Dissertação de Mestrado Integrado em Medicina
2014/2015
DISFUNÇÃO ERÉTIL
e
DIABETES MELLITUS
Lília Maísa Henriques Figueira
Lília Maísa Henriques Figueira*
*Aluna do 6º ano do Mestrado Integrado em Medicina Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar
Largo Prof. Abel Salazar, 2, 4099-003 Porto Portugal [email protected]
Disfunção Erétil e Diabetes Mellitus
Dissertação de Candidatura ao grau de Mestre submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar da Universidade do Porto.
Orientador – Dr. Nuno Rossano Monteiro Louro Categoria – Especialista em Urologia
Filiação - Centro Hospitalar do Porto
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar
AGRADECIMENTOS
À minha família, em especial aos meus Pais, Rosa e Miguel, pela
crença e força,
por terem permitido e sustentado toda a minha formação.
“a maior herança que se pode deixar para um filho é a formação”
Ao Tiago, que esteve presente em todos os momentos deste
trabalho, um especial obrigada por todo o apoio, companheirismo
e compreensão.
Ao meu orientador, Dr. Nuno Louro, pela disponibilidade,
paciência e simpatia
e pelas aulas cativantes da especialidade de Urologia.
Ao Prof. La Fuente de Carvalho e à Dra. Isabel Palma,
pelo apoio, compreensão e disponibilidade
Agradeço a todos que direta ou indiretamente contribuíram
para a realização deste trabalho e conclusão de curso.
LISTA DE ABREVIATURAS
ADA – American Diabetes Association
AMPc – 3’-5’-monofosfato de adenosina cíclico APOM – área pré-ótica medial
DAG - diacilglicerol
DCV – Doença Cardiovascular DE – disfunção erétil DM – diabetes mellitus DS – Disfunção Sexual
EMAS – European Male Aging Study eNOS – óxido nítrico sintase endotelial FGA - produtos finais da glicação avançada FSH – Hormona foliculoestimulante GC – guanililciclase
GMPc – 3’-5’-monofosfato de guanosina cíclico HTA – Hipertensão Arterial
IDF – International Diabetes Federation IIEF – Índice Internacional da Função Erétil IMC – Índice de Massa Corporal
IP3 – trifosfato de inositol
LH – hormona luteinizante
MMAS – Massachusetts Male Aging Study NANC – não adrenérgico não colinérgico
nNOS – óxido nítrico sintase neuronal NO – óxido nítrico
NOS – óxido nítrico sintase NPV – Núcleo Paraventricular
OMS – Organização Mundial de Saúde PDE5 – fosfodiesterase 5
PGE – prostaglandina E PKG – proteína cinase G PLC – fosfolipase C
SHBG – Globulina de ligação a hormonas sexuais
SM – Síndrome Metabólica SNS – Sistema Nervoso Simpático T – Testosterona
TL – Testosterona Livre TT – Testosterona total
VEGF - fator de crescimento do endotélio vascular
RESUMO
Introdução: A diabetes é uma patologia em larga expansão, associada a inúmeros distúrbios sistémicos que podem contribuir direta ou indiretamente para o desenvolvimento de disfunção erétil (DE). Paralelamente, tem-se verificado um grande aumento da prevalência da DE na população geral, tendo-se tornado um importante problema de saúde pública, com impacto significativo na qualidade de vida dos pacientes.
Objetivo: Rever a relação existente entre a diabetes mellitus e a disfunção erétil.
Metodologia: Revisão da literatura científica e pesquisa bibliográfica feita principalmente no Pubmed.
Resultados: A disfunção erétil é uma das complicações mais frequentes e precoces da diabetes mellitus. Ambas as patologias partilham fatores de risco comuns e uma fisiopatologia multifatorial. Os principais mecanismos subjacentes à DE na diabetes incluem neuropatia, disfunção endotelial, alterações estruturais/funcionais cavernosas e hormonais. Doentes diabéticos com DE são considerados um grupo particularmente difícil de tratar, sendo menos responsivos ao tratamento oral de primeira linha da DE.
Conclusão: Existe uma elevada prevalência de disfunção erétil entre os pacientes diabéticos. O rastreio e tratamento deste distúrbio mostram-se importantes, contando com a informação e formação de profissionais de saúde capazes de orientar o doente, e com estudos futuros enfatizando novas soluções.
Palavras-chave: disfunção erétil, diabetes mellitus, disfunção endotelial, neuropatia, hipogonadismo
ABSTRACT
Introduction: Diabetes is increasing globally, and it's known to be associated with innumerous systemic disorders which may directly or indirectly contribute to the development of erectile dysfunction (ED). In parallel, it has been seen an increasing prevalence of erectile dysfunction in the general population, becoming an important public health issue with major impact on the quality of life of patients.
Objective: To review the relationship between diabetes mellitus and erectile dysfunction. Methods: Scientific literature review and research using mainly Pubmed.
Results: Erectile dysfunction is one of the most frequent and early complications of diabetes mellitus. Both diseases share common risk factors and a multifactorial pathophysiology. Many mechanisms can underlie ED, including neuropathy, endothelial dysfunction, cavernosal structural/functional changes, and hormonal changes. Diabetic patients with ED are considered a particularly difficult-to-treat group, being less responsive to oral first-line treatment of ED. Conclusion: The prevalence erectile dysfunction is high among diabetic patients. Screening and treatment of this disorder is very important, highlighting the need for better health professionals formation in order to positively approach these patients.
Keywords: erectile dysfunction; diabetes mellitus; endothelial dysfunction; neuropathy; hypogonadism.
