VENTILAÇÃO NÃO INVASIVA COM PRESSÃO POSITIVA PARA PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES APÓS RESSECÇÃO PULMONAR EM PACIENTES COM CÂNCER DE
PULMÃO. REVISÃO SISTEMÁTICA DA LITERATURA E METANÁLISE
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo para obtenção do título de Mestre em Ciências
SÃO PAULO
2015
VENTILAÇÃO NÃO INVASIVA COM PRESSÃO POSITIVA PARA PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES APÓS RESSECÇÃO PULMONAR EM PACIENTES COM CÂNCER DE
PULMÃO. REVISÃO SISTEMÁTICA DA LITERATURA E METANÁLISE
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo para obtenção do título de Mestre em Ciências Orientadora: Profa. Dra. Rachel Riera
SÃO PAULO
2015
Torres, Maria Fernanda Santos
Ventilação não invasiva com pressão positiva para prevenção de complicações após ressecção pulmonar em pacientes com câncer de pulmão.
Revisão sistemática da literatura e metanálise/ Maria Fernanda Santos Torres – São Paulo, 2015.
XVI, 97f.
Tese (Mestrado) – Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna e Terapêutica.
Título em inglês: Non-invasive positive pressure ventilation for prevention of complications after pulmonary resection in lung cancer patients. Systematic review and metanalise.
1. Ventilação não invasiva com pressão positiva para prevenção de complicações. 2. Câncer de pulmão. 3. Tratamento. 4. Meta-análise
III
DADOS DO ALUNO
1. IDENTIFICAÇÃO
Maria Fernanda Santos Torres Nome para publicação: Torres, MFS
Endereço residencial: Rua Guaimbé, 176 - Mooca. São Paulo - SP. CEP 03118-030 Telefone: (11) 970332030
E-mail: [email protected]
2. FORMAÇÃO ACADÊMICA
Graduação em Fisioterapia pela Universidade Católica de Santos, 2006.
Especialização em Fisioterapia Respiratória pela Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP, 2008.
3. ATUAÇÃO PROFISSIONAL
Fisioterapeuta assistencial no setor de terapia intensiva e emergência do Hospital Municipal M´Boi Mirim - Dr. Moysés Deutsch – 2008 a 2011
Fisioterapeuta assistencial no setor de pacientes graves do Hospital Israelita Albert Einstein – 2013 a 2014 Fisioterapeuta preceptora do curso de Especialização em Fisioterapia Respiratória da Irmandade Santa Casa de Misericórdia de São Paulo no setor de Emergência – 2012 a 2014
IV
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
DISCIPLINA DE MEDICINA DE URGÊNCIA E MEDICINA BASEADA EM EVIDÊNCIAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM SAÚDE BASEADA EM EVIDÊNCIAS
Chefe do Departamento: Profa. Dra. Maria Teresa Zanella
Coordenador do Programa de Pós-Graduação: Profa. Dra. Edina Mariko Koga da Silva
V
MARIA FERNANDA SANTOS TORRES
VENTILAÇÃO NÃO INVASIVA COM PRESSÃO POSITIVA PARA PREVENÇÃO DE COMPLICAÇÕES APÓS RESSECÇÃO PULMONAR EM PACIENTES COM CÂNCER DE PULMÃO. REVISÃO
SISTEMÁTICA DA LITERATURA.
BANCA EXAMINADORA
PRESIDENTE DA BANCA:
Profa. Dra. Rachel Riera
TITULARES:
Profa. Dra. Brenda Nazaré Gomes Andriolo Prof. Dr. Paulo Pêgo Fernandes
Prof. Dr. Roberto Saad Júnior
SUPLENTES:
Prof. Dra. Edina Mariko Koga da Silva
VI
AGRADECIMENTOS
À minha mãe pela dedicação integral na minha formação pessoal, moral, ética e profissional. Por sempre acreditar na minha capacidade e incentivar o meu crescimento.
À professora e orientadora Dra. Rachel Riera por sua competência, dedicação e carinho sempre. Exemplo de profissional, e amiga quando necessário. Agradeço muito pela confiança.
Ao querido amigo Gustavo Porfírio, pelo grande ensinamento teórico, e principalmente como ser humano, sendo bondade a melhor palavra que o define.
Ao Prof.Dr. Hernani Pinto de Lemos Junior, por ter me apresentado ao Centro Cochrane do Brasil, e pelo grande incentivo a esta revisão.
Ao Prof. Dr. Álvaro Nagib Attallah pelo apoio e por me proporcionar esta grande oportunidade.
Ao querido colega Alan Pedrosa, pelos ensinamentos e apoio desde o princípio.
Aos queridos colegas da Pós Graduação em Saúde Baseada em Evidências e do Centro Cochrane do Brasil, por me apoiarem desde o princípio, sempre com muito carinho, amizade e disposição para ajudar todas as vezes que eu precisei. Por estarem na torcida sempre com muito incentivo. Em especial, ao Anderson Anacleto, Antônio José Grande, Carolina Gomes Freitas, Davi Leite, Mauro Ishioka, Profa. Dra. Maria Eduarda Pugga e Valter Silva.
VII
AGRADECIMENTO ESPECIAL
A Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES, pelo financiamento deste Projeto de Pesquisa.
VIII A presente tese está de acordo com:
Universidade Federal de São Paulo. "Como elaborar sua tese: Estrutura e referências", elaborado por Edna Terezinha Rother e Maria Elisa Rangel Braga. 2.ed. rev. e ampl. São Paulo: BC Gráfica, 2005.
International Committee of Medical Journals Editors (Vancouver) para citação das referências.
Denominação Comum Brasileira para nomenclatura de medicamentos. Brasil. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Pela resolução 19/2011, publicada no Diário Oficial da União em 09 de maio de 2011 (disponível em www.anvisa.gov.br).
IX SUMÁRIO
AGRADECIMENTOS ... VI AGRADECIMENTO ESPECIAL ... VII LISTA DE FIGURAS... XII LISTA DE QUADROS... XIII LISTA DE ABREVIATURAS, ABREVIAÇÕES E SIGLAS ... XIV RESUMO... XVI
1. INTRODUÇÃO... 1
1.1 Objetivos ... 2
1.2 Hipótese ... 3
2. REVISÃO DA LITERATUTA ... 4
2.1 Câncer de pulmão ... 4
2.1.1 Histórico ... 4
2.1.2 Epidemiologia ... 5
2.1.3 Fatores de risco ... 5
2.1.4 Classificação e estadiamento ... 7
2.1.5 Tratamento ... 8
2.2 Ventilação não invasiva com pressão positiva (VNI) ... 9
2.2.1 Histórico ... 9
2.2.2 Princípios da VNI ... 10
2.2.3 Modos ventilatórios ... 11
2.2.4 Tipos de interface ... 12
2.2.5 Indicações e contra-indicações ... 13
2.3 VNI no período pós-operatório ...14
X
3. MÉTODOS... 16
3.1 Local ... 16
3.2 Desenho do estudo ... 16
3.3 Critérios de inclusão ... 16
3.3.1 Participantes ... 16
3.3.2 Intervenção ... 16
3.3.3 Comparadores ... 17
3.3.4 Desfechos primários ... 17
3.3.5 Desfechos secundários ... 17
3.4 Busca dos estudos ... 17
3.4.1 Buscas eletrônicas ... 17
3.4.2 Busca manual ... 18
3.5 Seleção dos estudos e coleta dos dados ... 18
3.6 Avaliação do risco de viés dos estudos incluídos ... 18
3.7 Análise dos dados ... 19
3.8 Avaliação do efeito do tratamento ... 19
3.9 Investigação de heterogeneidade ... 19
3.10 Avaliação do viés de publicação ... 20
3.11 Síntese dos dados ... 20
3.12 Análise de subgrupo ... 21
3.13 Análise de sensibilidade ... 21
3.14 Dados faltantes ... 21
4. RESULTADOS... 22
4.1 Resultados da busca ... 22
XI
4.2 Estudos incluídos ... 23
4.3 Estudos excluídos ... 25
4.4 Risco de viés dos estudos incluídos ... 26
4.5 Resultados dos desfechos ... 28
4.5.1 Complicações pulmonares ... 28
4.5.2 Taxa de reintubação ... 29
4.5.3 Mortalidade ... 30
4.5.4 Tempo de internação em UTI ... 31
4.5.5 Tempo de internação hospitalar ... 31
4.5.6 Eventos adversos relacionados ao uso da VNI ... 32
4.6 Qualidade do corpo da evidência ... 32
5. DISCUSSÃO... 35
6. CONCLUSÕES... 40
7. ANEXOS ... 41
Anexo 1 - Estratégia de busca ... 41
Anexo 2 - Ficha de extração de dados ... 44
Anexo 3 - Classificação (TNM) e estadiamento do CPNPC ... 45
8. REFERÊNCIAS ... 47
ABSTRACT ... 54
APÊNDICES ... 55
XII LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Fluxograma dos estudos ... 22
Figura 2 - Tabela de risco de viés dos estudos incluídos ... 27
Figura 3 - Risco final de viés dos estudos incluídos ... 27
Figura 4 - Metanálise. VNI versus sem VNI. Desfecho: taxa de complicações pulmonares ... 29
Figura 5 - Metanálise. VNI versus sem VNI. Desfecho: taxa de reintubação... 30
Figura 6 - Metanálise. VNI versus sem VNI. Desfecho: mortalidade... 30
Figura 7 - Metanálise. VNI versus sem VNI. Desfecho: tempo de internação em UTI... 31
