Resumo
O quisto ósseo aneurismático representa uma lesão para a qual existem poucas opções de tratamento, em parte devido ao desconhecimento da sua verdadeira patogénese. O tratamento tradicional envolve a resseção cirúrgica. No entanto, ele está associado a uma elevada morbilidade e a recorrência de é relativamente comum. Deste modo, revela-se importante a existência de métodos alternativos. A Doxiciclina e o Denosumab revelam resultados bastante promissores no tratamento percutâneo desta lesão. A descoberta do envolvimento do gene TRE17/USP6 na etiologia dos quistos primários pode abrir portas para o desenvolvimento de novas terapias.
Abstract
Aneurysmal bone cyst is a lesion with few treatment options available, partly due to the lack of knowledge of its true pathogenesis. The traditional treatment involves surgical resection, however recurrence and a high morbidity are common. Therefore, the existence of alternative treatment methods is of great value. Doxycycline and Denosumab showed very promising results in the percutaneous treatment these lesions. The discovery of the involvement of TRE17 / USP6 in the etiology of primary aneurysmal bone cysts can open doors to the development of new therapies.
Palavras-Chave
Quisto Ósseo Aneurismático; Tratamento Médico; TRE17/USP6; Doxiciclina; RANKL/RANK; Denosumab.
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Índice
Introdução ... 2
Objetivo ... 4
1. Teoria clonal: um novo paradigma ... 4
2. Doxiciclina ... 5
3. Denosumab ... 6
Conclusão ... 8
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Introdução
O quisto ósseo aneurismático (QOA) é uma lesão óssea lítica expansiva, relativamente rara, descrita pela primeira vez em 1942 por Jaffe e Lichtenstein.1 O QOA possui uma natureza benigna e afeta maioritariamente pacientes nas duas primeiras décadas de vida.2 Estas lesões estão classificadas em primárias e secundárias. Os QOAs primários correspondem a 70% das lesões; constituem lesões de novo e são frequentes na população pediátrica. Os restantes 30% desenvolvem-se principalmente na população adulta e ocorrem secundariamente a lesões ósseas pré-existentes: displasia fibrosa, condroblastomas, osteoblastomas, tumores de células gigantes, hemangiomas ou osteossarcomas, entre outros.3,4,5
Histologicamente, os QOAs são caracterizados por cavidades preenchidas por sangue que se encontram separadas por septos constituídos por células fusiformes, células inflamatórias e células gigantes multinucleadas (CGMs) com propriedades osteoclastogénicas.5,6,7,8
A sua origem permaneceu obscura durante muitos anos, o que tornou o tratamento maioritariamente empírico. O tratamento tradicional envolve a resseção cirúrgica e a curetagem da lesão, com ou sem enxerto ósseo. No entanto, este método de tratamento está associado a uma elevada taxa de recorrência, reportada entre 12 e 71%, e a uma elevada morbilidade.9 Os procedimentos cirúrgicos acarretam um risco significativo de hemorragia e dano das estruturas críticas adjacentes e a localização de algumas lesões torna esta abordagem um processo extremamente complexo.3,10 A remoção incompleta está associada às elevadas taxas de recidiva. O fenol, o nitrogénio líquido e o cimento ósseo têm sido utilizados com o objetivo de reduzir a recorrência após a curetagem, com taxas reportadas inferiores a 20%.3,10,11 A resseção total en bloc e a amputação estão associadas às menores taxas de recorrência, mas acarretam um risco e uma morbilidade significativos.4,12