AGRADECIMENTOS LISTA DE ABREVIATURAS RESUMO ABSTRACT 1. INTRODUÇÃO... 3 2. MÉTODOS…... 4 3. FISIOLOGIA DA EREÇÃO... 4 4. EPIDEMIOLOGIA
4.1. Prevalência da diabetes mellitus…..
... 5
4.2. Prevalência da disfunção erétil…..
... 6
4.3. Prevalência da disfunção erétil na diabetes mellitus….. ... 6
5. FATORES DE RISCO COMUNS À DIABETES E À DE... 7
6. PATOGÉNESE DA DISFUNÇÃO ERÉTIL NA DIABETES... 8
6.1. Disfunção Endotelial
... 8
6.2. Mecanismo de sinalização da vasodilatação
... 9 6.3. Disfunção Veno-oclusiva ... 9 6.4. Hipercontratilidade Cavernosa
... 10 6.5. Neuropatia ... 10 6.6. Hipogonadismo ... 11 7. ABORDAGEM DIAGNÓSTICA... 11 8. TRATAMENTO... 12
8.1. Correção dos fatores de risco……
... 12
8.2. Terapêutica Primeira Linha…..
... 13 8.2.1.Terapia Oral….. ... 13 8.2.2.Dispositivos de Vácuo… ... 13
8.3. Terapêutica Segunda Linha….
... 13
8.4. Terapêutica Terceira Linha……
... 14
8.5. Outros Tratamentos
8.5.1.Ondas de choque extracorpóreas…..
... 14
8.5.2.Via do Sulfidro de Hidrogénio…….
... 14
8.5.3.Transplante de Células Estaminais…….
... 14 9. CONCLUSÃO... 15 10. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 16
11. ANEXOS... 20
Tabela 1. Formas curáveis de disfunção erétil
Tabela 2. Exames laboratoriais recomendados na avaliação de disfunção erétil Tabela 3. Critérios de diagnóstico de diabetes mellitus
Tabela 4. Indicações para exames complementares de diagnóstico específicos Tabela 5. Exames complementares de diagnóstico específicos
1. INTRODUÇÃO
A diabetes mellitus (DM) é uma doença crónica em larga expansão, que afeta mais de 380 milhões de pessoas em todo o mundo. É caracterizada por uma hiperglicemia crónica resultante de defeitos na secreção e/ou ação da insulina, e que leva a um distúrbio no metabolismo dos carboidratos, lípidos e proteínas.40,1 A sua classificação em diabetes tipo 1,
diabetes tipo 2, diabetes gestacional ou outro tipo específico de diabetes (defeitos na secreção ou ação da insulina, anomalias metabólicas com secreção diminuída de insulina, anormalidades mitocondriais) assenta no processo patológico que origina a hiperglicemia. A maioria esmagadora dos doentes tem diabetes tipo 1 ou tipo 2.32
A diabetes mellitus tipo 1, que corresponde a 5-10% dos diabéticos, é caracterizada pela destruição primária das células β pancreáticas, de origem autoimune ou idiopática, com consequente deficiência da secreção de insulina, pelo que estes pacientes se tornam insulino-dependentes. O grau de destruição das células β é variável, sendo geralmente mais rápido em crianças. Embora o diagnóstico ocorra, na maioria das vezes, em idade pediátrica, existe ainda um terço de doentes que apresenta um diagnóstico tardio. 1,40
A diabetes mellitus tipo 2, responsável por mais de 90% dos diagnósticos de diabetes, é devida a uma combinação de fatores genéticos e ambientais, que conduzem a uma resistência à ação da insulina e secreção de insulina compensatória insuficiente. Apesar das alterações genéticas que predispõem um indivíduo para a diabetes serem consideradas um fator essencial no desenvolvimento da doença, a sua ativação requer a presença de determinados fatores ambientais e comportamentais. Neste contexto, este tipo de diabetes é muitas vezes associado a excesso de peso ou obesidade central e sedentarismo, fatores que, por si só, favorecem o desenvolvimento de resistência à insulina. 1,40
A persistência da hiperglicemia está associada a um número relevante de complicações agudas (cetoacidose e coma hiperosmolar) e crónicas microvasculares e macrovasculares que prejudicam vários sistemas do organismo (doenças coronária, cerebrovascular e vascular periférica, retinopatia, nefropatia, neuropatia, pé diabético, disfunção erétil), reduzindo a esperança e qualidade de vida destes doentes e exacerbando a sua recorrência a serviços de saúde. Uma das complicações mais comuns e mais subestimadas da diabetes é a disfunção sexual.
A disfunção erétil (DE), definida como a incapacidade persistente ou recorrente de obter e/ou manter uma ereção suficiente que permita um desempenho sexual satisfatório, é, juntamente com a ejaculação precoce, uma das perturbações sexuais masculinas mais comuns, estando a sua crescente prevalência intimamente relacionada com o envelhecimento populacional e comorbilidades associadas.36,93,94 Apesar de não colocar os pacientes em risco de vida, a DE
não deve ser vista como um distúrbio benigno, pois pode ter importantes consequências negativas nos relacionamentos interpessoais, no bem-estar e na qualidade de vida dos pacientes e seus parceiros, além de partilhar vários fatores de risco comuns com doenças cardiovasculares, predizendo a presença e extensão de aterosclerose, e sendo muitas vezes a primeira manifestação de diabetes mellitus.35,36
Vários artigos científicos mencionam que pacientes diabéticos têm o triplo da probabilidade de desenvolver disfunção erétil em comparação com não diabéticos, sendo propostos diversos mecanismos fisiopatológicos que justifiquem a DE enquanto complicação precoce da diabetes. Além disso, pacientes diabéticos demonstram ter respostas pouco satisfatórias à terapia oral com inibidores da fosfodiesterase-5 (iPDE-5), o que torna a pesquisa de novas opções terapêuticas para a DE ainda mais importante.
Apesar dos avanços verificados no modo como o assunto “sexualidade” é abordado, e da elevada prevalência da DE, este tema continua a ser um tabu, sendo poucos os pacientes que procuram ajuda médica, além de ser um parâmetro pouco abordado pelos profissionais de saúde.25
O conhecimento sobre o desenvolvimento da DE em pacientes diabéticos tem aumentado gradualmente nas últimas décadas. O presente trabalho visa clarificar a relação entre a diabetes e a DE, através de uma revisão aprofundada da literatura científica.
2. MÉTODOS
Foram utilizadas combinações de termos relacionados com as enfermidades abordadas (erectile dysfunction, diabetes mellitus, endothelial dysfunction, neuropathy, cardiovascular risk, obesity, hypogonadism, phosphodiesterase inhibitors, entre outros) numa pesquisa feita principalmente no National Library of Medicine database (Pubmed). Foram incluídos maioritariamente artigos publicados entre 2005 e 2015 em inglês ou português. Estudos anteriores a 2005 foram incluídos seletivamente se historicamente relevantes ou quando extensamente citados em publicações mais recentes.
