O que pode melhorar, ou não, com a cura do HCV no paciente coinfectado?

(1)

Rosângela Teixeira

Ambulatório de Hepatites Virais AHEV/IAG/HC/UFMG

O que pode melhorar, ou não, com a cura do HCV no paciente coinfectado?

I Workshop de Diagnóstico e Acesso ao Tratamento:

Coinfecção HIV/HCV na Região Sudeste Grupo Otimismo & GADA

Rio de Janeiro – 21 e 22 julho 2017

(2)

Declaração de conflito de interesse*

▪ Atividades de pesquisa clínica: BMS, Janssen, Abbvie, MSD.

▪ Apoio para atividades de educação médica: Janssen, Abbvie, GSK, MSD, Bristol

▪ Não há conflito de interesse relativo a essa apresentação

*De acordo com a RDC ANVISA nº 96 de 17 de dezembro de 2008

(3)

Contexto da hepatite C crônica

▪Aproximadamente 150 milhões de infectados no mundo

▪Cerca de 1.7 milhão de infectados no Brasil

▪Tem sido o centro das atenções da hepatologia há décadas

▪A rápida expansão de novos tratamentos contra o HCV nos últimos cinco anos substituíram os IFNs que perduraram por

~ 2 décadas

▪A cura da infecção pelo HCV ultrapassa 95% em um único investimento com o novo arsenal terapêutico

van der Meer AJ & Berenguer. Journal of Hepatology 2016 65: S95 PCDT MS/Br/2015-17

(4)

UDIV –usuário de droga intravenosa; ¹Fernandez-Montero JV, et al. Best Pract Res Clin Gastroenterol.2012;26:517-530.

2Armstrong GL, et al. Ann Intern Med. 2006;144:705-714. ³Adapted from CDC. MMWR. 2011;60:1616-1623; ⁴CDC Fact Sheet. HIV and Viral Hepatitis. Last modified: May 17, 2013 http://www.cdc.gov/hiv/pdf/library_factsheets_HIV_and_viral_Hepatitis.pdf. Accessed May 20, 2013.

Coinfecção HIV/HCV:

aspectos epidemiológicos

Aproximadamente 20% das pessoas infectadas pelo HIV tem hepatite C crônica¹

Maior prevalência entre UDIV e hemotransfundidos¹

É possível a transmissão sexual do HCV⁴

Cura espontânea do HCV é menor em pacientes com HIV (<20%) do que em imunocompetentes (>30%)¹

Número estimado de pessoas infectadas no mundo, em milhões¹

HIV 35 M

Não está em escala

HCV 150 M

HIV/HCV 7 M

(5)

4,1% - 82,4%

11HCV/HIV 5,4%

1UDIs - HIV/HCV 82,4%

7HIV/HCV36,2%

8HCV/HIV 17,7%

9HCV/HIV53,8%

5HCV/HIV –21%

4UDIs -HCV/HIV –54,7%

São Paulo

Paraná

Santa Catarina

Ceará

UDI = Usuários de drogas injetáveis

2UDIs - HCV/HIV 15,1%

3HCV/HIV 38,2%

6UDIs - HCV/HIV 31,2%

Rio Grande do Sul

10HCV/HIV4,4%

Amazonas

12HCV/HIV 16%

Pará

Pernambuco

13HCV/HIV 4,1%

14Prevalência global: 9,2% - 37,3%

1. Marchesini AM., et al. Saude Publica. 2007. 2. Von Diemen L., et al. Br Arch Womens Ment Healt. 2010 3.Tovo C., et al., Arq Gastroentol.2006. 4. Treitinger A et al., Braz J Infec Dis.1999. 5. Morimoto HK., et al., AIDS Res Hum Retroviruses. 2005. 6.Santos KF., et al., RBAC. 2010 7. Segurado AC., et al., AIDS Patient Care STDS. 2004. 8.Mendes-Correa MC., et al., Rev Inst Med Trop. 2001. 9.Pavan MH., et al., Braz J Infect Dis. 2003. 10. Victoria MB., et al., Braz J Infect Dis. 2010 11.Tavora L. et al., Arq. Gastro.2013 12.Monteiro MR., et al., Ver Soc Bras Med Trop. 2004. 13. Sampaio AS., et al., Act em SIDA. 2009