Figura 8 - Metanálise. VNI versus sem VNI. Desfecho: tempo de internação hospitalar... 32
Figura 9 - Síntese dos resultados ... 33
XIII LISTA DE QUADROS
Quadro 1 - Características dos estudos incluídos ... 23 Quadro 2 - Estudos excluídos ... 25
XIV LISTA DE ABREVIATURAS, ABREVIAÇÕES E SIGLAS
P: Variação de Pressão a.C.: antes de Cristo
AJCC: American Joint Committee on Cancer Bi-nível: dois níveis pressóricos
BIPAP: Bilevel Positive Airway Pressure [Dois Níveis Pressóricos nas Vias Aéreas]
CENTRAL: Cochrane Central Register of Controlled Trials [Central de Registros de Ensaios Clínicos da Cochrane]
cmH2O: centímetros de água O2: Gás Carbônico
CPAP: Continuous Positive Airway Pressure [Pressão Positiva Contínua nas Vias Aéreas]
CPPC: Câncer de Pulmão Pequenas Células CPNPC: Câncer de Pulmão Não Pequenas Células DEHP: di(2-etilhexil)ftalato
DM: Diferença de Média
DNA: deoxyribonucleic acid [ácido desoxirribonucleico]
DPOC: Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica ECR: Ensaio Clínico Randomizado
EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor [Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico]
EMBASE: Excerpta Medica dataBASE
EPAP: Expiratory Positive Airway Pressure [Pressão Expiratória Positiva nas Vias aéreas]
GRADE: Grades of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation IC 95%: Intervalo de Confiança de 95%
IPAP: Inspiratory Positive Airway Pressure [Pressão Inspiratória Positiva nas Vias Aéreas]
IRpA: Insuficiência Respiratória Aguda
LILACS: Literatura Latino Americana e do Caribe em Ciências da Saúde
XV MD: Mean Difference [Diferença de Médias]
MEDLINE: Medical Literature Analysis and Retrieval System Online mmHg: milímetros de mercúrio
O2: Oxigênio
OMS: Organização Mundial da Saúde
p53: proteína citoplasmática com massa molecular 53 PaO2: Pressão Arterial de Oxigênio
PEDro: Physiotherapy Evidence Database
PEEP: Positive End Expiratory Pressure [Pressão Expiratória Positiva Final]
PVC: Policloreto de Vinila
quasi-ECR: Ensaio Clínico Quase Randomizado RR: Risco Relativo
SAOS: Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono
SMD: Standard Media Deviation [Desvio de Média Padronizada]
SpO2: Saturação Periférica de Oxigênio
TCBD: Tomografia Computadorizada de Baixa Dose
TNM: Classification of Malignant Tumours [Classificação de Tumores Malignos]
UICC: União Internacional do Combate ao Câncer UNIFESP: Universidade Federal de São Paulo
USPSTF: United States Preventive Services Task Force UTI: Unidade de Terapia Intensiva
VNI: Ventilação Não Invasiva WHO: World Health Organization
XVI RESUMO
Objetivos: Avaliar a eficácia e segurança da ventilação não invasiva (VNI) para a prevenção de complicações em pacientes submetidos à ressecção pulmonar por câncer de pulmão. Métodos: Foi realizada uma revisão sistemática da literatura seguindo a metodologia da Colaboração Cochrane. Foram feitas buscas eletrônicas nas seguintes base de dados: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, LILACS e PEDro (última busca em 17 de março de 2015), para identificar ensaios clínicos potencialmente elegíveis. Não houve restrição de data ou linguagem na busca dos estudos.
Foi realizada uma busca manual das referências dos estudos incluídos e contatação com especialistas na área para obter informações sobre os estudos publicados e não publicados adicionais. Além disso foram acessadas duas bases de registro de ensaios clínicos: Register of Controlled Trials (www.controlled- trials.com) e ClinicalTrials.gov (clinicaltrials.gov) para identificar estudos em curso. Foram incluídos ensaios clínicos randomizados (ECR) ou quasi-randomizados que compararam a utilização da VNI no pós-operatório de ressecção pulmonar com a não utilização. Dois autores coletaram os dados e avaliaram o risco de viés dos estudos de modo independente. Quando possível, os dados dos estudos foram agrupados em metanálises (síntese quantitativa). Caso contrário, os dados foram tabulados ou apresentados no texto principal (síntese qualitativa). O risco de viés dos estudos incluídos foi avaliado pela tabela de risco de viés da Colaboração Cochrane. A qualidade da evidência encontrada foi avaliada pela ferramenta GRADE.
Resultados: Das 155 referências encontradas, seis ECRs e um ensaio quasi-randomizado atenderam aos critérios de elegibilidade para esta revisão, incluindo um total de 436 pacientes. Não houve diferença estatisticamente significativa entre o uso ou não da VNI quanto à: (a) taxa de complicações pulmonares (RR 1,03; IC 95% 0,72 a 1,47; cinco estudos), (b) taxa de intubação (RR 0,55; IC 95% 0,25 a 1,20; três estudos), (c) mortalidade (RR 0,60; 95% CI 0,24 a 1,53; cinco estudos), (d) tempo de internação em UTI (DM-0,75; IC 95% -3,93 a 2,43; dois estudos), (e) tempo de internação hospitalar (DM-0,12; 95% CI -6,15 a 5,90; quatro estudos). Nenhum estudo relatou eventos adversos relacionados ao uso da VNI. Com relação à qualidade da evidência, 4 estudos foram classificados como "baixo risco de viés" em todos os domínios avaliados, 2 foram considerados com "alto risco de viés" para o domínio sigilo da alocação sendo um desses também considerado com "alto risco de viés" para o domínio geração da sequência de randomização. Um estudo foi considerado com "alto risco de viés" por incluir participantes com condições clínicas mais severas se comparado com os participantes dos outros estudos. Conclusões: Esta revisão sistemática não encontrou evidências de benefício adicional do uso da VNI em pós-operatório de ressecção pulmonar para todos os desfechos avaliados (complicações pulmonares, taxa de intubação, mortalidade, tempo de internação hospitalar e UTI). No entanto, a qualidade das evidências variou de "muito baixa" a "moderada" uma vez que haviam poucos estudos, com pequeno tamanho da amostra e baixa frequência de eventos. Novos estudos randomizados com maior rigor metodológico são necessários para responder às questões desta revisão.
1 1. INTRODUÇÃO
O câncer de pulmão é o tumor maligno mais frequente no mundo sendo precedido apenas pelo câncer de próstata, em homens e pelo câncer de mama em mulheres. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), em 2012 cerca de 1,82 milhões de mortes ocorreram devido ao câncer de pulmão, classificando-o como o segundo tipo de câncer que mais mata no mundo. [Ferlay et al., 2010]
Em cerca de 87% dos casos, o tabagismo está relacionado ao diagnóstico e demonstra ser o principal fator de risco para o desenvolvimento da doença. Outros fatores de risco conhecidos são:
exposição à agentes ocupacionais (radiação ultravioleta e iônica, gás radônio, amianto, asbesto), poluição atmosférica, fatores genéticos, consumo de álcool e terapia de reposição hormonal. [IARC, 2013; Ferlay et al., 2012; Jemal et al., 2011; Slatore et al., 2010; Ferlay et al., 2010]
Sinais e sintomas como hemoptise, tosse, falta de ar ou dificuldade em respirar, dor no peito, rouquidão, perda de peso e baqueteamento digital podem ser frequentemente observados como manifestações clínicas. Diante deste quadro, a tomografia computadorizada de tórax deve ser realizada. Se houver imagem sugestiva de câncer de pulmão, o paciente deve ser encaminhado imediatamente a um especialista e testes mais específicos serão necessários a fim de confirmar o diagnóstico, identificar do tipo de câncer e o estágio da lesão. [Cogliano et al., 2010; Rivera et al., 2007]
Existem diferentes tipos de câncer de pulmão, mas usualmente são classificados em dois grandes grupos: câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) e câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC).