3. FISIOLOGIA DA EREÇÃO
A função erétil é um processo neurovascular complexo sob controlo hormonal, que não só reflete a saúde psicossexual masculina, como é considerado um marcador da saúde geral de um indivíduo.35
Fisiologicamente a ereção peniana é mediada por um reflexo espinal, dependente quer de vias autonómicas (simpáticas e parassimpáticas) quer de vias somáticas (sensoriais e motoras) e supraespinal, sob a influência de estímulos primários visuais, olfativos ou mentais.3 A estimulação parassimpática do plexo pélvico e nervos cavernosos tem origem em S2-S4 e induz a ereção, enquanto a estimulação do tronco simpático, com origem em T11-L2, provoca detumescência. A estimulação somatossensorial, com origem nos recetores da pele do pénis e glande, envia a informação para o córtex sensorial e tálamo, respetivamente. A partir do núcleo de Onuf (S2-S4), a via somatomotora responsabiliza-se pela contração muscular isquiocavernosa e bulbocavernosa, produzindo a fase rígida da ereção e ejaculação. Dos
sistemas centrais incluídos no controlo da resposta sexual masculina destacam-se o hipocampo, a área pré-ótica medial (APOM) e o núcleo paraventricular (NPV).20
Os eventos hemodinâmicos de ereção requerem as seguintes alterações sinérgicas e simultâneas: dilatação arterial e arteriolar pelo incremento do fluxo sanguíneo; relaxamento sinusoidal com consequente armazenamento de sangue nestes espaços; compressão venosa entre a túnica albugínea e os sinusóides periféricos, reduzindo o efluxo venoso.20,51 Para estes
processos contribuem diversos neurotransmissores e neuropéptidos centrais e periféricos (óxido nítrico, dopamina, ocitocina, serotonina, acetilcolina e péptido intestinal vasoativo). O óxido nítrico (NO), atualmente considerado o principal neurotransmissor na fisiologia da ereção, é formado a partir da L-arginina (L-Arg) e do oxigénio molecular, através da enzima óxido nítrico sintase (NOS) presente nas células endoteliais (eNOS) e nervos nitrérgicos (nNOS) das terminações nervosas não adrenérgicas não colinérgicas (NANC). O estímulo sexual estimula a atividade parassimpática, desencadeando a ativação de nNOS com subsequente libertação do NO nas células do corpo cavernoso. O NO ativa a guanililciclase (GC), responsável pela formação de 3’-5’-monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) que, por sua vez, interagindo com a proteína cinase G (PKG), causa a diminuição da concentração de cálcio intracelular, relaxando o músculo liso.22,49,50,62
O mecanismo de relaxamento do músculo liso trabecular através do aumento da concentração intracelular de cálcio livre é ainda potenciado por concentrações intracelulares elevadas de 3’-5’-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), libertadas por uma via mediada pelas prostaglandinas E1 e E2 (PGE1 e PGE2). Os nucleótidos cíclicos (AMPc e GMPc) são posteriormente degradados por enzimas intracelulares da família das fosfodiesterases (PDEs), das quais a PDE5 é a mais eficaz na inativação do GMPc.50,100
Nas fases de flacidez e detumescência predomina a ação do sistema nervoso simpático. A estimulação dos recetores α-adrenérgicos pela noradrenalina e a libertação de endotelina mantêm a vasoconstrição ativa arteriolar através do aumento da concentração de cálcio intracelular e ativação da fosfolipase C (PLC), enzima que promove a libertação de trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG).3,4,46,50 Nesse processo pode participar também a via
RhoA/Rho-quinase responsável pela reativação da miosina e manutenção do tónus muscular.93 Além disso, os recetores α2-adrenérgicos são capazes não só de regular a
auto-libertação de neurotransmissores, mas também de inibir a auto-libertação de óxido nítrico (NO) pelas terminações nervosas NANC, originando vasoconstrição peniana.3,50
3. EPIDEMIOLOGIA
3.1.Prevalência da diabetes mellitus
A diabetes mellitus é uma doença metabólica crónica com relevância epidemiológica em todo o mundo. Em 2014, segundo a Federação Internacional da Diabetes (International Diabetes Federation - IDF), esta doença afetou mais de 387 milhões de pessoas (8,3% da população mundial), e estimou-se que em 2035 afetará cerca de 592 milhões de pessoas em todo o mundo, principalmente indivíduos entre os 40 e 59 anos de idade.40,42,51,76 A nível europeu, em
a esta patologia uma em cada dez mortes de adultos, e apresentando a maior taxa de crianças com DM tipo 1.40 Adicionalmente, a prevenção e tratamento da DM e suas complicações acarretaram custos elevados correspondentes a 12% dos gastos globais de saúde em 2010, tornando-se um grande peso nos sistemas de saúde mundiais. 76
Em Portugal, os dados mais recentemente publicados no Relatório Anual do Observatório Nacional da Diabetes, relativos ao ano de 2013, apontam para uma prevalência nacional de 13%, o que corresponde a mais de 1 milhão de portugueses entre os 20 e 79 anos. Desses, estima-se que apenas 56% dos casos tinha o diagnóstico estabelecido. Com o aumento da sobrevida, esta taxa tem vindo a aumentar numa ordem de 11%, dados verificados entre 2009 e 2013. Outro dado que não pode ser menosprezado é a percentagem de portugueses com hiperglicemia intermédia (pré-Diabetes), que se aproxima dos 27%. Nesta análise estatística observou-se ainda a existência de uma relação entre o índice de massa corporal (IMC) e a diabetes, sendo que aproximadamente 90% da população com diabetes apresenta excesso de peso (49,2%) ou obesidade (39,6%).77
3.2. Prevalência da disfunção erétil
Múltiplos estudos epidemiológicos efetuados em vários países atestam a elevada prevalência de DE, estimando-se que afete mais de 150 milhões de homens em todo o mundo51 e que, em 2025, venha a afetar mais de 320 milhões de homens.58,78 O primeiro grande estudo
epidemiológico sobre o envelhecimento masculino e o desenvolvimento de DE, o Massachusetts Male Aging Study (MMAS), concluiu que cerca de 52% dos homens de meia-idade (40-70 anos) apresentavam algum grau de disfunção erétil, sendo que 9,6% tinha DE completa, 25,2% de grau moderado e 17,2% DE ligeira.28,48,93 Contudo, não há consenso acerca