Prevalência de HCV em portadores do HIV - BR

(6)

A região Sudeste tem 65,9% de todos os casos de coinfecção HIV/HCV notificados, seguida da região Sul (28,5%)

Oliveira SB et al. Cad Saude Publica. 2014 Feb;30(2):433-8

Distribuição de pacientes coinfectados no Brasil

(7)

Por que curar a infecção pelo HCV em pacientes

coinfectados?

(8)

A coinfecção HIV/HCV é

uma associação deletéria

(9)

Hepatite C crônica:

muito mais que hepatite

Relacionadas à imunidade Relacionadas à inflamação

▪ Crioglobulinemia mista – vasculite crioglobulinemica

▪ D. linfoproliferativas de células B - Linfoma não Hodgkin

▪ Produção de autoanticorpos

▪ Poliarterite nodosa

▪ Gamopatias monoclonais

▪ Trombocitopenia

▪ RI – DM tipo II

▪ Glomerulonefrite - DRC

▪ Fadiga, depressão

▪ Piora da qualidade de vida

▪ Artralgia, fibromialgia

▪ Sindrome sicca

▪ Poliartrite reumatóide-like

▪ Distúrbios SCV: AVC e IAM

75% dos pacientes com hepatite C crônica apresentam pelo menos uma manifestação extra-hepática

(10)

O vírus C aumenta a mortalidade por causas hepáticas e extra-hepáticas – REVEAL-C

Taiwan - cohort com 16 anos de seguimento de 23.820 adultos Hepatite C n=1095 (4%) - tempo de seguimento: 16 anos

Mortalidade 2x maior em indivíduos anti-HCV positivos

Lee et al. Journal of Infectious Diseases 2012; 206: 469-77

OR de morte HCV + vs HCV -

(11)

O HIV causa impacto na

infecção pelo HCV?

(12)

Como o HIV impacta na infecção pelo HCV?

Adaptado de Chen, J. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 June

HIV

LT CD4+

Trato GI Sistema imune

Depleção de LT CD4+

Redução da resposta imune HCV-

específica

Depleção de LT CD4+ na

mucosa

Aumenta replicação

do HCV

Aumenta inflamação e

apoptose de hepatócitos

Aumento da fibrose

Aumento da translocação

bacteriana

(13)

O HIV afeta a resposta terapêutica do HCV?

Neukam et al. HIV Clin Trials 2017 May 18: 126-34 DOI: 10.1080/15284336.2017.1330801

Cohort prospectiva – 908 pacientes 33 serviços na Espanha

426 (46.9%) - coinfectados HIV/HCV 472 (52%) – IFN free

Taxa de RVS (ITT) HCV HCV/HIV p

IFN-base 67.3% 55.5% 0.012

IFN-free 94.9% 86.3 0.002

Recidiva 1.4% 4.4% 0.007

Análise multivariada ajustada por idade, sexo, via transmissão, IMC, GT, cirrose:

a ausência de coinfecção foi independentemente associada à RVS (OR: 3.367 – IC: 1.15-9.854; p=0.027)

(14)

O HCV causa impacto

na infecção pelo HIV?

(15)

1 - Sulkowski M et al. JAMA 288: 199-206, 2002, 2 - Amin J et al. HIV Med 5: 174-179, 2004, 3 - Tedaldi EM et al. Clin Infect Dis 38: 1483-1489, 2004, 4 - Sabin CA et al. Lancet 360: 1546-1551, 2002, 5- Hershow RC et al. Clin Infec Dis 40 (6): 859-867, 2005, 6 - Rockstroh J et al. J Infect Dis: 192(6):992-1002, 2005, 7-- Greub G et al.HIV Cohort Study.Lancet 356: 1800-1805, 2000, 8 - Klein MB et al. J Acquir Immune Defic Syndr 33: 365-372, 2003, 9- Stebbing J et al. Clin Infect Dis: 41(6): 906-11, 2005, 10 - Chen T-Y et al. Clin Infect Dis 49 (10): 1605-1615, 2009.