O tratamento mais frequente para o CPNPC é a cirurgia, que está indicada para pacientes nos estágios I e II da doença. A cirurgia de escolha é a Lobectomia (via aberta ou por toracoscopia). Um escore de risco global, o Thoracoscore, é utilizado para estimar o risco de morte peri-operatória. [NCCN, 2015]
Fatores como duração da cirurgia, tempo de anestesia e ventilação mecânica podem contribuir para maior morbidade e mortalidade pós-operatória. O tipo e a extensão da cirurgia podem diminuir as taxas de complicações pós-operatórias. [Powel et al., 2013]
Um estudo coorte retrospectivo de base populacional conduzido no Hospital Universitário Siriraj, na Tailândia entre os anos de 2006 a 2010, incluiu 512 pacientes submetidos à ressecção pulmonar, e teve como objetivo avaliar a morbidade e mortalidade pós cirúrgica. Neste estudo, 70% dos participantes foram submetidos à ressecção pulmonar por câncer de pulmão, e destes, 39,5% apresentaram alguma morbidade.
[Suksompong et al.,2012]
Mortalidade e morbidade após ressecção pulmonar são geralmente causadas por complicações no período pós-operatório e muitas vezes estão relacionadas à complicações pulmonares, tais como lesão pulmonar aguda, síndrome do desconforto respiratório agudo e pneumonia. Para minimizar essas
2 complicações respiratórias pós-operatórias, alguns autores recomendam o uso de ventilação não invasiva com pressão positiva (VNI). A utilização desse suporte ventilatório poderia ajudar a expandir os pulmões, evitar atelectasias, prevenir hipoxemia e mobilizar secreções intrapulmonares, evitando assim o seu acúmulo e pneumonia subsequente. [Perrin et al., 2007; Lorut et al., 2005; Kutlu et al., 2000; Brooks-Brunn et al., 1995]
1.1 Objetivos
Objetivo geral
Avaliar a eficácia e a segurança da utilização da ventilação não invasiva com pressão positiva para prevenir complicações em pacientes submetidos à ressecção pulmonar por câncer de pulmão.
Objetivos específicos
Avaliar a taxa de complicações pulmonares no grupo que utilizou VNI no período pós-operatório quando comparado com o grupo que não utilizou VNI (infecções pulmonares, congestão brônquica, atelectasia, insuficiência respiratória aguda - IRpA, fístula pleural);
Avaliar a taxa de reintubação no grupo que utilizou VNI no período pós-operatório quando comparado com o grupo que não utilizou VNI;
Avaliar a taxa de mortalidade no grupo que utilizou VNI no período pós-operatório quando comparado com o grupo que não utilizou VNI;
Avaliar o tempo de estadia em unidade de terapia intensiva no grupo que utilizou VNI no período pós-operatório quando comparado com o grupo que não utilizou VNI;
Avaliar o tempo de estadia hospitalar no grupo que utilizou VNI no período pós-operatório quando comparado com o grupo que não utilizou VNI;
Avaliar a frequência de complicações não pulmonares no grupo que utilizou VNI no período pós- operatório quando comparado com o grupo que não utilizou VNI (sepse);
Avaliar a quantidade e uso de antibióticos no grupo que utilizou VNI no período pós-operatório quando comparado com o grupo que não utilizou VNI;
Avaliar a frequência de eventos adversos relacionados ao uso da VNI (lesão de pele, broncoaspiração, distensão gástrica, vômitos, asfixia, pneumotórax, sinusite, conjuntivite, desconforto pela interface, claustrofobia).
3 1.2 Hipótese
A ventilação não invasiva é uma intervenção segura e eficaz e seu uso está associado a menores taxas de complicações pós-operatórias, menor tempo de permanência hospitalar e menor mortalidade.
4 2. REVISÃO DA LITERATURA
2.1 Câncer de pulmão 2.1.1 Histórico
As primeiras evidências da existência do câncer que se tem na história foram descritas em papiros encontrados no Egito há cerda de 1.600 anos a.C. Alguns escritos gregos e romanos se referem à doença como "tumor". Contudo, Hipócrates (460 a.C. - 370 a.C.) que era considerado o "pai da medicina", foi quem instituiu as palavras "apartus carcinoma", uma úlcera maligna e "occusus carcinoma", tumor profundo não ulcerado. [Rooney, 2012; Teixeira et al., 2007]
Hipócrates defendia a teoria de que um corpo saudável dependia da harmonização dos quatro humores: sangue, fleuma, bile amarela e bile negra. Portanto, o câncer era considerado uma doença sistêmica em função do desequilíbrio dos quatro humores. [Rooney, 2012]
Com a descoberta do sistema linfático no século XV a doença foi relacionada ao desequilíbrio da linfa nos organismos, o que fez crer num problema orgânico sistêmico desaconselhando cirurgias e medicamentos como propostas terapêuticas. No século XVIII a doença foi melhor compreendida com o desenvolvimento da anatomia patológica. Em meados do século XIX desenvolveram-se estudos na área celular, possibilitando a compreensão da proliferação e divisão de células cancerosas e sua disseminação pelo sistema linfático e sanguíneo. [Teixeira et al., 2007]
Em 1912, o médico americano Isaac Adler, levantou pela primeira vez a suspeita de que o tabagismo pudesse ter algum efeito sobre o câncer de pulmão. Com o passar dos anos, esta hipótese foi investigada por vários médicos pesquisadores e diversos estudos foram publicados, mas apenas em meados da década de 60 ela foi comprovada. [DeBakey, 1999; Adler, 1912]
No século XVIII, uma alta prevalência de câncer de pulmão foi observada entre mineradores na Alemanha. O fator etiológico estaria relacionado à inalação do gás radônio, porém este fator só foi considerado como um dos causadores do câncer de pulmão em 1920, quando cerca de 60 a 80% dos minerados já haviam morrido. [Samet, 2011; Pirozynski, 2006]
Com relação ao tratamento cirúrgico, a primeira ressecção pulmonar por câncer de pulmão ocorreu em 1911, mas somente vinte e dois anos depois, em 1933, foi registrada a primeira pneumectomia realizada pelo cirurgião Evarts Graham, em Chicago. A partir daí, o procedimento passou a ser reconhecido e seguiram-se mais 77 casos de sucesso. [Pirozynski, 2006; DeBakey, 1999]
Hoje, o conhecimento sobre a doença é melhor estabelecido e a tecnologia avança para maior compreensão de suas causas e possíveis tratamentos. As cirurgias tornam-se cada vez menos invasivas,
5 com técnicas cirúrgicas mais aprimoradas e seguras. As medicações utilizadas na quimioterapia são estudadas profundamente, gerando drogas mais eficazes e com efeitos colaterais menores. A biologia molecular avança, permitindo melhor entendimento dessas células capazes de se diferenciar e multiplicar, auxiliando no processo de tratamento e possível chance de cura no futuro.