da sua exata magnitude, uma vez que esta varia de acordo com a população estudada e fatores de risco predominantes.30,65
Em Portugal estima-se que a prevalência de DE oscile entre os 13 e os 48%, dependendo das amostras utilizadas.64,88 De acordo com um estudo de Teles et al., em Portugal a DE apresenta
uma prevalência de 29% em homens entre os 40-49 anos, sendo que este valor aumenta para 50% para idades entre 50-59 anos e para 74% dos 60 aos 69 anos.82 O estudo Episex-pt, um estudo levado a cabo pela Sociedade Portuguesa de Andrologia com o apoio dos Laboratórios Pfizer®, aponta para valores na ordem dos 460.000 homens, entre os 18 e 75 anos, com algum grau de DE (12,9% da população adulta masculina portuguesa), mostrando-se presente maioritariamente (26,0%) em indivíduos acima dos 60 anos.88
3.3.Prevalência da disfunção erétil na diabetes
A associação entre a diabetes e a disfunção erétil foi documentada pela primeira vez em 1798. Porém, apenas há 50 anos esta relação tem sido reportada mais sistematicamente por vários estudos.79 Estima-se que aproximadamente 35-90% dos homens diabéticos apresentem disfunção erétil como complicação precoce da diabetes,27,56,57,91 podendo, eventualmente, ser
A prevalência de disfunção erétil em homens diabéticos é cerca de 3 vezes maior do que a observada na população em geral (29% vs 9%).14 A evidência clínica de que a DE ocorre em idades cada vez mais precoces (10-15 anos mais cedo) e com maior frequência e gravidade em homens com diabetes, em comparação com homens não-diabéticos é suportada por vários estudos epidemiológicos de base populacional.14,51,92 Além disso, pacientes com um pior
controlo glicémico apresentam um risco 2 a 5 vezes superior de desenvolver DE, relativamente aos diabéticos bem controlados,31,61,95 o que apoia a hipótese de o risco relativo de DE em
diabéticos aumentar com a duração da diabetes, o controlo glicémico inadequado e a existência de outras complicações da DM.13
Tanto a DM tipo 1 como a DM tipo 2 têm sido associadas à DE. A maioria dos estudos existentes relata taxas de DE similares entre os tipos 1 e 2 de diabetes.16 Porém, um estudo epidemiológico elaborado por Fedele et al.29 revelou uma ocorrência de DE de 51% em diabéticos tipo 1 e de 37% em diabéticos tipo 2. Contrariando estes dados, Vickers et al.89 reportaram uma prevalência de DE inferior na DM tipo 1 em comparação com a DM tipo 2 (32% vs. 46%). No estudo de Andersson et al.2, apesar da longa duração da DM tipo 1, esta não
apresentou um risco aumentado de desenvolver DE quando comparado com a população não diabética, ao contrário dos pacientes com DM tipo 2, que apresentaram uma maior prevalência de DE, que neste estudo poderia ser explicado pelo elevado índice de massa corporal (IMC) observado nesse grupo de pacientes, uma vez que, curiosamente, não se verificou nenhuma influência da duração da diabetes nem dos níveis de HbA1C. No entanto, j á uma pequena pesquisa feita por Wessels et al.95 havia demonstrado que uma redução da HbA1c e da pressão arterial em homens com DM tipo 2 resultava em melhorias na função erétil.
4. FATORES DE RISCO COMUNS À DIABETES E À DE
É sabido que indivíduos diabéticos apresentam um risco 2 a 4 vezes maior de desenvolver complicações cardiovasculares do que a população não-diabética. As doenças cardiovasculares (DCV) constituem a principal causa de morbilidade e mortalidade em pacientes diabéticos, estimando-se que cerca de 80% dos diabéticos morrem devido a eventos cardiovasculares. Condições que frequentemente coexistem com diabetes, como a hipertensão arterial (HTA), dislipidemia e obesidade, são fatores de risco independentes para as DCV. Na DM tipo 1, a HTA é geralmente resultado de uma nefropatia diabética de base, enquando na DM tipo 2 esta frequentemente coexiste com outros fatores de risco cardiometabólicos, que são também reconhecidos como fatores de risco para disfunção erétil. 1,63
A partilha de fatores de risco entre a DE e as DCV foi demonstrada em vários estudos, sendo a maioria passível de tratamento ou modificação, como a HTA, dislipidemia, tabagismo, sedentarismo, obesidade e diabetes.20,39 Assume-se inclusive que a DE é um marcador precoce
de risco cardiovascular, que precede várias manifestações clínicas de aterosclerose sistémica, pelo que deve ser considerada como sinal de alarme de doença coronária.39,43,48,93 Esta
associação pode ser explicada pela “teoria do calibre arterial”, segundo a qual uma obstrução aterosclerótica em artérias de pequeno calibre como as artérias penianas (1-2 mm) apresenta alterações clínicas antes das manifestações clássicas de DCV causadas pela obstrução das artérias coronárias (3-4mm) ou caróticas (5-7mm).60,64,67,97
Uma vasta gama de substâncias pode estar também na origem de distúrbios eréteis e muitas delas são frequentemente administradas a pacientes diabéticos. Nesse contexto, a lista de fármacos mais comumente identificados como causadores de DE incluem anti-hipertensivos (diuréticos tiazídicos e β-bloqueadores), depressivos tricíclicos, androgénicos,
anti-histamínicos H2, barbitúricos, bem como drogas ilícitas (cocaína, heroína, metadona,
marijuana).22,43,47
Em Portugal, num estudo elaborado em 2013 por Pacheco-Figueiredo et al.64 verificou-se uma elevada prevalência dos seguintes fatores de risco: hipertensão (46,3%), intolerância à glicose (36,0%), hipertrigliceridémia (24,8%), diminuição de HDL (22,3%), obesidade (41,2%), tabagismo (22,1%) e síndrome metabólica (26,5%). No mesmo ano Macedo e Ferreira55 relataram uma prevalência de hipertensão arterial de 23,9% em homens portugueses com DE . Segundo o Episex-pt88, entre as patologias que mais se correlacionaram com a DE estavam a hipercolesterolémia (23,1%), diabetes (18,9%), hipertensão arterial (14,0%) e doença cardiovascular estabelecida (11,9%). Foi também observada uma considerável prevalência de distúrbios psicológicos entre estes indivíduos, estando a maioria dos inquiridos a passar por períodos de stress (67,2%), ansiedade (18,9%) ou depressão (12,6%).