O HCV impacta na infecção pelo HIV?

A controvérsia se a infecção pelo HCV leva ou não à progressão mais rápida da infecção pelo HIV continua:

• NÃO - estudos revelam que a contagem de células CD4 e a taxa de progressão para doenças definidoras de AIDS são semelhantes em pacientes coinfectados e monoinfectados pelo HIV

• SIM - estudos demonstram que indivíduos coinfectados pelo HCV têm

maior risco de progressão da infecção pelo HIV, incluindo maiores taxas de infecções oportunistas, hospitalização e mortalidade

(16)

O HCV impacta na infecção pelo HIV?

A controvérsia se a infecção pelo HCV leva ou não à progressão mais rápida da infecção pelo HIV continua:

• NÃO - estudos revelam que a contagem de células CD4 e a taxa de progressão para doenças definidoras de AIDS são semelhantes em pacientes coinfectados e monoinfectados pelo HIV

• SIM - estudos demonstram que indivíduos coinfectados pelo HCV têm

maior risco de progressão da infecção pelo HIV, incluindo maiores taxas de infecções oportunistas, hospitalização e mortalidade

Maior evidência:

EUA - metanálise de 30 estudos com > 100.000 pacientes com HIV: a coinfecção com HCV não aumenta o risco de progressão para AIDS

Chen T-Y et al. Clin Infect Dis 49 (10): 1605-1615, 2009

(17)

O HCV acelera a mortalidade não relacionada ao fígado em pacientes HIV

• 69.913 pacientes com HIV

• Análise retrospectiva

• 2.366 mortes de 2008-2012

• Mortalidade global maior em coinfectados:

• HIV/HCV: 7.5%

• HIV: 2.8%

• HR: 1,79

• P< 0,0001

French National Hospital Database

1.0

0.9

0.8

p<0,0001 HCV/HIV

HIV

Probabilidade de sobrevida

0 10 20 30 40 50 60

Meses, desde janeiro/2008

Mallet, V et al. CROI 2014. Boston, MA #690.

(18)

O HCV afeta a resposta terapêutica à TARV?

Diversos fatores de confundimento estão envolvidos na provável menor eficácia de TARV em pacientes coinfectados:

• Abuso de drogas e álcool

• Tabagismo

• Aderência ao tratamento

• Raça

• Razões sociais e comportamentais

Saracino et al. Journal of Clinical Virology 2016; 81: 94-99

(19)

Qual o impacto da

coinfecção HCV/HIV?

(20)

A coinfecção HCV/HIV aumenta o risco de morte prematura

26%

67%

95%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

Não infectado HCV monoinfectado HIV/HCV coinfectado

Pinchoff J, et al. IDSA 2013; San Francisco. #1777

Mediana de

idade de óbito: 78 anos 59 anos 52 anos

“The large proportion of premature deaths among people with HCV indicates a need to identify HCV- infected persons earlier and link them to comprehensive care & treatment services”

Morte prematura (%)

(21)

29

13 11

9

38

0 10 20 30 40 50

Mortes (%)

Doença hepática

Doença cardiovascular

Outras

AIDS Neoplasias

não-AIDS

A hepatopatia é a segunda causa de morte em indivíduos com HIV - D:A:D Study (N=49.734)

13% das 3802 mortes foram associadas à hepatopatia

Smith CJ, et al. 19^thIAC. Washington, DC, 2012. ThAB0304.

(22)

A fibrose hepática tem evolução acelerada em coinfectados HIV/HCV

Coinfecção HIV/HCV (n = 180)

Doença hepática alcoólica (n = 701) HBV (n = 777)

Hemocromatose (n = 383)

HCV (n = 2313)

Esteatose IMC > 25 (n = 93)

CBP (n = 406) 0.00

0.17 0.33 0.50 0.67 0.83 1.00

0 20 40 60 80

Função de Risco

N = 4852

Tempo (anos)

Poynard T, et al. J Hepatol. 2003;38:257–265.