2.1.2 Epidemiologia
O câncer de pulmão é o tumor maligno mais frequente no mundo, sendo precedido apenas pelo câncer de próstata em homens e pelo câncer de mama nas mulheres. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), em 2012 cerca de 1,82 milhões de mortes ocorreram devido ao câncer de pulmão, classificando-o como o segundo tipo de câncer que mais mata no mundo. Esta incidência aumenta ao longo dos anos tanto em homens quanto em mulheres. [Ferlay et al., 2012]
No Brasil, é o tipo de tumor que apresenta a maior taxa de mortalidade em ambos os gêneros, chegando a 24% de todos os casos de morte por câncer. Nas mulheres, perde para o câncer de mama e colo de útero, e nos homens para o de próstata nos países em desenvolvimento. [INCA, 2014]
A estimativa para o ano de 2014 no Brasil registrou 16.400 novos casos de câncer de pulmão em homens e 10.930 em mulheres. Em 87% dos casos o tabagismo está relacionado ao desenvolvimento da doença, e em geral, as taxas de incidência refletem o consumo de cigarros. O hábito tabágico vem aumentando em países em desenvolvimento e 84% dos fumantes no mundo vivem nesses países. Estima- se que o número de fumantes chegue a 2 bilhões em 2030. [INCA, 2014; Ferlay et al., 2012]
Outros fatores de risco conhecidos para o câncer de pulmão incluem a exposição a agentes cancerígenos ocupacionais e ambientais como arsênio, radônio, amianto e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos. Estes fatores são responsáveis por 5 a 10% dos casos de câncer de pulmão. [INCA, 2014;
Jemal et al., 2011]
2.1.3 Fatores de risco
. Em grande parte das vezes, o câncer de pulmão é detectado em estágios avançados, uma vez que a sintomatologia nos estágios iniciais não é comum. Portanto, a prevenção se torna indispensável, e para isso, é necessário o conhecimento dos fatores de risco para a doença. Alguns fatores de risco conhecidos são:
Tabagismo: É o principal fator de risco para o desenvolvimento da doença, e sua prevalência está diretamente relacionada ao hábito tabágico. Cerca de 90% dos pacientes
6 com o diagnóstico são ou foram tabagistas. Antes da década de 20 os cigarros não eram fabricados, e portanto a incidência da doença era baixa. Após esse período, as indústrias de cigarros surgiram, e o hábito tabágico tornou-se rotineiro e intenso. Observou-se um aumento de novos casos e, na década de 50, alguns grandes estudos foram publicados comprovando a ligação entre tabagismo e câncer de pulmão. O cigarro apresenta cerca de 5.000 substâncias e dentre elas, pelo menos 50 foram identificadas como agentes cancerígenos. Importante salientar que o consumo de charutos e cachimbos também está relacionado com o desenvolvimento da doença. Fumantes passivos apresentam cerca de 25% de risco de ter câncer de pulmão. [Boffetta et al., 2010; Molina et al., 2008; Zamboni, 2002; Doll, 1950; Schrek et al., 1950]
Agentes ocupacionais: Algumas profissões específicas expõem os trabalhadores ao contato com agentes cancerígenos como arsênio, asbesto, cromo, radônio, e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos. O gás radônio vem sendo estudado amplamente.
Por meio da emissão de partículas alfa, este gás atua no DNA (deoxyribonuclei acid) das células causando mutação dos genes. Desde o século XVIII, haviam fortes suspeitas de que a inalação desse gás fosse um importante fator de risco para o desenvolvimento do câncer de pulmão. Em 1920, este fato foi constatado por evidências científicas. Já em 2005, o gás radônio foi considerado a segunda causa de câncer de pulmão de acordo com a OMS.
[Pirozynski, 2006; Darby et al., 2005; Carvalho, 2004; Boffetta, 2004; Zamboni et al., 2002]
Poluição atmosférica: É um importante agravante para doenças respiratórias e pode ser um causador do câncer de pulmão. Devido emissão rica em vários compostos de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, provavelmente ocorre stress oxidativo celular com consequente inflamação e indução de um estado pró-coagulante, além de disfunção do sistema nervoso autônomo. Em 2010, a OMS estimou que haviam 223 mil casos da doença no mundo devido à poluição atmosférica, e em outubro de 2013 passou a considerar a poluição extrema do ar como carcinogênica para humanos. [IARC, 2013; Molina et al., 2008]
História familiar e predisposição genética: Este fator de risco vem sido estudado há cerca de 60 anos, sugerindo hereditariedade para o desenvolvimento da doença. Uma revisão sistemática com metanálise incluiu 45 estudos observacionais e constatou uma ligação entre história familiar e predisposição genética. A mutação no gene da proteína citoplasmática - p53 - que é um gene de supressão tumoral, é observada em cerca de 50%
dos cânceres de pulmão. Mutações da p53 em células germinativas culminam em hereditariedade e resultam em predisposição genética para o desenvolvimento de câncer.
O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) T790M é um marcador para câncer
7 de pulmão e também parece ter relação com história familiar. [Alberts e col., 2011;
Matakidou et al., 2005; Hwang et al., 2003]
Consumo de álcool: Um estudo coorte realizado em 2005 agrupou sete estudos prospectivos com um total de 399.767 participantes, sendo 3.137 com diagnóstico de câncer de pulmão. Um risco ligeiramente maior da doença foi associado ao consumo de pelo menos 30g de álcool/dia quando comparado com nenhum consumo. O consumo de álcool foi fortemente associado ao câncer de pulmão mesmo em homens que nunca fumaram (RR 6.38, IC 95% 2.74 a 14.09, p=0,001). [Freudenheim et al., 2005]
Terapia de reposição hormonal: Foi constatado por um estudo coorte incluindo 36.588 mulheres que o uso de estrogênio e progesterona por 10 anos ou mais aumenta o risco em 50% de câncer de pulmão (HR 1.48, IC 95% 1.03 a 2.12, p=0,03). [Slatore et al., 2010]
2.1.4 Classificação e estadiamento
O câncer de pulmão pode ser classificado em três grupos:
Câncer de pulmão de pequenas células (CPPC);
Câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC);
Carcinoma neuroendócrino.
O CPNPC pode ainda ser subdividido de acordo com o tipo histológico: carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma e carcinoma de grandes células. [NCCN, 2015; Carvalho et al., 2004]
O estadiamento da doença é primordial para o adequado tratamento e estimativa do prognóstico.
Em 1966, a União Internacional do Combate ao Câncer (UICC) adotou a classificação TNM (tumor primário, linfonodo, metástase) para o estadiamento do câncer de pulmão. Novas emendas de classificação foram sendo atualizadas ao longo dos anos. A última emenda foi publicada em 2010 pela American Joint Committee on Cancer (AJCC), sendo esta a sétima edição. A classificação e o estadiamento do CPNPC podem ser observados no Anexo 3. [NCCN, 2015; Edge et al., 2010]
O CPPC usualmente pode ser classificado como (a) estágio limitado da doença, onde o tumor está confinado a um hemitórax e pode incluir os gânglios linfáticos ipsilateral, ou (b) estágio extenso da doença quando o tumor afeta o outro pulmão e/ou gânglios linfáticos do lado contralateral, podendo ainda atingir outros órgão e medula óssea. [Spigel, 2012; Edge, et al., 2010]
Em 2014, o U.S. Preventive Service Task Force (USPSTF) publicou a recomendação de detecção precoce, sugerindo a realização de tomografia computadorizada de baixa dose (TCBD) em pacientes entre
8 55 a 75 anos de idade com história de tabagismo de 30 anos/maço ou que tenham parado de fumar há 15 anos. Um protocolo de pesquisa foi publicado também em 2014 com o intuito de avaliar a capacidade de rastreamento populacional do câncer de pulmão pela TCBD no Brasil, e a mesma está em andamento.