A DE pode também estar relacionada com fatores neurológicos, hormonais, anatómicos ou cirúrgicos.57 Sabe-se que 6-12% dos homens entre 40 e 69 anos de idade sofrem de hipogonadismo21 e, dada a importância dos androgénios na fisiologia da ereção, é expectável que o baixo nível de testosterona (T) influencie negativamente a função sexual de homens com hipogonadismo.73,74 Além disso, estudos relataram que 30-50% dos homens com DM tipo 2
apresentam deficiência androgénica, e que mais de 75% destes queixam-se de disfunção sexual, principalmente DE.24
5. PATOGÉNESE DA DISFUNÇÃO ERÉTIL NA DIABETES
A fisiologia da ereção peniana é complexa, envolvendo mecanismos vasculares, neurológicos, hormonais e psicológicos. Como tal, uma perturbação do funcionamento de um ou mais destes sistemas poderá levar a efeitos deletérios sobre a função erétil. Atualmente acredita-se que 50-80% dos casos de disfunção erétil sejam de etiologia orgânica multifatorial, e que a diabetes é uma das causas mais comuns deste distúrbio.29
A hiperglicemia crónica que caracteriza a diabetes é responsável por inúmeras complicações que afetam todos os órgãos e sistemas e que explicam a sua contribuição direta ou indireta para o desenvolvimento de DE.95
Os mecanismos fisiopatológicos propostos para a DE na diabetes não estão totalmente esclarecidos, mas sabe-se que contam com a influência de diversas alterações como distúrbios vasculares e disfunção endotelial, neuropatia, alterações estruturais e funcionais do músculo liso do corpo cavernoso e hipogonadismo.56,57,95 Ambos os tipos 1 e 2 de DM exibem este tipo
de alterações, porém, existem diferenças nos mecanismos subjacentes à DE nos dois tipos de DM.
5.1.Disfunção Endotelial
O endotélio é responsável pela síntese e libertação de várias substâncias vasodilatadoras e vasoconstritoras. A disfunção endotelial tem um papel chave na patogénese da doença vascular diabética, devendo-se essencialmente à diminuição da síntese e atividade do NO como resultado da expressão comprometida da eNOS.57
Vários mecanismos têm sido sugeridos, admitindo-se que os principais mediadores da disfunção endotelial induzida pela hiperglicemia sejam a ativação da proteína cinase C (PKC), o aumento de atividade da via dos poliois, a glicação não enzimática e o stress oxidativo.40 O aumento da eliminação do NO por agentes oxidativos e radicais livres, como o anião superóxido (O2-), tem um papel importante na disfunção endotelial associada à DE.38O O2- é
rapidamente produzido e reage de imediato com o NO para formar peroxinitrito (OONO-), um
radical livre com papel central na aterogénese.21 Este é um mecanismo que justifica as recentes investigações sobre o papel da PKC na fisiopatologia da disfunção endotelial em doentes com DM, uma vez que a hiperglicemia prolongada e o stress oxidativo esgotam o NADPH necessário para a regeneração do glutatião (antioxidante intracelular) e aumentam a síntese “de novo” de diacilglicerol (DAG), principal ativador fisiológico da PKC. A PKC inibe a NOS e estimula a produção O2-.26
A hiperglicemia crónica resulta também num acúmulo de produtos finais da glicação avançada (FGA), que formam ligações covalentes com o colagénio vascular, causando espessamento dos vasos sanguíneos, redução da elasticidade, disfunção endotelial e aterosclerose.21,62 Os FGA
afetam a função erétil através de lesão endotelial (eNOS) e neuronal (nNOS) e consequente interferência com a síntese de NO, bem como através da formação de espécies reativas de oxigénio. 21,62,72,95 Por outro lado acredita-se que estes produtos, quando ligados aos seus
receptores (RFGA) aumentem a atividade da endotelina no tecido cavernoso contribuindo para a vasoconstrição cavernosa inapropriada em diabéticos, e estimulem a produção de citocinas inflamatórias.21,38
Outro mecanismo proposto foi o compromisso da reparação vascular mediada pelo fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) que, em condições normais, é responsável pela fosforilação da eNOS regulada pela via Akt-dependente, contribuindo para a proliferação, migração, angiogénese e anti-apoptose em células endoteliais.5,6,21,56,57
O efeito da diabetes mellitus na biodisponibilidade do NO foi demonstrado em vários modelos animais, sendo um mecanismo fisiopatológico comum tanto na DM tipo 1 como na DM tipo 2.10,16,44
5.2.Mecanismo de sinalização da vasodilatação
A vasculopatia reflete o desequilíbrio entre as vias intracelulares responsáveis pela vasoconstrição e vasodilatação.56 A vasodilatação pode estar prejudicada quer pela alteração da atividade e sinalização dos nervos parassimpáticos (principalmente NANC), quer pela diminuição da libertação de NO mediada pelo endotélio.38
5.3.Disfunção veno-oclusiva
A disfunção erétil veno-oclusiva é caracterizada pela incapacidade de limitar o efluxo de sangue dos corpos cavernosos, por incompetência do sistema de drenagem, impedindo a manutenção da pressão sanguínea necessária para a rigidez eficaz.21,59
A veno-oclusão pode ser causada por alterações estruturais do pénis59 e/ou por alterações celulares envolvendo a redução da expressão da VEGF, que está relacionada com a perda de células eréteis devido ao consequente aumento da concentração de proteínas pró-apoptóticas.21,38
Muitos estudos efetuados em animais com DM tipo 1 foram inconclusivos, porém tem sido sugerido que a disfunção erétil por veno-oclusão seja mais frequente na DM tipo 2 do que na DM tipo 1.16,98 Estudos laboratoriais dirigidos por Chitaley et al. concluíram que na diabetes
tipo 1 o mecanismo de veno-oclusão permanece intacto, ao contrário da diabetes tipo 2.16
5.4.Hipercontratilidade cavernosa
O músculo liso das arteríolas e sinusoides do corpo cavernoso contém recetores α-adrenérgicos, contraindo em resposta à libertação de noradrenalina por estimulação simpática. A hipercontratilidade ocorre pela atividade exacerbada do sistema nervoso simpático e/ou pelo aumento da transmissão neuronal para o músculo liso, mantendo a flacidez peniana. 16,21 Este
efeito é mediado pela PKC e pela ativação anormal da via RhoA/Rho-cinase, cuja atividade está elevada na DM, suprimindo a expressão do gene da eNOS e estimulando a produção de substâncias que perturbam o equilíbrio vasoconstrição-vasodilatação. 16,96,99
