Reumatologia
• INTRODUÇÃO
A doença de Paget (DP), historicamente conhecida como osteíte deformante, é uma desordem focal do metabolismo ósseo caracterizada pela aceleração do remodelamento ósseo resultando no crescimento desordenado do osso em um único (monostótica) ou múltiplos (poliostótica) pontos.
• EPIDEMIOLOGIA
A DP é um processo relativamente comum no envelhecimento ósseo, com a prevalência variando entre 2 e 9% em pacientes mais idosos de populações afetadas. Seu início ocorre em torno de 55 anos, com leve predomínio no sexo masculino em alguns estudos. Sua prevalência é maior na Inglaterra, Escócia, Europa Central e Grécia, assim como em países colonizados por imigrantes eu-ropeus, como Austrália, Canadá e Estados Unidos. A doença é raramente rela-tada na Ásia e nos países escandinavos.
Durante o último quarto de século, a prevalência da DP parece ter diminuído: a extensão do envolvimento está reduzindo e os casos de doença sintomática são menos frequentes. Porém, existem vários motivos que justificam a subes-timação dos casos: o fato de uma grande parte ser assintomática; as radiografi-as de abdome não serem mais feitradiografi-as rotineiramente; e a extensão esquelética reduzida, que diminui a chance da doença ser detectada acidentalmente.
• FISIOPATOLOGIA
A etiologia da doença de Paget ainda não é bem definida. Acredita-se que cau-sas genéticas e ambientais contribuam para o surgimento da doença.
A DP ocorre em formas familiares e esporádicas. Uma história familiar positiva pode ser encontrada em 12-40% dos casos e parece ser autossômica domi-nante de pentrância variável. Em casos hereditários, o início pode ser mais pre-ococe e o acometimento mais extenso, com mais deformidade e fratura.
Estudos de associação do genoma identificaram mais de 15 loci genéticos rela-cionados à DP, a maioria responsável pela codificação de proteínas que afetam a fisiologia óssea, como o locus TNFRSF11A (codifica RANKL). A primeira e mais bem documentada associação genética é com mutações do domínio asso-ciado à ubiquitina de SQSTM1. Estudos identificaram 28 mutações de
SQSTM1, em que a P392L é a mais comum, ocorrendo em até 50% dos casos familiares.
Os camundongos transgênicos com as mesmas mutações, embora tenham os-teoclastos com características semelhantes ao osso pagético humano, não de-senvolvem a doença, mostrando que somente a alteração genética não é sufici-ente para gerar a DP.
Foram descritas três displasias esqueléticas autossômicas raras que comparti-lham algumas características com a DP, mas têm manifestações adicionais que a tornam clinicamente distintas, incluindo idade de início, perda auditiva e per-da precoce dos dentes. Um quarto distúrbio, denominado DP juvenil ou hiper-fosfatasia é uma displasia óssea autossômica recessiva com início na infância não relacionada à DP em adultos. As alterações genéticas descritas nessas sín-dromes encontram-se relatadas na tabela abaixo.
Alteração
Distúrbios que se assemelham à
doença de Paget
Deleção homozigota da TNFRS11B
Doença de Paget juvenil ou hiperfosfata-sia idiopática familiar.
Mutação do TNFRS11A
Osteólise expansível familiar, hiperfosfa-tasia esquelética expansível e doença de Paget de início precoce.
Mutação do gene
da proteína
contendo valosina
Miopatia por corpúsculo de inclusão com doença de Paget e demência frontotem-poral.
A influência ambiental na DP inclui infecções virais, como o vírus do sarampo. Tal hipótese foi relacionada ao fato da incidência da doença aumentar com a exposição a cães, gatos ou pássaros não vacinados. A vacinação contra o sa-rampo poderia justificar a queda no número de casos de DP. Porém, essa pos-sibilidade da infecção viral continua a ser controversa e segue em investigação.
O processo de remodelamento ósseo ocorre em todos os indivíduos. Osteoclas-tos degradam o osso, liberando cálcio para a periferia, enquanto osteoblasOsteoclas-tos promovem a síntese óssea. No paciente com doença de Paget, os osteoclastos estão hiperativados, reabsorvendo o osso além do normal. Osteoblastos, por sua vez, renovam de maneira exacerbada a matriz óssea, alterando a arquitetu-ra óssea.
A diferenciação do osteoclasto e sua ativação requerem vias que envolvem o ativador do receptor para o ligante do fator nuclear kappa-B (RANKL) e o fator estimulador de colônias de macrófagos (MCSF). A proteína RANKL (produzida pelos osteoblastos e osteócitos) se liga ao receptor RANK presente na mem-brana do pró-osteoclasto (célula precursora do osteoclasto), ativando-o.