[NCCN, 2015; Kauczor et al., 2015; Moyer et al., 2014; Santos et al., 2014]
O raio-X também é um método de diagnóstico por imagem bastante utilizado na presença de alguns sintomas respiratórios, sendo muitas vezes o primeiro a ser realizado. Porém, sempre que houver suspeita clínica e/ou radiológica de câncer de pulmão, o paciente deve ser encaminhado imediatamente a um especialista, para assim realizar tomografia computadorizada e biópsia pulmonar se indicados. [NCCN, 2015]
2.1.5 – Tratamento
Existem três tipos de intervenção para o tratamento do câncer de pulmão: cirurgia de ressecção tumoral, quimioterapia e radioterapia. Podem ser utilizadas as três estratégias, duas, ou apenas uma estratégia dependendo do local, tamanho e estágio do tumor. Para cada tipo de tumor existe um protocolo, e intenção de abordagem (terapêutica ou paliativa). [NCCN, 2015]
Os quimioterápicos utilizados mais comuns são: cisplatina, carboplatina, paclitaxel, erlotinib, albumina ligada com paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, vinorelbina, irinotecano, etoposido, vimblastina, pemetrexede. Podem ser administrados isoladamente ou de forma combinada. [NCCN, 2015; Spigel, 2012]
O tratamento de escolha para o CPNPC não avançado é a cirurgia de ressecção do tumor com a possibilidade de segmentectomia, lobectomia ou pneumonectomia dependendo da extensão da lesão. A quimioterapia isolada pode ser utilizada em tumores maiores e não ressecáveis. Pode ainda ter utilidade neoadjuvante, ou seja, antes do tratamento cirúrgico ou adjuvante a ele, assim como a radioterapia. [NCCN, 2015]
Para os tumores do tipo pequenas células, a cirurgia só é um tratamento de escolha se for diagnosticada como doença limitada, em fase inicial (T1N0M0). Porém, apenas 5% dos pacientes conseguem esse diagnóstico precoce. A quimioterapia e a radioterapia são utilizadas, podendo agir concomitantemente ou não, com intenção terapêutica ou paliativa. [NCCN, 2015]
Algumas complicações pulmonares pós-operatórias como pneumonia, atelectasia e insuficiência respiratória aguda podem ser causas de mortalidade e morbidade. Assim, mesmo após uma cirurgia de sucesso, os pacientes correm o risco de não sobreviver. O uso da VNI no período pós-operatório é uma técnica que tem o objetivo de prevenir ou tratar essas complicações. Sendo assim, pode ser considerada
9 um tratamento adjuvante nesse período. [Perrin et al., 2007; Lorut et al., 2005; Kutlu et al., 2000; Brooks- Brunn et al., 1995]
2.2 Ventilação não invasiva com pressão positiva (VNI)
É uma técnica artificial de ventilação dos pulmões por meio de aparelhos utilizando pressão positiva nas vias aéreas. Utiliza-se o termo "não invasiva" pois a técnica é empregada em pacientes que não possuem dispositivos invasivas para auxiliar a ventilação pulmonar, como tubos orotraqueais, nasotraqueais ou cânulas de traqueostomia. Portanto, a conexão entre o paciente e o ventilador se dá por uma interface (máscara). [Barbas et al., 2014]
2.2.1 Histórico
O primeiro relato do uso da ventilação por pressão positiva foi descrito em 1909 pelo médico Haven Emerson que sugeriu por meio de um experimento em animais, que a respiração poderia ter algum efeito sobre a otimização do ventrículo direito no edema pulmonar. Posteriormente, em 1937, o médico Alvan L.
Barach publicou um trabalho sugerindo que o uso da ventilação por pressão positiva nas vias aéreas através de uma máscara facial poderia ser útil no edema pulmonar. [Ferreira et al., 2008; Barach et al., 1937;
Emerson, 1909]
Em 1920, o professor Philip Drinker desenvolveu uma máquina que tinha o objetivo de ventilar pacientes impossibilitados de realizar o processo por si próprios, devido a paralisia dos músculos respiratórios. Funcionava com pressão negativa, e o paciente ficava dentro de um cilindro enquanto uma pressão subatmosférica era exercida sobre o tórax, permitindo então a expansão pulmonar. [Paschoal et al., 2007]
Algumas décadas depois, durante o surto da poliomielite, este ventilador foi substituído por meios invasivos com pressão positiva. Com isso, o famoso "pulmão de aço" como ficou conhecido, pode ser considerado como ventiladores do tipo não invasivos, já que não havia necessidade de intubação orotraqueal ou traqueostomia. Porém, o fato do paciente ficar imobilizado trazia outras complicações, e anos depois foi substituído por meios invasivos, retornando o uso de técnicas com pressão positiva de maneira invasiva. [Paschoal et al., 2007]
Para quadros de paralisia da musculatura, a VNI com pressão positiva não é adequada já que a técnica depende de um esforço mínimo do paciente. Mas para outras doenças e situações clínicas sua utilização tem demonstrado ótimos resultados, e é considerada "padrão ouro" de tratamento como no edema
10 agudo de pulmão, casos de agudização da DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica), pós-extubação de pacientes de risco como medida profilática, entre outros. [Barbas et al., 2014; Vital et al., 2013; Schettino et al., 2007]
À partir de 1980, estudos foram desenvolvidos para avaliar a eficácia e segurança da VNI com pressão positiva, ampliando seu uso. A tecnologia dos aparelhos de ventilação artificial foram se aprimorando tornando-os mais seguros e confiáveis. As interfaces tornaram-se mais confortáveis e anatômicas, permitindo melhor adaptação e maior aderência do paciente ao tratamento.
Um estudo multicêntrico publicado por Brochard et al., em 1995, comprovou a eficácia do uso da VNI em pacientes com descompensação aguda da DPOC, demonstrando uma diminuição significante na mortalidade do grupo que utilizou a técnica (mortalidade grupo VNI: 4 de 43 patients – 9%; mortalidade grupo sem VNI: 12 de 42 – 29%; p=0,02).
Hoje, a VNI é amplamente utilizada para diversos fins terapêuticos e com evidência científica suficiente para comprovar seus efeitos em algumas situações clínicas, por meio de revisões sistemáticas com metanálises. Como a VNI é capaz de diminuir complicações relacionadas ao uso da ventilação mecânica auxiliando no sucesso das extubações e evitar intubação orotraqueal com consequente diminuição do tempo de internação hospitalar e mortalidade, estudos continuam sendo desenvolvidos para comprovar os benefícios e a segurança desta técnica também em várias outras situações clínicas. [Barbas et al., 2014; Fornazier et al., 2011; Schettino, et al., 2007]
2.2.2 Princípios da VNI
É possível compreender o funcionamento da VNI como a liberação de uma pressão positiva, podendo esta ser na fase inspiratória do ciclo respiratório, na fase expiratória ou em ambas as fases por meio de um circuito flexível conectado a um aparelho. Este circuito pode ser de polietileno, polipropileno ou PVC isento de DEHP (di(2-etilhexil)ftalato). Os aparelhos que geram pressão podem ser microprocessados ou simples geradores de fluxo que independem de fonte de energia elétrica. [Pandor et al., 2015; Sarmento, 2014]
O fato da pressão ser aplicadas nas vias aéreas por meio de interfaces (máscaras faciais totais, faciais, nasais ou prongs nasais) torna a técnica conhecida como não invasiva. Com isso, é possível insuflar os pulmões sem a necessidade do paciente estar intubado ou traqueostomizado, desde que haja participação do mesmo. [Barbas et al., 2014]
Existem duas maneiras principais de fornecer a pressão positiva:
11
Uma pressão contínua nas vias aéreas tanto na fase inspiratória como na fase expiratória (EPAP – pressão expiratória positiva nas vias aéreas ou PEEP – pressão expiratória positiva final);
Proporcionar duas pressões, sendo uma na fase inspiratória e outra na fase expiratória (IPAP – pressão inspiratória positiva nas vias aéreas, e EPAP ou PEEP). [Barbas et al., 2014; Vital et al., 2013]
Os principais objetivos da VNI são: aumentar a ventilação alveolar, melhorar as trocas gasosas pulmonares, diminuir o trabalho respiratório por meio do repouso da musculatura, manter e/ou aumentar os volumes pulmonares, diminuir a sensação de dispneia e minimizar a necessidade de intubação traqueal.
[Sarmento, 2013]
2.2.3 Modos ventilatórios
De acordo com a pressão fornecida, existem dois tipos principais de VNI:
CPAP (pressão positiva continua nas vias aéreas);
Bi-nível (dois níveis pressóricos).
Com o avanço tecnológico, os aparelhos que geram pressão positiva foram aprimorados, e por conseguinte, foram surgindo submodalidades de VNI dentro de cada modo ventilatório. [Schettino et al., 2007]
CPAP (continuous positive airway pressure) - É constituído por um nível pressórico nas vias aéreas que é contínuo tanto na fase inspiratória como na fase expiratória do ciclo respiratório. O fluxo de ar também deve ser regulado. [Pandor et al., 2015]
Para este modo ventilatório, pode ser utilizado um aparelho conhecido como gerador de fluxo, no qual é conectada uma rede de ar comprimido ou oxigênio, e uma válvula de PEEP deve ser conectada na interface. Porém, existem hoje modernos aparelhos microprocessados que também proporcionam este modo. Esses aparelhos permitem ajustes mais finos de sensibilidade, pressão, rampa de pressão e fluxo, o que acabam proporcionando maior conforto e adequação do paciente. Pode ainda ser aplicado por ventiladores mecânicos que possuam este modo. [Barbas et al., 2014; Schettino et al., 2007]
Está indicado principalmente nos casos de déficit de oxigenação, seja devido a redução da capacidade residual funcional por atelectasias, ou por aumento da espessura da membrana alveolocapilar por edema agudo de pulmão por exemplo. [Vital et al., 2013]
12
Bi-nível - É conhecido também como BIPAP® (bilevel positive airway pressure), mas como este termo apresenta marca registrada, nos referimos a este modo como Bi-nível. [Schettino et al., 2007]
É constituído por dois níveis pressóricos nas vias aéreas. O nível IPAP é puramente inspiratório e o EPAP (ou PEEP) é ajustado para a fase expiratória, fazendo com que o paciente tenha suporte pressórico variável nas duas fases do ciclo respiratório. Com isso, é proporcionada uma variação de pressão (ΔP) capaz de gerar uma variação de volume (ΔV) maior. Então, além de alterar os níveis de capacidade residual proporcionado pelo EPAP, idêntico ao CPAP, é capaz de alterar o volume corrente aumentando o volume minuto, tornando-se um excelente recurso para minimizar os níveis de gás carbônico (CO2) no sangue.
