientais, sofrendo uma reação de autofosforilação, ativando uma segunda proteína citoplasmática, por uma reação de transfosforilação. A segunda proteína, então, promove a ativação ou repressão dos genes alvo, desencadenado a resistência às polimixinas35,86.
Em relação à P. aeruginosa, já foram descritos três sistemas de dois complementos (PmrAB, PhoPQ e, mais recentemente, o sistema ParRS 30,83,88-91relacionados a resistências às polimixinas. Alterações no sistema PmrAB,
por meio de mutações no genen pmrB, o qual sua expressão é dependente de pmrA, representam importantes mecanismo de regulação de resistência às polimixinas30,89-91. O sistema PhoPQ está envolvido na modificação do lipídeo A
do LPS de bactérias Gram-negativas, devido às mutações que levam a perda de função do gene phoQ e contribuem para o desenvolvimento de altos níveis de resistência às polimixinas30,83. Ambos os sistemas PmrAB e PhoPQ,
promovem modificações na expressão do operon arnBCADTEF responsável pela adição de 4-amino-arabinose no lipídeo A, que leva a alteração no fenótipo de resistência em P. aeruginosa. O sistema de dois componentes ParRS foi o último a ser descrito até o momento em isolados de P. aeruginosa com resistência adaptativa às polimixinas. Esse sistema foi relacionado a mutações no operon arnBCADTEF na presença de concentrações subinibitórias de polimixina, que levam a modificações no LPS e, consequente, resistência a mesma30,90.
51 Em A. baumannii, somente o operon pmrCAB foi descrito até o momento, sendo relacionado com a resistência a estes antimicrobianos. Seus genes compõe um sistema de dois componentes, onde o pmrB é o sensor de histidina quinase e o pmrA é a proteína reguladora da resposta. Esse sistema controla a expressão do gene pmrC o qual é responsável pela adição da fosfoetanolamina ao lipídeo A do LPS da parede celular. Assim como em P. aeruginosa, mutações no gene pmrB promovem diminuição da susceptibilidade às polimixinas30,82,92.
Em 2010, Moffat et al.30,93, sugeriram a hipótese de perda total do LPS
bacteriano em isolados de A. baumannii com resistência in vitro à colistina. Esses autores observaram mutação no gene que codifica o LPS, lpxA, que levou a perda total do LPS da parede celular bacteriana e foi responsável pelo fenótipo de resistência em isolados deste patógeno. Esses autores afirmaram que a perda do LPS promoveu a alteração da integridade da parede celular bacteriana e, consequentemente, levou a mudanças no perfil de susceptibilidade dos isolados de A. baumannii. Alguns estudos descrevem a mudança deste perfil com reversão da resistência aos antimicrobianos, incluindo aqueles para os quais os isolados de A. baumannii são intrinsicamente resistentes30,94.
Sweih et al.95, preveem grandes problemas clínicos assim que a
atividade das polimixinas for reduzida e não existirem opções terapêuticas disponíveis para o tratamento de infecções por bacilos Gram-negativos multirresistentes.
52 1.1.12. Estudos comparativos entre a polimixina B e a colistina
Apesar da crescente utilização das polimixinas nas últimas décadas, o conhecimento sobre a sua farmacocinética e a farmacodinâmica ainda é muito limitado, principalmente em pacientes críticos internados nas UTI12,13,57,96.
Como agravante, atualmente não existe um consenso quanto à posologia adequada para a administração tanto da polimixina-B quanto da colistina (polimixina-E). Além disso, grande parte das evidências sobre a efetividade clínica e segurança do uso das polimixinas, são baseadas em séries de casos ou estudos comparativos com outros antibióticos12,13,57,96-100.
Estudos comparativos entre as duas polimixinas disponíveis comercialmente, polimixina-B e colistina, são ainda mais escassos. Trabalho realizado por Levin et al.101, demonstraram que ambos os medicamentos
apresentaram eficácia e segurança similares no tratamento de infecções graves causadas por Acinetobacter spp resistentes a carbapenêmicos.
A crescente utilização das polimixinas no combate as infecções causadas por bactérias Gram-negativas multirresistentes se contrapõe à carência de informações relacionadas à sua farmacocinética, farmacodinâmica e toxicidade. O acúmulo de informações com relação a sua utilização se faz extremamente necessária para a otimização de sua atividade antibacteriana, assim como, para prevenção dos eventos adversos e para a redução dos riscos de desenvolvimento de resistência, seja em monoterapia ou em associação com outros antibióticos.
53 2. OBJETIVOS
2.1. Objetivo Geral
Avaliar o impacto clínico, baseado na segurança e na sobrevida, da utilização da polimixina B e colistina no tratamento de pacientes internados nas Unidades de Terapia Intensiva (UTI) especializadas da Neurocirurgia, Cardiovascular e Transplante do Hospital de Clínicas da Unicamp.
2.2. Objetivos específicos
Determinar o perfil epidemiológico das infecções causadas por bactérias Gram-negativas, incluindo isolados multirresistentes, nas UTIs especializadas da Neurocirurgia, Cardiovascular e Transplante do Hospital de Clínicas da Unicamp.
Avaliar os fatores associados ao aumento da sobrevida dos pacientes em uso das polimixinas, para o tratamento de infecções comprovadamente causadas por bactérias Gram-negativas, e por bactérias Gram-negativas multirresistentes.
Avaliar os fatores de risco associados à nefrotoxicidade em relação a utilização de ambas polimixinas.
Realizar análise farmacoeconômica em relação a ambas polimixinas, no intuito de avaliar seu impacto econômico para a instituição.
54 3. METODOLOGIA
3.1. Desenho do Estudo
Foi realizado um estudo retrospectivo, observacional, no Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (HC-UNICAMP), um hospital terciário, com 403 leitos, referência na região e pertencente à rede pública de saúde. Por se tratar de um estudo estritamente observacional, ou seja, todas as decisões clínicas foram adotadas por critérios dos médicos que atenderam esses pacientes, solicitou-se junto ao Comitê de Ética em Pesquisa a dispensa do uso de um termo de consentimento livre e esclarecido. O estudo foi aprovado pelo Comitê de ética em Pesquisa, com os protocolos no:
16330513.8.0000.5404 e 24219414.1.0000.5404 (Anexo 1).
Neste trabalho, foram avaliados os prontuários de pacientes internados entre Agosto de 2010 e Julho de 2013, nas Unidades de Terapia Intensiva (UTI) especializadas da Cardiologia, Neurologia e Transplante, que fizeram tratamento com uma das duas polimixinas por um período mínimo de 72 horas. Os exames microbiológicos, incluindo os testes de susceptibilidade em relação aos antimicrobianos, foram realizados pelo Laboratório de Microbiologia, do Departamento de Patologia Clínica do Hospital das Clínicas da Unicamp, seguindo os padrões internacionais estabelecidos pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).
55 Figura 10. Desenho do estudo de acordo com os desfechos analisados, critérios de inclusão e exclusão estabelecidos para o trabalho.
Critério de Inclusão:
Pacientes em tratamento com uma das polimixinas por pelo menos 72 horas.
Critério de Exclusão:
Não apresentaram exame de cultura de positivo para ao menos um microrganismo Gram-negativo, sensível as polimixinas.
Desfecho Clínico
Polimixina B Colistina
Infecções causadas por bactérias Gram-negativas
Polimixina B Colistina
Infecções causadas por bactérias Gram-negativas Multirresistente
Polimixina B Colistina Nefrotoxicidade
Desenho do Estudo
Critério de Exclusão:
Apresentaram comprometimento renal prévio ao tratamento.