No osso pagético, os osteoclastos demonstram uma aparência incomum com um número desproporcional de osteoclastos com muito núcleos; presença de corpos de inclusão intranucleares nos osteoclastos do local ósseo acometido e hipersensibilidade à vitamina D. O RANK eneocntra-se hipersensível, bem co-mo há maior liberação de RANKL no meio, de co-modo que os osteoclastos agem com maior intensidade e velocidade. Estima-se que a área reabsorvida seja até 7x maior do que em indivíduos sadios, e a velocidade, 9x maior. Outros fatores que contribuem são o recrutamento de osteoclastos imaturos para se
diferenci-arem em osteoclastos maduros e também reabsorverem o osso e o aumento do fator antiapoptótico Bcl-2. Em resumo, tem-se uma fase de osteólise, além de hipervascularização óssea.
Enquanto parte do osso segue em reabsorção pelos osteoclastos, osteoblastos começam a agir e sintetizar nova matriz óssea. Como a reabsorção está au-mentada, a renovação óssea também está, no osso pagético. O resultado é um osso com massa normal ou aumentada, a não ser que haja deficiência de cálcio e/ou vitamina D no paciente acometido pela doença. Apesar disso, o osso pa-gético tem sua arquitetura afetada, com um osso reticulado imaturo.
Num terceiro (e último) momento, há uma fase de exaustão, com menor reab-sorção e vascularização. Ressalta-se que diferentes fases podem estar ocor-rendo concomitantemente em diferentes ossos do corpo.
• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Uma grande parte dos pacientes com DP é assintomática, sendo o diagnóstico feito através de um achado incidental. Isso ocorre ao se observar alterações da estrutura óssea em radiografias/tomografias ou por encontrar níveis séricos elevados de fosfatase alcalina – resultado do aumento da formação óssea.
Os ossos mais afetados são pelve, corpos vertebrais, crânio, fêmur e tíbia. Quando sintomático, o paciente pode apresentar dor pelo aumento da vascula-rização óssea, do processo lítico, fraturas, arqueamento ou deformidades ós-seas. Tal arqueamento pode, inclusive, culminar em alterações da marcha, es-tresse mecânico, dor em membros e promover uma osteoartrite secundária à doença de Paget.
Com o aumento da formação óssea, de modo acelerado e desordenado, estru-turas como os forames e o canal vertebral podem ser parcialmente obliterados. Déficits auditivos e visuais, vertigem, hidrocefalia, alteração da marcha, demên-cia, bem como dor por compressão nervosa podem decorrer desse processo. Ainda, cefaleia e alterações do tamanho e simetria do crânio e hipercifose são possíveis.
A DP poliostótica (acomete múltiplos sítios) pode gerar complicações metabóli-cas e cardiovasculares. O aumento da vascularização do osso resulta em maior débito cardíaco e aumento do volume do coração. Outros comemorativos em casos graves são a calcificação vascular difusa, estenose aórtica calcificada, hipercalciúria e maior formação de cálculos renais. A hipervascularização do osso pagético também pode causar sangramento excessivo caso realizada ci-rurgia local.
O aumento da atividade e diferenciação celular pode predispor ao surgimento de sarcoma e outras neoplasias. Todavia, esse é um evento incomum, visto que cada vez mais o diagnóstico da doença de Paget ocorre precocemente, bem como terapias efetivas são instituídas. A neoplasia mais observada, associada à doença é o osteossarcoma.
• DIAGNÓSTICO
O diagnóstico pode ser suspeitado a partir de alterações do exame físico, como aumento do volume do crânio, arqueamento de membros, baixa estatura com aparência simiesca ou algum membro com aumento do calor e sensibilidade à palpação.
Além disso, podem ser encontrados anormalidades ao exame radiográfico e bioquímico.
À imagem radiográfica, aumento ou expansão de um osso inteiro ou parte de ossos longos, espessamento da cortical óssea, alterações líticas (conforme imagem adiante) e escleróticas típicas podem ser sinais da doença. Os achados radiográficos incluem:
1) Osteoporose circunscrita: lesões osteolíticas que podem ser vistas no crânio
2) Lesões líticas/escleróticas mistas que progridem gradualmente com o
tem-po, resultando em espessamento do osso cortical, marcações trabeculares au-mentadas, distorção e crescimento excessivo do osso;
3) Lesão “em forma de chama de vela” em ossos longos: lesões mistas com
osteólise;
4) Pseudofraturas: pequenas fissuras na superfície convexa de ossos longos
afetados por arqueamento;
5) Envolvimento pélvico com protrusão acetabular, dando à pelve um apecto
triangular;
6) Envolvimento da linha ileopctínea;
7) “Vértebra em moldura”: espessamento da cortical nas porções superior e
inferior gerando aspecto de moldura.
A tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM) e a cintilo-grafia óssea com Tc99m geralmente não são necessárias, mas podem oferecer
diferentes contribuições, além de definir o diagnóstico em caso de dúvidas. A TC auxilia na visualização de fraturas; a RM para estabelecer a possibilidade de sarcoma e doença metastática; a cintilografia para evidenciar as lesões ativas e classificar a extensão da doença (monostótica X poliostótica).
Quanto à avaliação laboratorial, marcadores bioquímicos da renovação (reab-sorção e formação) óssea estão elevados, guardando relação com a atividade da doença. Quanto mais altos, maior a gravidade. Quanto à formação óssea, há como marcador a fosfatase alcalina e, mais especificamente, a fosfatase alcali-na óssea. Em relação à reabsorção, tem-se o N-telopeptídeo e C-telopeptídeos, que podem ser dosados no sangue ou urina.
Para a maioria dos pacientes, a avaliação da fosfatase alcalina óssea segue co-mo método diagnóstico e para acompanhamento da terapia. Sabe-se que para
valores 10x acima da normalidade, geralmente há acometimento do crânio e de alguma outra área esquelética.
A biópsia raramente é necessária. Essa é realizada quando há dúvida da possi-bilidade de neoplasia ou metástase em lesões monostóticas que não tenham os achados característicos do Paget.
Imagem radiográfica do fêmur distal em um paciente com doença de Paget.
Em (A), antes do tratamento, há lesões líticas e a cortical óssea está mal delimi-tada, com risco de fraturas; em (B), após 18 meses de tratamento com bifosfo-natos, podendo-se notar uma melhor arquitetura óssea.
Imagem retirada de: Appelman-Dijkstra N; Papapoulos SE. Paget disease of bone. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 32 (2018): 657-668pp.
• TRATAMENTO
A terapia farmacológica envolve o uso de fármacos orais ou injetáveis (intrave-nosos ou subcutâneos) em pacientes que atendam as condições da tabela abaixo. Tais fármacos tem por objetivo suprimir a reabsorção óssea exacerba-da, aliviando a dor, reduzindo a taxa de remodelamento ósseo e retardar a pro-gressão da doença, evitando piora da deformidade.
Indicações de terapia farmacológica na doença de Paget
• Doença de Paget sintomática (por exemplo, dor, cefaleia, compressão radicular);
• Fratura do osso pagético;
• Reduzir perda sanguínea em pacientes que serão submetidos à cirurgia em área pagética ativa;
• Reduzir hipercalcemia decorrente da imobilização;
• Minorar complicações quando a fosfatase alcalina óssea está elevada e o local acometido envolve ossos de sustentação do peso corporal, áreas de grandes articulações, corpos vertebrais e crânio.
Os fármacos disponíveis incluem:
1) Ácido zoledrônico (uso intravenoso)
É a primeira opção no tratamento da DP. Na grande maioria dos pacientes, a remissão da doença costuma ser mantida por até 2 anos.
2) Risedronato e alendronato
São opções de medicação oral para pacientes que não desejam tratar com me-dicação venosa.
3) Calcitonina (uso subcutâneo)
Deve ser utilizada em pacientes que não toleram bifosfonatos orais ou intrave-nosos. O objetivo do tratamento com a calcitonina é a rápida redução da dor e não a remissão da doença.
Os bifosfonatos podem ser utilizados 3 meses antes de uma cirurgia de osso pagético para redução da vascularização local e do risco de sangramento. A calcitonina também pode ser administrada com esse objetivo e tem um início de ação mais rápido.
Não há estudos adequados que definam o melhor tratamento após fraturas do osso pagético. Os bifosfonatos podem ser utilizados.
Medidas adicionais no tratamento da DP incluem fisioterapia, intervenções ci-rúrgicas, uso de auxiliadores de marcha, analgésicos e tratamento da osteoar-trite secundária, quando presente. Em todos os pacientes que fazer uso de bi-fosfonato, é necessário dosar cálcio e 25-OH-vitamina D antes do início do tra-tamento, garantindo níveis adequados e suplementando quando necessário.
As indicações para retratamento com bifosfonatos incluem evidência de au-mento do remodelaau-mento ósseo, determinado por medições seriadas da fofa-tase alcalina óssea, progressão radiográfica da doença ou dor recorrente. No-vos sintomas devem ser sempre diferenciados de outras possíveis causas, co-mo por exemplo de osteoartrite secundária.