A elevada recorrência e morbilidade associadas ao tratamento cirúrgico têm incentivado uma procura de tratamentos alternativos e minimamente invasivos. Na literatura estão documentadas algumas opções de tratamento não-cirúrgicas. A embolização arterial pré-cirúrgica é uma técnica utilizada para reduzir a hemorragia durante a resseção cirúrgica e também se demonstrou eficaz no tratamento de algumas lesões inacessíveis cirurgicamente. Contudo, esta terapia está associada a um risco elevado de embolização para os sistemas vertebrobasilares e da coluna vertebral, resultando em isquemia de estruturas vitais. Por outro lado, há QOAs que não possuem
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vasos aferentes que possam ser seletivamente embolizados.2 A radioterapia, uma técnica previamente usada, foi abandonada devido ao elevado número de complicações que incluem a transformação maligna das lesões e o desenvolvimento de tumores secundários.2
O QOA foi classicamente descrito por Liechstein como uma lesão reativa com origem num distúrbio vascular.2,12,13,14 Esta premissa levou ao desenvolvimento de alternativas ao tratamento cirúrgico baseadas na injeção intralesional de agentes esclerosantes, nomeadamente o Ethibloc e o Polidocanol, a fim de promover a criação de tecido cicatrizante. A escleroterapia revela taxas de sucesso entre os 58% e os 94%, pode ser realizada num regime ambulatório, está associada a um alívio mais imediato da dor e apresenta um melhor desfecho funcional em relação ao tratamento cirúrgico.14-19 A utilização de agentes esclerosantes no tratamento do QOA é, porém, muito controversa, nomeadamente o Ethibloc.12 O tratamento percutâneo com Ethibloc está associado ao desenvolvimento de um elevado número de complicações e foi documentado um caso fatal após a sua utilização no tratamento de uma lesão em C2.4,10,12 Alguns autores como Fallapa et al, Adamsbaum et al, Garget et al e Sales de Gauzy et al, consideram que o tratamento percutâneo com Ethibloc pode ser considerado como primeira escolha excetuando ad lesões vertebrais, enquanto outros, como Topouchian et al, abdicaram por completo desta terapia. Outros investigadores consideram que deverá ser utilizado não como tratamento inicial, mas como uma alternativa ao tratamento cirúrgico apenas em casos selecionados.2,10,11,12
Por outro lado, a escleroterapia percutânea com Polidocanol é descrita como um tratamento simples e seguro, associado a uma reduzida frequência de efeitos colaterais. Apresenta taxas de cura semelhantes ao tratamento cirúrgico com excisão intralesional (Varshney et al. 2010). Apesar de representar um avanço em relação aos outros agentes esclerosantes, que apresentam uma toxicidade mais elevada e efeitos adversos graves, e ser utilizado como tratamento standard em algumas instituições, o uso Polidocanol não se encontra aprovado nos Estados Unidos.9,15
Estudos recentes demonstram que o tratamento percutâneo com Doxiciclina ou com Denosumab podem constituir alternativas não-cirúrgicas viáveis para o tratamento dos QOA. 5,6,7,9 Antes da emergência destas terapias não havia nenhum regime de tratamento percutâneo que demonstrasse evidências de cura com uma taxa de recorrência inferior a 12%.9
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Panoutsakopoulos et al. provaram haver uma associação entre os QOA primários e a translocação t(16;17)(q22;p13).9,20-25 A descoberta de que o QOA constitui uma neoplasia clonal pode levar ao desenvolvimento de novas terapias com alvos terapêuticos específicos.23-25
Objetivo
Este relatório tem como objetivo fazer um levantamento dos novos conceitos que envolvem a etiologia e tratamento dos QOA.