Grande parte dos estudos realizados sobre a DM tipo 1 não demonstraram alterações significativas da capacidade contráctil máxima quando comparados com amostras sem diabetes, ao contrário dos animais e humanos com DM tipo 2.16 A hiperinsulinemia, a resistência à insulina e adiposidade visceral, características da DM tipo 2, estão associadas não só à hiperatividade simpática, mas também a um estado pró-inflamatório que leva à diminuição da atividade e biodisponibilidade do NO, causando uma diminuição do relaxamento muscular liso e DE em diabéticos obesos ou com excesso de peso. 16,56
5.5.Neuropatia
Os mecanismos envolvidos não estão completamente esclarecidos, contudo sabe-se que as lesões nervosas podem advir de alterações como o stress oxidativo, a ativação da PKC e a presença de produtos FGA, causando uma redução da densidade das fibras mielínicas dos nervos periféricos e consequente atraso na neurotransmissão.16,21
A hipóxia causada pelos mecanismos supracitados pode desencadear vários eventos neuronais, tanto no corpo celular como no axónio: distúrbios na condutividade da membrana, velocidade de condução nervosa e potencial de ação, e diminuição do transporte axonal. Isso explica porque é que, apesar de o tecido peniano não conter corpos celulares dos neurónios, a função nitrérgica neste tecido se deteriora em condições de hipóxia.15 Na hipóxia ou isquemia aguda a expressão da eNOS e da nNOS é alterada transitoriamente devido aos mecanismos compensatórios que aumentam a expressão da nNOS para a reconstituição do fluxo sanguíneo através de vasodilatação e neovascularização. Na neuropatia diabética a hipoxia crónica pode estar associada à alteração do transporte axonal e neurodegeneração nitrérgica seletiva que diminui a atividade da nNOS. 16,21 Tanto a neuropatia somática como a autonómica, podem
contribuir para a DE induzida pela diabetes, através dos impulsos sensoriais débeis do pénis para o centro reflexogénico da ereção e da atividade parassimpática reduzida ou ausente.21,56
Vários estudos efetuados em animais com diabetes induzida relataram a diminuição da expressão e atividade da nNOS devido à degeneração de nervos nitrérgicos, tendo-se verificado que este efeito é mais significativo na DM tipo 115,16 do que na DM tipo 2.15,16,54
5.6.Hipogonadismo
O hipogonadismo masculino é uma complicação frequente na DM, afetando 1/3 dos diabéticos tipo 221 e cerca de 10% dos diabéticos tipo 1.101
Os mecanismos envolvidos no défice de testosterona na DM incluem um baixo nível de globulina de ligação às hormonas sexuais (SHBG) e testosterona livre (TL) devido à resistência à insulina, e estes parâmetros apresentam uma relação inversa com o perímetro abdominal. O aumento do tecido adiposo aumenta também a produção de leptina e favorece a resistência à insulina e a hiperinsulinemia.21,38,45,56 Outra causa é a estimulação da conversão da
testosterona em estradiol pela aromatase aumentada no tecido adiposo, provocando uma supressão da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) e subsequente redução da libertação das hormonas luteinizante (LH) e foliculoestimulante (FSH), o que, por sua vez, reduz a secreção de testosterona pelas células de Leydig.9,9, 21,38,56
6. ABORDAGEM DIAGNÓSTICA
O diagnóstico da disfunção erétil em pacientes diabéticos é realizado respeitando o mesmo algoritmo internacionalmente utilizado na população geral. Existem algumas formas de DE reversíveis (Tabela 1) pelo que um diagnóstico preciso é fundamental.
O diagnóstico de DE é essencialmente clínico, baseado numa anamnese detalhada e exame físico que abranjam as possíveis causas da DE. A anamnese deve ser feita em ambiente descontraído e incluir a avaliação psicossocial, a medicação habitual, a história médica e sexual passada e atual, o início e duração dos sintomas e possíveis tratamentos anteriores, as características das ereções (duração e rigidez) estimuladas e noturnas e investigar outras disfunções sexuais. Deve-se também atentar à relação com a(o) parceira(o) e patologias concomitantes com o mesmo.94 Durante o exame físico, devem ser investigadas anomalias estruturais penianas (doença de Peyronie) e sinais de hipogonadismo e de doença prostática, bem como sinais clínicos de patologia cardiovascular ou neuropatia diabética.36
O uso de questionários validados, dos quais o mais utilizado é o Índice Internacional de Função Erétil (International índex for Erectile Function - IIEF), tem-se mostrado útil no rastreio e avaliação da gravidade da DE, porém a sua aplicação na prática clínica não é mandatória.71,80,93
São recomendados exames laboratoriais (descritos na Tabela 2) dedicados à avaliação dos fatores de risco de DE que incluem a avaliação do eixo hipotalamo-hipofisário-gonadal e perfis lipídico e glicémico.34,93 Em pacientes sem diabetes diagnosticada deve ser feita uma avaliação
do risco cardiovascular e exames laboratoriais preconizados pela IDF para o diagnóstico de diabetes mellitus (descritos na Tabela 3). A hemoglobina glicosilada (HbA1c) elevada tem sido mais fortemente associada à disfunção erétil diabética do que os níveis de glicose em jejum.1,40
A pesquisa de alterações hormonais é importante, dado que os níveis de testosterona total (TT), testosterona livre (TL) e globulina de ligação às hormonas sexuais (SHBG) diminuídos foram considerados preditores independentes de diabetes e causa comum de DE.92 Após
confirmação de hipogonadismo, deve ser feita uma investigação no sentido de detetar possíveis causas e diferenciar em hipogonadismo primário (testicular) ou central (pituitário), com base nos níveis plasmáticos de LH e FSH.37
Exames complementares de diagnóstico (ECD) (descritos na Tabela 5), são solicitados em situações especiais (referidas na Tabela 4), contudo não são necessários na maioria dos pacientes diabéticos.34,93,94
7. TRATAMENTO
Após uma abordagem diagnóstica adequada e depois de identificados os fatores de risco associados à disfunção erétil do paciente, devem ser proporcionados os recursos educacionais e opções farmacológicas ao paciente e parceira(o), de acordo com os seus interesses e objetivos.