Portanto, sua indicação está fortemente ligada a pacientes em condições de hipercapnia, como por exemplo em pacientes com quadro de DPOC agudizado. [Barbas et al., 2014; Sarmento, 2014; Brochard et al., 1995]
Existem aparelhos próprios para utilização deste modo ventilatório que vão dos mais simples até os mais sofisticados, que demonstram gráficos de curvas (volume, fluxo e pressão ao longo do tempo) além de gráficos de tendências. Alguns ventiladores mecânicos também apresentam este modo ventilatório e podem ser utilizados. [Sarmento, 2014]
2.2.4 Tipos de interface
A escolha de um modo ventilatório adequado para cada situação clínica é de suma importância para o sucesso do tratamento. Da mesma forma, a decisão do tipo de máscara a ser utilizada para cada paciente, tipo de doença, formato do rosto e gravidade da situação são essenciais para um bom desfecho clínico.
[Barbas et al., 2014; Ferreira et al., 2008]
Prong nasal: Interface muito comum em pediatria e neonatologia, de material leve e flexível, que adentra as narinas. Por ser um sistema de conexão entre o paciente e ventilador que proporciona pressão, e geralmente utilizado por longos períodos, apresenta alto risco de lesão das narinas e septo nasal, podendo ocasionar necrose. Por isso, essa interface exige atenção, cuidado e técnica correta de acoplamento. [Nascimento et al., 2009; Carvalho et al., 2006]
Máscara nasal: Bastante utilizada para portadores de SAOS (síndrome da apneia obstrutiva do sono). Como acopla apenas o nariz, demonstra ser mais confortável, principalmente em pacientes que necessitam de uso mais prolongado. Elas reduzem o risco de broncoaspiração, causam menos aerofagia e claustrofobia, possibilitam expectoração.
Porém, apresentam vazamento e despressurização oral, além de aumentar as chances de irritação e ressecamento nasal. Um estudo demonstrou maior eficácia em casos de
13 insuficiência respiratória crônica secundária a doença obstrutiva ou restritiva. [Andrade et al., 2014; Ferreira et al., 2008; Navalesi et al., 2000]
Máscara facial: É o tipo de máscara mais comum, amplamente utilizada em hospitais.
Consiste em acoplar o nariz e a boca, e é mais apropriada para condições agudas por permitir maiores fluxos e pressões. Contudo, apresenta maior risco de aspiração, úlceras cutâneas por pressão, dificuldade de comunicação, além de claustrofobia. [Barbas et al., 2014]
Máscara facial total: Acopla toda a face, e com isso as pressões se distribuem para todo o rosto evitando pontos de pressão, diminuindo o risco de lesões cutâneas. É necessário estar atento devido ao risco de aspiração. Utilizada principalmente em casos de insuficiência respiratória hipoxêmicas mais graves, por permitir maior conforto com maiores níveis pressóricos. [Barbas et al., 2014]
Capacete: É um modelo que recobre toda a cabeça do paciente, e com isso tem a vantagem de não apresentar risco de lesões de pele. Porém, o grande espaço morto aumenta as chances de reinalação de CO2 havendo necessidade de altas pressões para compensação, além de proporcionar um alto ruído interno e maior assincronia entre o paciente e o ventilador. Um estudo demonstrou que a utilização desta interface não foi eficaz em diminuir os níveis de CO2 em pacientes com descompensação da DPOC. [Rodriguez et al., 2008;
Antonelli et al., 2004]
2.2.5 Indicações e contra-indicações
As indicações da VNI estão relacionadas à melhora dos sintomas respiratórios apresentados por diversas doenças, que ocasionam por fim um quadro de insuficiência respiratória seja ela hipoxêmica (diminuição dos níveis de oxigênio no sangue arterial) ou hipercápnica (aumento dos níveis de gás carbônico no sangue arterial). [Keenan et al., 2004]
Como resultado, a VNI proporciona repouso da musculatura respiratória, melhora das trocas gasosas, diminuição da sensação de dispneia referida pelo paciente e evita a necessidade de intubação.
Pode reverter quadros agudos de diversas doenças, diminuir mortalidade, tempo de permanência em unidade de terapia intensiva (UTI) e hospitalar. [Barbas et al., 2014]
Em alguns casos, a VNI é considerada "padrão ouro" de tratamento como por exemplo no edema agudo de pulmão cardiogênico. Uma revisão sistemática comprovou diminuição da mortalidade no grupo que utilizou VNI quando comparado com o grupo que não utilizou (RR 0.66, IC 95% 0.48 a 0.89). [Vital et al., 2013]
14 Outras revisões sistemáticas também demonstraram os benefícios da VNI na exacerbação da asma, na exacerbação da DPOC, na insuficiência respiratória hipoxêmica, na insuficiência respiratória aguda pós extubação e no auxílio do desmame ventilatório. [Ram et al., 2004; Ram et al., 2005; Keenan et al., 2004;
Burns et al., 2003]
Outra indicação da VNI está relacionada ao tratamento da apneia obstrutiva do sono. A VNI, usualmente o CPAP, funciona como uma tala pneumática mantendo o palato mole anteriorizado impedindo que o mesmo caia sobre a faringe ocasionando apneia. Existem evidências científicas comprovando sua eficácia. [Andrade et al., 2014; Giles et al., 1999]
Algumas doenças neuromusculares resultam em falência da musculatura respiratória. Porém, antes de chegar neste estágio, os músculos perdem a capacidade contrátil progressivamente, resultando em hipercapnia e posterior insuficiência respiratória. Neste momento, a VNI pode ser utilizada e demonstra benefícios na qualidade de vida e na sobrevida dos pacientes. [Radunovic et al., 2013]
No período pós-operatório de cirurgia abdominal e torácica, a VNI pode ser considerada um tratamento profilático com o objetivo de melhorar as trocas gasosas, diminuir o trabalho respiratório e prevenir atelectasias. No entanto, ainda são necessários ensaios clínicos de melhor qualidade metodológica para comprovar outros desfechos como mortalidade, tempo de permanência em UTI e hospitalar, diminuição da necessidade de intubação e eventos adversos relacionados ao seu uso. [Barbas et al., 2014; Ireland et al., 2014; Chiumello et al., 2011]
A VNI está contra indicada nos casos de necessidade de intubação de emergência e parada cardíaca ou respiratória. Como contra-indicações relativas, podemos citar: incapacidade de cooperar e proteger as vias aéreas; casos onde há secreção abundante; rebaixamento do nível de consciência (exceto acidose hipercápnica em DPOC); falências orgânicas não respiratórias (encefalopatias, arritmias malignas ou hemorragia digestiva grave com instabilidade hemodinâmica); cirurgia facial ou neurológica; trauma ou deformidade facial; alto risco de aspiração; obstrução de vias aéreas superiores; anastomose de esôfago recente (evitar pressurização acima de 15 cmH2O). [Barbas et al., 2014]
2.3 VNI no período pós-operatório
O uso da VNI (CPAP ou bi-nível) no período pós-operatório de cirurgias torácicas tem o objetivo de minimizar os danos causados pelo tempo de anestesia, tipo de ressecção pulmonar e tempo de cirurgia.