1. Teoria clonal: um novo paradigma
Após Panoutsakopoulos et al. terem demonstrado uma associação entre os QOA primários e a translocação t(16;17)(q22;p13), outros estudos comprovaram que os QOA podem ser considerados uma neoplasia benigna clonal resultante da ativação de um oncogene no cromossoma 17, o TRE17/USP6.9,19,20-25 A translocação t(16;17)(q22;p13) resulta na fusão do oncogene USP6 com o promotor CDH11, encontrando-se esta reorganização presente em 69% dos casos de QOA primário (Oliveira et al, 2004). Diferentes translocações podem conduzir à supra-regulação da expressão do oncogene TRE17/USP6 através da sua fusão com diferentes promotores dos quais fazem parte os genes TRAP150, ZNF9, OMD e COL1A1 (Oliveira et al, 2005).As células fusiformes são as únicas que demonstram esta alteração e acredita-se que representem células que se encontram numa fase precoce da diferenciação osteoblástica (Oliveira et al, 2004; Oliveira et al, 2005; Ye et al, 2010). Não foram observadas translocações em nenhum dos QOAs secundários analisados. Estes factos sugerem que os QOAs primários constituem neoplasias mesenquimatosas, enquanto os QOAs secundários podem representar um grupo de neoplasias sem um padrão morfológico próprio que mimetizam o padrão dos QOAs primários (Oliveira et al, 2004).
A promoção da transcrição do oncogene TRE17/USP6 dá origem a um processo altamente destrutivo mediado pela supra-regulação da expressão do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) e das metaloproteinases da matrix (MMP-9 e MMP-10), pelo aumento da atividade osteoclástica e pelo bloqueio da maturação osteoblástica, esta
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última através de um mecanismo autócrino que envolve a desregulação da via da proteína morfogénica do osso (BMP4), um regulador-chave da osteogénese.8,9,24,25
O fator nuclear kB (NFkB) exerce um papel fundamental na indução da MMP-9 e foi demonstrado que a sua inibição atenua significativamente a formação tumoral. (Ye
et al. 2010) Estas constatações possibilitam a inferência de que o desenvolvimento de
inibidores específicos do USP ou de antagonista do NFkB possam constituir novas estratégias efetivas para o tratamento destes tumores (Ye et al, 2010; Pringle et al, 2013).
A presença ou ausência de translocações que envolvam o gene USP6 não se correlaciona com o desenvolvimento clínico da doença.23
2. Doxiciclina
Estudos recentes revelam que os QOA respondem eficazmente ao tratamento percutâneo com Doxiciclina, um antibiótico pertencente ao grupo das tetraciclinas.9,26,27 Este tratamento resulta tanto na redução do componente lítico da lesão como na promoção da regeneração óssea, encontrando-se associado a uma reduzida taxa de recorrência e a uma eficácia superior a 90%, sem graves complicações associadas descritas (Shiels WE et al. 2013). Foi demonstrado que a Doxiciclina possui uma ação citotóxica direta no componente mesenquimatoso do QOA (Shiels et al. 2013). Também, está descrito na literatura que a Doxiciclina é um agente multifactorial que inibe a produção de MMPs, a angiogénese e a função osteoclástica, assim como induz a apoptose osteoclástica e promove a regeneração osteoblástica.9 Estas ações são consistentes com a descrição do QOA como uma neoplasia clonal que expressa níveis elevados de MMPs e VEGF, que possui uma elevada atividade osteoclástica e apresenta um bloqueio na maturação osteoblástica (Shiels et al. 2013).
O primeiro estudo realizado envolveu 20 pacientes e todos demonstraram uma redução no componente lítico da lesão enquanto 10% apresentaram uma resolução completa do foco lítico. Todos os pacientes apresentaram aumento da espessura cortical. A taxa de recorrência foi de 5% após um follow-up mínimo de 24 meses. Não foram documentadas complicações que envolvessem lesão nervosa, infeção ou trombose vascular (Shiels et al. 2013). O tratamento percutâneo com Doxiciclina também se revelou eficaz no tratamento de um QOA recorrente localizado na coluna vertebral envolvendo C2 e C3 (Doyle et al. 2014). Recentemente, foi realizado um estudo que envolveu 16 pacientes com QOAs localizados proximamente à placa epifisária. Todos
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os pacientes demonstraram redução do componente lítico e regeneração óssea, com uma taxa de recorrência de 6% após um período de follow-up superior a 18 meses. Os pacientes que apresentavam QOAs com envolvimento intrafisário ou transfisário apresentaram apenas distúrbios locais do crescimento epifisário e nenhum apresentou comprometimento difuso do crescimento após o tratamento. A injeção percutânea de Doxiciclina no tratamento de lesões epifisárias revelou-se um grande avanço em relação ao tratamento cirúrgico que está associado a taxas de recorrência entre os 19 e os 23% (Shiels et al. 2015).