HIV/HCV

HCV

(23)

TARV, terapia antiretroviral

A descompensação hepática é mais rápida em pacientes coinfectados a despeito de TARV

Adaptado de: Lo Re 3rd V, et al. Ann Intern Med 2014;160:369–79.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

0,1

0,0

HCV-Monoinfectado TARV

HIV/HCV 0,074

0,048

Log-rank P<0,001

Anos Incidência de descompensação/ 1000 pessoas/ano

• A coinfecção HIV/HCV associou-se a maior risco de descompensação a despeito da TARV:

• HIV/HCV - HR: 1,83

• HCV - HR: 1.69

• Maior mortalidade de coinfectados:

• HIV/HCV: 33%

• HCV: 15%

• p <0,001

Veterans Aging Cohort Study (1997-2010)

• HIV/HCV em TARV n=4.286

• HCV n=6.639 HCV

(24)

29

13 11

9

38

0 10 20 30 40 50

Mortes (%)

Doença hepática

Doença cardiovascular

Outras

AIDS Neoplasias

não-AIDS

As cardiopatias são a terceira causa de morte em indivíduos com HIV - D:A:D Study (N=49.734)

Smith CJ, et al. 19^thIAC. Washington, DC, 2012. ThAB0304.

(25)

A coinfecção HCV/HIV aumenta o risco de doença cardiovascular

Metanálise com 4 estudos quantitativos – análise de IAM

HIV HIV/HCV

Osobogum et al. Journa of Viral Hepatitis 2017 DOI: 10.1111/jvh.12725

(26)

A cura da hepatite C modifica a história natural de pacientes com

coinfecção HIV/HCV

(27)

A RVS diminui a mortalidade em cinco anos de pacientes coinfectados HIV/HCV

Berenguer et al. CID 2012; 55: 728-36

Cohort Espanha

1599 coinfectados HIV/HCV Seguimento médio: 5 anos A ausência de RVS foi

associada ao aumento de descompensação, CHC, transplante e morte

Hepática Não hepática

Não hepática e não HIV Global

(28)

A RVS aumenta as taxas de sobrevida

livre de doenças em coinfectados HIV/HCV

Limketkai BN, et al. JAMA. 2012;308:370-378.

638 pacientes HIV/HCV

Johns Hopkins Cohort, 1993-2011

Sobrevida cumulativa livre de ESLD, HCC ou morte

Sem tratamento RVS

Recidiva Não resposta

0.25 1.00

0.75

0.50

0

Tempo desde biópsia (anos) Fraçãode sobreviventes

0 2 4 6 8 10

Log-rank P =.005

(29)

A RVS diminui a mortalidade em cinco anos de pacientes coinfectados ou não

Simmons et al. Clinical of Infectious Diseases 2015; 61: 731-40

(30)

A RVS modifica a condição imunovirológica basal

Berenguer et al. CID 2012; 55: 728-36

N=1599 HIV/HCV pacientes Seguimento médio: 5 anos

(31)

A RVS parece não influenciar a longo prazo CD4 ou CD4/CD8 em coinfectados tratados com TARV

N= 116 pacientes coinfectados em TARV (80%) divididos em 2 grupos:

• RVS= 55

• NR=61

Análise retrospectiva

Média= 8 anos de seguimento Não houve diferença entre os 2 grupos para a contagem

absoluta de CD4 (p=0.80) ou na relação CD4/CD8 (p=0.20)

(32)

A regressão da cirrose é possível com a RVS

Autor, ano N Cirrose, n

RVS

%

Seguimento (anos)

Regressão da fibrose

Metavir

Regressão

%

Poynard, 2002 3010 153 24 1.5 ≥ 1/4 49

Everson, 2008 184 140 26 0.5 ≥ 1/4 50

Ambrosio, 2012 38 38 100 5 ≥ 1/4 61

Maillet, 2008 96 96 41 1.4 ≥ 2/4 18

Maylin, 2008 126 14 100 0.5 ≥ 1/4 64

(33)