7.1. Correção de fatores de risco
A correção dos fatores de risco que possam estar na etiologia da DE é primordial. Vários estudos demonstraram a importância do aconselhamento sexual e da modificação do estilo de vida na melhoria da função endotelial, como a cessação tabágica e alcoólica10,110, a prática de
exercício físico frequente, a adoção de uma dieta saudável e a perda de peso em indivíduos com excesso de peso ou obesidade.57,86
Em pacientes diabéticos deve-se eliminar os sintomas relacionados com a hiperglicemia e reduzir ou eliminar as complicações microvasculares e macrovasculares a longo prazo, identificando um nível alvo de controlo glicémico para cada paciente.
A terapêutica convencional de sobrevivência para doentes com DM tipo 1 tem por objetivo o controlo glicémico através da administração de insulina exógena, que mimetize a secreção fisiológica de insulina. Alternativas disponíveis à insulinoterapia são o transplante total ou segmentar de pâncreas e o transplante de ilhéus pancreáticos. Na DM tipo 2 é importante tratar os fatores associados (obesidade, hipertensão, dislipidémia, DCV) e a deteção e controlo das complicações associadas, podendo ser necessária uma abordagem farmacológica para um melhor controlo da glicemia. A redução no risco cardiovascular é de extrema importância dado ser a principal causa de mortalidade nestes indivíduos. Os esforços para alcançar a pressão arterial adequada e metas lipídicas devem começar em conjunto com as medidas para a redução da glicemia, bem como a gestão da medicação habitualmente utilizada pelo paciente que possa interferir negativamente com a função sexual. 1,40
Em caso de hipogonadismo, vários estudos demonstraram que a reposição de testosterona pode melhorar a função erétil e o risco cardiovascular. Contudo a relação risco-benefício deve ser avaliada em indivíduos jovens com projetos de parentalidade uma vez que a administração de testosterona exógena inibe a espermatogénese. Este tratamento está contraindicado na história de cancro da próstata, sintomas urinários baixos de origem prostática, cancro de mama e doença cardíaca descompensada. Em homens idosos o benefício deste tratamento é incerto. Foi também demonstrado a eficácia da gonadotrofina coriónica humana (hCG) e do citrato de clomifeno na normalização dos níveis de testosterona, verificando-se uma melhoria da atividade sexual em 50% e 39% dos homens, respetivamente, em vários estudos.56,66
7.2.Terapêutica de Primeira Linha: 7.2.1. Terapia Oral
Os inibidores da fosfodiesterase-5 (iPDE5) (sildenafil, tadalafil, vardenafil e avanafil), cujas propriedades farmacocinéticas estão descritas na Tabela 6, têm um papel estabelecido como tratamento de primeira linha para a DE, devido à sua boa eficácia e tolerabilidade. Atuam potenciando a atividade do NO ao inibir a degradação do GMPc pela PDE5, presente em alta concentração nos corpos cavernosos normais. 36,50
A eficácia destes fármacos fortemente dependente da estimulação sexual e da integridade do endotélio vascular do corpo cavernoso e das fibras nervosas NANC. Por este motivo os iPDE5 são consideravelmente menos eficazes em pacientes diabéticos (40-60%) em comparação com a população geral (60-85%).31,36,50,68,94 Estudos de Boulton et al.11 e de Briganti et al.12 observaram uma taxa de eficácia dos iPDE5 em pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2 de 59% e 64% respetivamente.
Os efeitos adversos mais comuns destes fármacos são cefaleias, rubor facial, dispepsia, rinite e perturbações da visão. As principais contraindicações dos iPDE5 são o uso concomitante com nitratos orgânicos, doentes com angina instável, insuficiência cardíaca grave ou enfarte recente, em que a atividade sexual esteja desaconselhada, e doentes alérgicos ao sildenafil.
7.2.2. Dispositivos de Vácuo
Os dispositivos de vácuo são uma opção terapêutica mais económica e ideal para todas as etiologias de DE (principalmente em idosos), apesar de limitarem a espontaneidade do ato sexual. Estes funcionam sem utilizar as vias fisiológicas da ereção, aplicando uma pressão negativa para provocar o afluxo de sangue venoso, mantido por um anel constritor (que deve ser removido ao fim de 30 minutos) na base peniana.66,68,94 Este método pode ser aplicado em
diabéticos, tendo demonstrado, segundo Price et al. uma eficácia de 75%.36
7.3. Terapêutica de Segunda Linha:
Em caso de resistência ou contra-indicação à terapia oral, a monoterapia com alprostadil (prostaglandina E1) por via intracavernosa (5-40 μg ) tem mostrado uma eficácia que ronda os 70%, com taxas de satisfação de 87-93,5% nos pacientes, sendo o único fármaco aprovado para administração intracavernosa. Contudo foram descritas taxas de abandono de 41-68%, principalmente nos primeiros 2-3 meses. A associação de papaverina e/ou fentolamina revelou uma melhoria da eficácia do aprostadil para 90%, porém com um aumento dos efeitos laterais.34,36,94
A injeção intracavernosa é um método que exige aprendizagem e treino de administração pelo paciente. A ereção resultante surge após 5 a 15 minutos e tem uma duração dose-dependente. As complicações deste tratamento incluem dor peniana (em 50% dos doentes), ereções prolongadas (5%), priapismo (1%) e fibrose (2%). Se o paciente tiver uma ereção com duração superior a 4 horas deve recorrer ao serviço de urgência para evitar as consequências de um priapismo prolongado.36,94
O alprostadil pode ser ainda administrado em cápsulas de gel por via intrauretral (125-1000 μg), tendo uma taxa de satisfação próximo dos 70%, menos efeitos adversos, dos quais destacam-se a dor local (29-41%), tonturas (1,9-14%) e uretrorragia (5%).36,94
7.4.Terapêutica de Terceira Linha
A terceira linha, limitada a casos de pacientes que não respondam às opções terapêuticas supracitadas ou que pretendam uma solução permanente, assenta em métodos cirúrgicos como as próteses penianas semi-rígidas (maleáveis) ou insufláveis (de dois ou três componentes), apresentando elevadas taxas de satisfação (70-87%).34,93, 94