Este regime terapêutico revelou-se uma opção minimamente invasiva que pode ser efetuada em regime ambulatório sem um risco significativo de complicações associadas. As elevadas taxas de sucesso e as reduzidas taxas de recorrência instilaram Shiels et al. (2013) a adotar este método como primeira opção para o tratamento dos QOA.
Para a administração da Doxiciclina os investigadores recorreram a um sistema de libertação que produz uma espuma de base proteica para uma libertação sustentada e prevenção uma eliminação rápida do fármaco, permitindo, assim, uma destruição prolongada do tumor. A espuma de base proteica é muito ecogénica, o que possibilita uma administração precisa do fármaco guiada sonograficamente. (Shiels et al. 2013).
3. Denosumab
Os QOAs pertencem à categoria de lesões ósseas que contêm CGMs e apresentam uma natureza osteolítica, à semelhança dos tumores de células gigantes (TCGs).5,6,19 Foi demonstrado que o eixo RANKL/RANK/ORG exerce um papel fundamental na etiologia do TCG e estudos preliminares atestam que o Denosumab (Amgen, Thousand Oaks, CA), um anticorpo monoclonal que se liga especificamente ao RANKL inibindo-o, tem sido utilizado com sucesso no tratamento de TCGs.5,6,7,19 A similaridade imuno-histoquímica entre os QOA e os TCGs levou alguns autores a colocarem a hipótese de que um mecanismo semelhante possa estar presente na etiopatogenia dos QOA, o que veio a ser comprovado.5,6
O Denosumab é um anticorpo monoclonal que se liga ao RANKL e o inibe com a consequente inibição do recrutamento e ativação das células percursoras mieloides e inibição da atividade osteoclástica e reabsorção óssea.5,6,7,19
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Lange et al. (2013) descreveram o tratamento de 2 pacientes, com QOAs recorrentes em C5, que obtiveram uma melhoria significativa da dor e da função neurológica após o tratamento com Denosumab. As ressonâncias magnéticas efetuadas 2 e 4 meses após o tratamento, respetivamente, demonstraram a regressão do tumor e a reposição das cavidades císticas por tecido ósseo.19 Pelle et al. (2014) reportaram o caso de um paciente com um QOA agressivo no sacro. A ressonância magnética realizada 3 meses após o tratamento demonstrou a retração do tumor, a reconstituição óssea e a cicatrização de uma fratura patológica. O exame neurológico demonstrou o restabelecimento da deambulação e das funções urinária e intestinal.5 Por sua vez, Pauli
et al. (2014) publicaram o caso de uma paciente com um QOA localizado no radio que
apresentava uma infiltração marcada no tecido circundante. A lesão demonstrou uma redução notável do número de CGMs e a produção de tecido osteoide metaplásico intracortical. A terapia com Denosumab permitiu converter um tumor localmente agressivo numa lesão ressecável, preservando a função motora.6 Com a exceção da hipocalcemia, não foram reportados efeitos secundários em nenhuma das publicações.5,19
Estes estudos sustentam a hipótese de que o Denosumab representa uma opção terapêutica para os pacientes com QOA e, possivelmente, para outras neoplasias ósseas que contenham populações significativas de CGMs.5,6,7,19
Os QOA apresentam um padrão celular específico semelhante ao padrão presente nos TCGs: as células do estroma secretam RANKL enquanto os percursores dos monócitos/ macrófagos e as células gigantes multinucleadas expressam RANK. As células do estroma constituem o elemento neoplásico e representam células da linhagem osteoblástica num estado de repouso da diferenciação enquanto as CGMs, responsáveis pelo comportamento osteolítico da lesão, constituem um elemento reativo para as células estromais neoplásicas.5,6 Atendendo a que o Denosumab tem como alvo terapêutico uma população