Uma das complicações mais comuns observadas neste período é ocorrência de atelectasias, que pode resultar em hipoxemia, diminuição dos volumes pulmonares e disfunção muscular respiratória. Além disso,
15 a técnica promove mobilização de secreções pulmonares evitando que as mesmas acumulem no sistema respiratório, o que poderia causar infecções pulmonares. [Auriant et al., 2001; Garutti et al., 2015]
Com isso, a técnica tem o intuito de minimizar o risco de complicações, reduzir o tempo de internação em unidades terapia intensiva e hospitalar, diminuindo o risco de novas infecções e custos hospitalares em geral. [Roceto et al., 2014]
Alguns ensaios clínicos foram publicados com o objetivo de avaliar a eficácia e a segurança da utilização da VNI no período pós-operatório de ressecção pulmonar por câncer de pulmão. No entanto, faz- se necessária a avaliação crítica dos resultados, com sumarização e agrupamento dos resultados quando possível.
16 3. MÉTODOS
3.1 Local
Estudo realizado no Programa de Pós-graduação em Medicina Baseada em Evidências da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) e no Centro Cochrane do Brasil, após aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa Local. (Apêndice 1)
3.2 Desenho do estudo
Revisão sistemática da literatura com metanálise realizada de acordo com a metodologia da Colaboração Cochrane disponível no Cochrane Handbook of Systematic Reviews of Interventions. [Higgins et al., 2011]
O protocolo desta revisão foi publicado em 28 de fevereiro de 2013 na Biblioteca Cochrane, e a revisão sistemática completa foi publicada em 25 de setembro de 2015 na mesma base de dados (Apêndice 2). [Torres et al., 2015]
3.3 Critérios de inclusão
Foram incluídos ensaios clínicos controlados randomizados (ECRs) e quasi-randomizados (quasi-ECR) que preenchessem os critérios a seguir:
3.3.1 Participantes
Pacientes com idade acima de 18 anos de ambos os gêneros, submetidos a qualquer tipo de ressecção pulmonar (segmentectomia, lobectomia, pneumonectomia) por câncer de pulmão não pequenas células ou pequenas células (CPNPC ou CPPC).
3.3.2 Intervenção
Ventilação não invasiva com pressão positiva iniciada no período pós-operatório, definido como as primeiras 24 horas após a cirurgia (modo CPAP ou Bi-nível) aplicada por meio de interface nasal, facial ou facial total.
17 3.3.3 Comparadores
Foram considerados como comparadores uma ou mais das intervenções a seguir:
Oxigenoterapia necessária para obter saturação periférica de oxigênio acima de 92% (SpO2 ≥ 92%) ou pressão parcial de oxigênio acima de 65 milímetros de mercúrio (PaO2 ≥ 65 mmHg);
Técnicas de fisioterapia respiratória para remover secreções;
Exercícios respiratórios;
Inspirômetro de incentivo;
Nenhuma intervenção.
3.3.4 Desfechos primários
Taxa de complicações pulmonares (infecções pulmonares, congestão pulmonar, atelectasias, insuficiência respiratória aguda, fístula pleural);
Taxa de reintubação;
Mortalidade.
3.3.5 Desfechos secundários
Tempo de internação em unidade de terapia intensiva;
Tempo de internação hospitalar;
Taxa de complicações não pulmonares (ex. sepse);
Taxa de consumo de antibióticos no período pós-operatório;
Eventos adversos relacionados à VNI (lesão de pele, broncoaspiração, distensão gástrica, vômitos, asfixia, pneumotórax, sinusite, conjuntivite, desconforto pela interface e claustrofobia).
3.4 Busca por estudos
3.4.1 Buscas eletrônicas
As buscas foram realizadas nas seguintes bases de dados: Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library, current Issue), MEDLINE, EMBASE, LILACS e PEDro, para identificar potenciais artigos elegíveis por meio de uma estratégia de busca específica e sensibilizada (Anexo 1). Não houve limitação de idioma, data ou status da publicação
18 (estudo publicado, em andamento ou publicado como resumo). Foi utilizado um filtro validado e específico para ensaios clínicos em cada base de dados. A última busca nas bases de dados foi realizada em 17 de março de 2015.
3.4.2 Busca manual
Foi realizada uma busca nas referências dos estudos primários relevantes. A fim de identificar estudos em andamento ou não publicados, os autores de artigos e especialistas na área foram contatados, além de acesso aos seguintes registros de ensaios clínicos: International Standard Randomised Controlled Trial Number Registry (www.controlled-trials.com) e The US National Institutes of Health Ongoing Trials Register (www.clinicaltrials.gov).
3.5 Seleção dos estudos e coleta dos dados
Dois revisores analisaram, independentemente, títulos e resumos de estudos obtidos pela estratégia de busca. Após, uma segunda análise foi realizada com esses artigos em textos completos e determinados como incluídos ou não nesta revisão com base nos critérios previamente propostos. Um terceiro autor resolveu qualquer discordância no que diz respeito à inclusão dos estudos.
A extração dos dados dos estudos incluídos foi realizada por um formulário contendo dados sobre identificação, metodologia e desfechos avaliados. (Anexo 2)
3.6 Avaliação do risco de viés dos estudos incluídos
Dois autores avaliaram o riso de viés de cada estudo incluído, de forma independente, utilizando a Tabela de Risco de Viés elaborada pela Colaboração Cochrane [Higgins et al., 2011].
Para cada critério denominado a seguir, os autores julgaram os domínios como alto, baixo ou incerto risco de viés:
Geração da sequência de alocação: Avalia o uso de métodos adequados de aleatorização para a geração de alocação como: tabela de números aleatórios, sequência gerada por computador; cartões ou envelopes embaralhados, lançamento de moeda, jogo de dados e sorteio ou minimização.
19
Ocultação da alocação: Avaliação de métodos adequados para garantir a ocultação de alocação sem conhecimento prévio da intervenção e mantendo sigilo da sequência gerada.
Mascaramento dos envolvidos: Avalia se participantes responsáveis pela aplicação da intervenção estavam adequadamente "mascarados" com relação a alocação dos participantes. Devido à natureza da intervenção, este domínio não foi considerado nesta revisão
Mascaramento dos avaliadores dos desfechos: Avalia se os pesquisadores responsáveis pela avaliação dos desfechos estavam "cegos" sobre a alocação dos participantes.
Dados incompletos dos desfechos: Avalia se houve pacientes que tiveram algum desfecho não avaliado, seja por perda de seguimento, por exclusão dos investigadores ou quaisquer outros motivos.
Relato seletivo de desfechos: Avalia se houve descrição de apenas uma parte dos dados, com omissão de outros, antes da publicação do estudo.
Outros riscos de viés: Avalia a existência de outros vieses não classificados previamente.
3.7 Unidade de análise
A unidade de análise foi o indivíduo (e não um dos pulmões envolvidos).
3.8 Avaliação do efeito do tratamento
Para estimar o tamanho do efeito da intervenção em desfechos medidos por variáveis contínuas, foi utilizada a diferença de média (DM). Para desfechos medidos por variáveis dicotômicas, foi utilizado o risco relativo (RR). Para cada resultado, foram calculadas estimativas de síntese do efeito do tratamento com um intervalo de confiança de 95% (IC 95%).
3.9 Investigação de heterogeneidade
Foi realizada uma avaliação visual dos gráficos de metanálise para analisar a heterogeneidade entre os estudos. Além disso, o teste I2 também foi utilizado para verificar a presença de heterogeneidade. Foram considerados como valores substanciais de
20 heterogeneidade valores de I2 acima de 50% [Higgins et al., 2011]. Quando presente, as seguintes causas de heterogeneidade foram investigadas:
Heterogeneidade clínica: diferenças entre local de estudo e cenário, características completas dos participantes (idade, sexo, tabagismo, tipo de tumor, tipo de cirurgia), co-morbidade (doença cardiovascular, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes, doença renal crônica) e os tratamentos que os participantes receberam durante o estudo (quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante, radioterapia, ou uma combinação).
Considerou-se a definição dos desfechos (leve, moderada, severa; curto, médio e longo prazo) como ambas as classificações definidas por estudos incluídos, e também como eles foram medidos e registados. Dependendo da extensão da diversidade clínica, os estudos foram analisados separadamente e a apresentação dos resultados foi realizada de forma narrativa.
Heterogeneidade metodológica: inclui a avaliação do processo de randomização, a qualidade do estudo e método analítico.