7.5.Outros tratamentos
7.5.1. Ondas de choque extracorpóreas
Uma nova opção terapêutica atraente para homens com DE, dada a sua viabilidade e tolerabilidade, consiste no uso de ondas de choque extracorpóreas de baixa intensidade. Este método é usado no tratamento de neuropatia periférica e neovascularização cardíaca, e nos últimos 8 anos tem-se mostrado eficaz na gestão da DE vasculogénica. Atua através do recrutamento de células estaminais do mesenquima endógeno, estimulando a libertação de fatores angiogénicos e a regeneração de nervos nitrérgicos, endotélio e músculo liso peniano em diabéticos com DE. 36,70 Este tratamento mostrou ter um efeito clínico e fisiológico positivo a
curto prazo sobre a função erétil.36,94
7.5.2. Via do Sulfidro de Hidrogénio
Uma recente descoberta com potencial terapêutico envolvendo a via do sulfidro de hidrogénio (H2S) na DE, tem sido reconhecida pelos seus efeitos benéficos no relaxamento do músculo liso
cavernoso de doentes diabéticos. Estudos recentes indicam que, em condições em que a integridade dos nervos e endotélio do corpo cavernoso está comprometida, havendo diminuição da biodisponibilidade do NO, a eficácia dos iPDE5 é reduzida. Uma vez que o H2S é sintetizado essencialmente no músculo liso do corpo cavernoso, o seu complexo mecanismo (envolvendo inibição da degradação do GMPc e do AMPc, a indução da síntese do fator relaxante e do fator hiperpolarizante derivados do endotélio e a ativação de canais de potássio dependentes do ATP e do cálcio), torna esta via uma alternativa promissora em doentes refratários aos iPDE5, quer por administração exógena, quer por estimulação da produção endógena de H2S.69,90
7.5.3. Transplante de Células Estaminais
Numerosos estudos envolvendo o uso de células estaminais, principalmente derivadas da medula óssea, sugerem a sua utilização no tratamento da neuropatia diabética. Han et al.33 demonstraram que estas células melhoram a neuropatia diabética por modulação direta da angiogénese e da mielinização dos nervos periféricos, podendo este método ser considerado em pacientes com sintomas intratáveis ou exacerbações agudas.
Com o objetivo de analisar o uso de células estaminais mesenquimais derivadas da medula óssea ou do tecido adiposo em pacientes com disfunção erétil associada à diabetes foram conduzidos estudos pré-clínicos recentes em roedores. O transplante destas células tem-se mostrado benéfico pela sua capacidade de diferenciação em tecidos com arquitetura peniana, capacidade de secretar fatores de crescimento como o VEGF e pela sua ação anti-inflamatória.41,87 Estes estudos relataram uma melhoria significativa da função erétil,
verificando-se, em 4 semanas, um aumento da razão entre a pressão intracavernosa e a pressão arterial média (ICP/MAP), uma promoção da regeneração neuronal com melhoria da expressão da nNOS e regeneração de células endoteliais e músculo liso cavernosos. Após 3-4 meses os níveis de GMPc no corpo cavernoso eram superiores aos verificados na 4ª semana pós-transplante, o que pode significar que alguns efeitos terapêuticos possam ser observados num período mais prolongado.41,75
Foi também testada a eficácia de células estaminais com genes para a eNOS e para VEGF em diabéticos com DE, tendo-se verificado que ambas as transferências aumentaram a eficácia terapêutica destas células.41
Bahk et al.8 elaboraram um estudo pré-clínico, injetando células estaminais mesenquimatosas
no corpo cavernoso de 7 pacientes diabéticos com DE que, durante 6 meses, se mantinham irresponsivos à terapia oral com iPDE5. Um mês após a injeção 3 pacientes recuperaram a ereção noturna, mas a rigidez peniana não era suficiente para penetração. Administrando iPDE5 antes do coito, 2 pacientes conseguiram a penetração e o orgasmo, resultado que se prolongou mais de 6 meses. Neste estudo, foi reportado um aumento do desejo sexual por 6 destes pacientes.
O destino das células estaminais transplantadas ainda não foi totalmente elucidado. Alguns autores referem que as células injetadas no tecido cavernoso migram naturalmente para a medula óssea, sendo posteriormente distribuídas para as regiões danificadas. Esta hipótese é apoiada pela deteção de células estaminais no gânglio pélvico 4 semanas após o transplante, não sendo detetáveis no corpo cavernoso. 75
Apesar das conclusões positivas destes estudos, a sua aplicabilidade cínica requer ainda maior investigação.
8. CONCLUSÃO
A disfunção erétil é altamente prevalente em homens diabéticos e tem um forte impacto na auto-confiança e qualidade de vida dos doentes e seus parceiros. Esta é uma complicação precoce e frequente da diabetes assintomática devido ao complexo mecanismo de lesão celular e molecular no sistema nervoso, endotélio, e corpos cavernosos. Adicionalmente, os homens diabéticos não respondem ao tratamento de primeira linha com inibidores da fosfodiesterase 5 com a mesma eficácia que a população geral, sendo consideradas mais frequentemente opções terapêuticas de segunda e terceira linha. Novas terapias têm sido desenvolvidas com a promessa de fornecer alternativas mais eficazes em homens diabéticos. Assim, a relação entre a DE e a diabetes tem sido alvo de vários estudos, mas é ainda de suma importância a análise mais aprofundada dos mecanismos subjacentes à DE nos diferentes tipos de diabetes e elaboração de estudos mais esclarecedores acerca de novas opções terapêuticas para estes doentes.
Sendo atualmente reconhecido o seu papel preditor de eventos cardiovasculares e prevendo-se que em 2025 a prevalência de DE ultrapasprevendo-se os 300 milhões, é indiscutível a necessidade de instrução dos profissionais de saúde para uma abordagem deste tema em entrevistas clínicas, no sentido de rastrear possíveis dificuldades sexuais dos pacientes e implementar medidas preventivas e/ou terapêuticas em relação à diabetes e outros fatores de risco cardiovascular.
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