de células reativas, levanta-se a questão de esta terapia ter apenas um benefício transitório. Estudos in vitro que envolvem culturas de células do estroma de TCGs demonstraram um declínio na expressão do RANKL e capacidade pro-osteoclatogénica que é acompanhado pelo aumento de marcadores da diferenciação osteoblástica, sugerindo que o aparente estado de repouso em que se encontram as células do estroma pode ser revertido (Purdue 2014). Estas observações são corroboradas pela análise de TCG tratados com Denosumab que evidenciaram síntese óssea de novo consistente com a mudança de um ambiente com uma expressão elevada
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de RANKL, para um ambiente mais maduro da diferenciação osteoblástica (Purdue 2014). Purdue (2014) considera que um ambiente que exiba uma reduzida expressão de RANKL possa prevenir a reativação do recrutamento e ativação dos percursores mieloides das CGMs.6
Tendo em conta que o processo de formação e reabsorção óssea está dependente de vários mecanismos, Namazi (2013) sugeriu que o Denosumab não só exerce um papel inibitório ao nível do RANKL, inibindo assim a osteoclastogénese, como também estimula a osteoblastogénese através da inibição do DKK1, um antagonista da via da WNT/β-catenina que é determinante para a osteoblastogénese.28
Em resposta, Lange et
al. (2013) focaram que o tratamento a longo-termo com Denosumab demonstrou elevar
os níveis de esclerostina que provoca uma diminuição da formação óssea.29 No entanto, a inibição simultânea do DKK1 poderia diminuir os efeitos da esclerostina.29
Purdue (2014) aponta para a possibilidade de o estado de repouso na diferenciação osteoblástica expressado pelas células do estroma ser induzido por moléculas sinalizadoras provenientes das CGMs e as suas percursoras, numa interação que envolve um ciclo vicioso.6 O mesmo autor indica que a proteína morfogénica do osso (BMP) pode estar envolvida neste processo visto que foi demonstrado que a BMP2 recombinante é suficiente para manter as células do estroma dos TCGs num estado pré-osteoclastogénico na ausência de CGMs.6
Conclusão
Apesar de descrito pela primeira vez há mais de 70 anos, a natureza e tratamento ideal dos QOA permanecem incertos. A descoberta de que a translocação que envolve o gene TRE17/USP6 se encontra presente na maioria dos casos de QOA representa um avanço significativo. No entanto, ficam por abordar várias questões-chave. O desenvolvimento de terapias com alvos moleculares específicos pode representar uma estratégia efetiva para o tratamento destes tumores. O NFkB representa um alvo a ter em conta.
O tratamento percutâneo com Doxiciclina revelou-se um tratamento minimamente invasivo de sucesso cujo mecanismo de ação é consistente com a teoria clonal. Apesar dos resultados animadores, a literatura publicada até ao momento envolve um pequeno número de pacientes, sendo importante a confirmação dos resultados obtidos por estudos independentes.
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O Denosumab revela-se um fármaco promissor no tratamento dos QOA. São necessárias investigações adicionais e estudos alargados para determinar o seu verdadeiro potencial, assim como a segurança do Denosumab na população pediátrica.
Através do conhecimento da etiologia e mecanismos moleculares responsáveis por estas lesões, podem ser delineadas novas alternativas terapêuticas oferecendo aos pacientes novas opções, novos tratamentos e uma nova esperança de cura. Pacientes com QOA agressivos, recorrentes, irressecáveis ou em localizações de difícil acesso cirúrgico deparam-se, agora, com tratamentos viáveis associados a uma baixa morbilidade.
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