3.10 Avaliação do viés de publicação
O risco de viés de publicação seria avaliado por meio do gráfico de funil (funnel plot). No entanto, como foram incluídos menos de dez estudos em cada metanálise, este tipo de avaliação não foi realizada, conforme descrito no Cochrane Handbook. [Higgins et al., 2011]
3.11 Síntese dos dados
Para sintetizar os dados, foi utilizado o software Review Manager 5.3 [RevMan, 2011] para a construção dos gráficos de floresta (forest plot), utilizando um modelo de efeito fixo. Em caso de grande heterogeneidade, um modelo de efeito randômico foi aplicado. Para desfechos dicotômicos, o método de Mantel-Haenszel foi utilizado. Os desfechos contínuos foram avaliados usando método de variância inversa.
Quando não houve possibilidade de sumarizar os dados em gráficos do tipo forest plot, os mesmos foram descritos de forma narrativa ao longo do texto.
21 3.12 Análise de subgrupo
Os seguintes subgrupos seriam analisados quando possível:
Tabagismo;
Tipo de ressecção (segmentectomia, lobectomia, pnumonectomia);
Duração da VNI;
Uso contínuo ou intermitente da VNI;
Modo ventilatório (CPAP ou Bi-nível).
3.13 Análise de sensibilidade
Para avaliar a robustez dos resultados dos desfechos primários, foram realizadas análises de sensibilidade excluindo-se ensaios clínicos com alto risco de viés [Higgins et al., 2011]. Os resultados destas análises foram comparados com a análise principal.
3.14 Dados faltantes
Para dados incompletos, os autores foram contatados para informações adicionais.
22 4. RESULTADOS
4.1 Resultados da busca
Foram obtidas 155 referências com a estratégia de busca proposta, sendo: 31 referências do MEDLINE, 92 referências do EMBASE, 30 referências na base CENTRAL, duas referências no LILACS e nenhuma referência na base de dados PEDro.
Após remoção das duplicatas, 152 referências tiveram seus títulos e resumos avaliados.
Entre estas 152 referências, foram identificadas 12 referências potencialmente elegíveis. Estas 12 referências foram lidas na íntegra e sete delas preencheram os critérios de inclusão desta revisão.
O fluxograma de seleção dos estudos está apresentado na Figura 1.
Figura 1 - Fluxograma dos estudos 155 referências
MEDLINE = 31 EMBASE = 92 CENTRAL = 30
LILACS = 2 PEDro = 0
3 referências duplicadas foram
eliminadas 152 referências
Após leitura dos títulos e resumos, 140 estudos foram
eliminados 12 referências
Após leitura das referências na íntegra, 5 estudos foram excluídos com razões
7 referências (relatando 7 estudos) foram
incluídas
23 4.2 Estudos incluídos
Foram incluídos sete ECRs e um quasi-ECR totalizando 436 pacientes [Auriant 2001, Barbagallo 2012, Danner 2012, Garutti 2014, Ludwig 2011, Perrin 2007, Roceto 2014]. Seis estudos foram realizados na Europa (França, Alemanha, Espanha, Itália) e um na América Latina (Brasil). Foi possível agrupar dados de seis estudos em metanálises (síntese quantitativa). As características dos estudos incluídos estão descritas no Quadro 1.
Quadro 1 - Características dos estudos incluídos Auriant 2001
Método ECR; Maio 1999 – Julho 2000
População 48 pacientes
Pacientes com quadro de IRpA no período pós-operatório de ressecção pulmonar por câncer de pulmão
Intervenção / Comparação Protocolo: VNI (Bi-nível) + suplementação de O2 para manter SpO2 ≥ 92% + broncodilatador + PCA + FR
Controle: suplementação de O2 para manter SpO2 ≥ 92% + broncodilatador + PCA + FR
Desfechos Taxa de complicações pulmonares Taxa de reintubação
Mortalidade
Tempo de internação em UTI Tempo de internação hospitalar
Valor do índice de oxigenação (PaO2/FiO2) Barbagallo 2012
Método ECR; Março 2007 - Dezembro 2008
População 50 pacientes
Pacientes submetidos a lobectomia pulmonar eletiva por CPNPC Intervenção / Comparação Protocolo: dois ciclos de CPAP por 2 horas durante uma semana + suporte de O2 + antibiótico profilático + broncodilatador + heparina profilática + FR uma vez por dia
Controle: suporte de O2 + antibiótico profilático + broncodilatador + heparina profilática + FR uma vez por dia
Desfechos Taxa de complicações pulmonares Taxa de reintubação
Mortalidade
Tempo de internação em UTI Tempo de internação hospitalar
Valor do índice de oxigenação (PaO2/FiO2) Danner 2012
Método ECR; Abril 2005 – Junho 2009
População 21 pacientes
24 Pacientes com indicação de ressecção pulmonar por câncer de pulmão
Intervenção / Comparação Protocolo: VNI (Bi-nível) durante 10 horas por dois dias consecutivos e outras 6 horas no terceiro dia de pós-operatório + controle da dor + FR + mobilização precoce + exercícios respiratórios
Controle: controle da dor + FR + mobilização precoce + exercícios respiratórios
Desfechos Taxa de complicações pulmonares Taxa de reintubação
Mortalidade
Tempo de internação em UTI Tempo de internação hospitalar Garutti 2014
Método ECR; Abril 2011 – Maio 2012
População 110 pacientes
Pacientes submetidos a ressecção pulmonar por toracotomia lateral
Intervenção / Comparação Protocolo: VNI (CPAP) na Unidade de Recuperação pós- anestésica após extubação mantendo uma pressão de 5-7 cmH2O continuamente por 6 horas
Controle: suporte de oxigênio Desfechos Taxa de complicações pulmonares
Mortalidade
Complicações não pulmonares Tempo de internação hospitalar
Valor do índice de oxigenação (PaO2/FiO2) Complicações cardíacas
Ludwig 2011
Método ECR; Junho 2007 – Março 2009
População 135 pacientes
Pacientes submetidos a ressecção pulmonar com intenção de tratar por carcinoma brônquico
Intervenção / Comparação Protocolo: VNI (CPAP) 3 vezes por dia + exercícios diafragmáticos + correção postural + alongamentos + movimentação da cintura escapular
Controle: exercícios diafragmáticos + correção postural + alongamentos + movimentação da cintura escapular
Desfechos Taxa de complicações pulmonares Tempo de internação hospitalar Consumo de O2
Teste da caminhada dos 6 minutos (TC6’) Perrin 2007
25 Método ECR; Janeiro 2001 – Janeiro 2004
Critérios de inclusão 32 pacientes
Pacientes com VEF1< 70% do valor predito no período pré- operatório com indicação de lobectomia por câncer de pulmão Intervenção / Comparação Protocolo: VNI (Bi-nível) 1 hora por dia + broncodilatador +
Ambroxol® oral + FR
Controle: broncodilatador + Ambroxol® oral + FR Desfechos Taxa de complicações pulmonares (atelectasia)
Mortalidade
Tempo de internação hospitalar
Efeitos adversos relacionados ao uso da VNI Gasometria arterial
Função pulmonar (CVF e VEF1) Roceto 2014
Método ECR; Outubro 2007 – Novembro 2009 Critérios de inclusão 60 pacientes
Pacientes submetidos a ressecção pulmonar por câncer de pulmão
Intervenção / Comparação Protocolo: VNI (CPAP) por três dias iniciando no pós-operatório imediato + FR
Controle: FR
Desfechos Índice de oxigenação Fístula
Escala de dispneia Escala de dor
CPAP: continuous positive airway pressure; CVF: capacidade vital forçada; ECR: ensaio clínico randomizado; FiO2: fração inspirada de oxigênio; FR: fisioterapia respiratória; IRpA: insuficiência respiratória aguda; O2: oxigênio; PCA: pain controlled anestesia; PaO2: pressão arterial de oxigênio; SpO2: saturação periférica de oxigênio; VEF1: volume expiratório final no primeiro segundo; VNI: ventilação não invasiva; UTI: unidade de terapia intensiva.
4.3 Estudos excluídos
Cinco estudos foram excluídos devido as seguintes razões demonstradas no Quadro 2.
Quadro 2 - Estudos excluídos
Autor Razão da exclusão
Aguilo 1997
Incluiu pacientes submetidos a ressecção pulmonar por várias causas. Não apresentou dados e análises separadas para ressecção pulmonar por câncer de pulmão.
Auriant 2001
Dados incompletos devido não publicação do estudo.