A RVS diminui a progressão da fibrose em pacientes coinfectados

Macias et al. Hepatology 2009; 50: 1056-63

Cohort retrospectiva - 135 pacientes coinfectados HIV/HCV Biópsias seriadas – mediana de repetição de 3.3 anos

Sem tratamento do HCV Com tratamento do HCV

(34)

Regressão da rigidez hepática após RVS em pacientes coinfectados

Todos os pacientes Cirróticos The ANRS CO13 HEPAVIH Cohort

58/93 pacientes com RVS

Período médio de seguimento de 44.6 meses

Variáveis Probabilidade de reduzir

30% no elastograma

IC 95%

1 ano

▪ Com RVS 51% 39-66

▪ Sem RVS 21% 11-36

2 anos

▪ Com RVS 74% 61-86

▪ Sem RVS 28% 17-44

AIDS 2015; 29:1821-1830 DOI: 10.1097/QAD.0000000000000877

(35)

A RVS diminui FIB-4 e APRI a longo prazo em coinfectados tratados com TARV

N= 116 pacientes coinfectados em TARV (80%)

• RVS= 55

• NR=61

Análise retrospectiva

Média= 8 anos de seguimento

Significativa queda de FIB4 (p< 0.001) e APRI (p<0.001)

(36)

A estatina diminui risco de progressão para cirrose em pacientes coinfectados

Oliver et al. AIDS 2016, 30:2469–2476

N=5985

Veterans Affairs HIV and HCV Clinical Case Registries 1999-2010 – 12 anos

• Análise da incidência cumulativa de cirrose

• Pacientes estratificados por ALT e uso de estatina > ou < que 30% do tempo de

seguimento Resultados:

• Estatina teve ação protetora contra cirrose

< 30% >30%

Tempo de uso de estatina:

Kaplan-Meier incidência cumulativa de cirrose em pacientes coinfectados estratificados por ALT e tempo de uso de estatina

(37)

A RVS previne o diabete melito em pacientes coinfectados HIV/HCV

Berenguer et al. Hepatology 2017 DOI: 10.1002/hep.29071

GESIDA HIV/HCV Cohort Study Group – 2000-2008

N=1625 (592 [36%] com RVS), média de seguimento de 5 anos

“A erradicação do HCV em pacientes coinfectados reduz a frequência de DM”

(38)

A RVS reduz risco de disfunção endotelial em pacientes coinfectados HCV/HIV

Castro et al. AIDS 2010, 24: 2059-67 sICAM-1: soluble intercellular adhesion molecule-1

sVCAM-1: soluble vascular cell adhesion molecule-1 SVR: sustained virologic response

NR: nonresponder

Estudo transversal

N=183 coinfectados HCV/HIV

(39)

A RVS com DAAs está associada a redução do gradiente de pressão venosa portal e HP

Há provável melhora contínua na HP na HP após RVS com DAAs em pacientes com cirrose

compensada e descompensada

Afdhal et al. Journal of Viral Hepatitis 2017 1-9. DOI 10.1111/jvh.12706

(40)

RVS e redução da pressão portal

Afdhal et al. Journal of Viral Hepatitis 2017 1-9. DOI 10.1111/jvh.12706

(41)

A RVS reduz mas não elimina o risco de CHC

Bang et al., BMC Gastroenterology 2017; 17:46-1-19

59 estudos de cohort (4 RCTs, 15 prospectivos e 40 retrospectivos)

Tratamento X controle

Tratamento diminui o risco de CHC OR 0.392, 95% CI 0.275–0.557

RVS X não resposta A RVS diminui o risco de CHC

OR: 0.203, 95% CI 0.164–0.251

(42)

Pacientes com RVS cirróticos acima de 50 anos têm maior risco de CHC após RVS

Cohort Canadense: n=8147 (RVS: 57%) com seguimento 6 anos (0.5-12.9)

Fatores associados à maior incidência de CHC em pacientes com e sem RVS:

▪ Cirrose (HR = 2.61, 95% CI: 1.68–4.04)

▪ Masculino > 50 anos

▪ GT3

Incidência CHC

(pessoas-anos) Sem RVS* Com RVS*

Sem cirrose 7.2 1.1

Com cirrose 21.0 6.4

Janjua et al. Journal of Hepatology 2017 vol. 66 j 504–513

(43)

Desafios e limites ainda existem na era dos DAAs:

Pacientes com cirrose descompensada Risco de carcinoma hepatocelular em debate

Risco de reativação do HBV em debate

(44)

Solar-1 N=93

Solar-2 N=81

Ally-1 N=39

Astral-4 N=250

Avaliação RVS-4 RVS-24 RVS-12 RVS-12

Modificações no MELD %

Melhora % 67 73 40 54

• Em cirróticos CTP-B 64 65 43 54

• Em cirróticos CTP-C 70 83 67 -

Piora % 17 16 40 25

• Em cirróticos CTP-B 17 20 43 25

• Em cirróticos CTP-C 18 21 0 -

Modificações no CTP %

Melhora 67 77 76 47

Piora 8 8 12 11

Modificado de van der Meer & Berenguer. Journal of Hepatology 2016 vol. 65 S95-S108

O tratamento pode piorar a cirrose descompensada

(45)

Cirrose descompensada

Quando o tratamento pode piorar o quadro?

Características basais podem orientar a indicação mais segura do tratamento:

▪ Albumina ≥ 3.5 mg/dL

▪ Sódio ≥ 135 mg/dL

▪ Idade < 65 anos

MELD ≥ 18 é o principal preditor de mortalidade (especificidade 97%)

Surawwera & Saab. Hepatology June 2017; 65: 1789-90

(46)

DAAs não parecem aumentar a incidência de CHC de novo a curto prazo

▪ Calvaruzo et al. PS-038

▪ Waziry et al. PS-160

▪ Innes et al. PS-035

▪ Mettke et al. PS-081

▪ Ji et al. PS-037

▪ Korenega et al. PS-036

EASL 2017

(47)

Padrão mais agressivo da recorrência do CHC após tratamento com DAAs

Reig et al. PS – 031 – EASL 2017

77 pacientes com hepatite C crônica e CHC com completa resposta ao tratamento do CHC tratados com DAAs

31.2% de recorrência de CHC

Tumor recorrente de padrão mais agressivo e de crescimento mais rápido

(48)

Sem evidências de alto risco de recorrência de CHC

Waziry et al. PS – 160 – EASL 2017

Revisão sistemática, metanálise e meta-regressão Recorrência de CHC RR

ajustado

IC 95% P

Média de seguimento 0.79 0.55-1,15 0.19

Média idade 1.11 0.96-1.27 0.14

Tratamento 0.62 0.11-3.45 0.56

(49)

Mensagens para guardar

▪ A coinfecção HIV/HCV é uma associação deletéria com aumento da mortalidade por causas hepáticas e não hepáticas

▪ As alterações imunes associadas à infecção pelo HIV impactam negativamente na evolução da hepatite C crônica

▪ O tratamento da hepatite C crônica é indubitavelmente a melhor

conduta para prevenir complicações hepáticas e não hepáticas em coinfectados

▪ A cura da infecção do HCV, em mono ou coinfectados, reduz a

mortalidade e as sérias complicações da doença hepática avançada

▪ O risco de CHC de novo, de descompensação hepática em cirróticos e de reativação da hepatite B é controverso e continua em debate

(50)

Agora é possível erradicar o HCV

Agora é possível

melhorar quase tudo, resgatar a saúde e a vida

O caminho sinaliza não haver mais razão para que pacientes continuem infectados pelo HCV

(51)

“Uma pessoa é a lição diária de outras tantas

pessoas”

Gonzaguinha

Ambulatório de Hepatites Virais AHEV/IAG/HC/UFMG

(52)

O que pode melhorar, ou não, com a cura do HCV no paciente coinfectado?