COMISSÃO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS. Bruxelas, C(1999) DECISÃO DA COMISSÃO. O texto em língua inglesa é o único que faz fé.

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I

COMISSÃO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS

Bruxelas, 26.01.1999 C(1999) A NÃO PUBLICAR DECISÃO DA COMISSÃO De 26.01.1999 que altera a

autorização de introdução no mercado do medicamento para uso humano

“TROVAN IV Alatrofloxacina”

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II

DECISÃO DA COMISSÃO

De 26.01.1999 que altera a

autorização de introdução no mercado do medicamento para uso humano “TROVAN IV Alatrofloxacina”

O texto em língua inglesa é o único que faz fé.

A COMISSÃO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS,

Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Europeia,

Tendo em conta o Regulamento (CEE) nº 2309/93 do Conselho, de 22 de Julho de 1993, que estabelece procedimentos comunitários de autorização e fiscalização de medicamentos de uso humano e veterinário e institui uma Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos1_, Tendo em conta o Regulamento (CEE) nº 542/95 da Comissão2_{, de 10 de Março de 1995,} relativo à análise da alteração dos termos das autorizações de introdução no mercado de medicamentos abrangidas pelo Regulamento (CEE) n° 2309/93 do Conselho, e, nomeadamente, os artigo 8(3),

Tendo em conta o pedido de alteração da autorização de introdução no mercado, concedida por decisão da Comissão de 3 de julho de 1998, relativa ao medicamento “TROVAN IV Alatrofloxacina” , que está inscrito no registo comunitário de medicamentos com os números EU/1/98/060/001-003, pedido esse apresentado em 24 julho 1998, ao abrigo do nº 1 do artigo 6º do regulamento da Comissão supracitado,

Tendo em conta o parecer favorável da Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos, formulado em 17 de setembro de1998 pelo Comité das Especialidades Farmacêuticas,

Considerando que o medicamento “TROVAN IV Alatrofloxacina” observa os requisitos das Directivas 65/65/CEE3_{, 75/318/CEE}4_{e 75/319/CEE}5_{do Conselho, com a última redacção que} lhes foi dada pela Directiva 93/39/CEE6_;

Considerando que as medidas previstas na presente decisão estão em conformidade com o parecer do Comité Permanente dos Medicamentos para Uso Humano,

Considerando portanto que deve ser alterada a Decisão C(1998)1834 final, de 3 de julho 1998, que autoriza a introdução no mercado do medicamento “TROVAN IV Alatrofloxacina”;

1_{JO n° L 214 de 24.8.1993, p. 1.} 2 JO nº L 55 de 11/3/1995, p. 15. 3 JO nº 22 de 9/2/1965, p. 369/95. 4 JO nº L 147 de 9/6/1975, p. 1. 5 JO nº L 147 de 9/6/1975, p. 13. 6 JO nº L 214 de 24/8/1993, p. 22.

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III

ADOPTOU A PRESENTE DECISÃO:

Artigo 1º

A Decisão C(1998)1834 final é alterada do seguinte modo:

a) O Anexo I (resumo das características do medicamento) é substituído pelo Anexo 1 da presente decisão.

b) O Anexo IIIB (folheto informativo) é substituído pelo Anexo 2 à presente decisão.

Artigo 2º

Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT 13 9NJ, United Kingdom é o destinatário da presente decisão.

Feita em Bruxelas, em 26.01.1999

Pela Comissão,

Martin BANGEMANN

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7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK ANEXO I

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1

1. DENOMINACÃO DO MEDICAMENTO

TROVAN IV 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão Trovafloxacina (sob a forma de mesilato de alatrofloxacina)

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

20 ml de concentrado para solução para perfusão contendo 157,2 mg de mesilato de alatrofloxacina correspondente a 100 mg de trovafloxacina. A alatrofloxacina é o pró-fármaco derivado bis-alanina da porção activa da trovafloxacina.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas

A trovafloxacina é uma quinolona sintética antibacteriana de largo espectro indicada para o tratamento das seguintes infecções em adultos:

• Pneumonia: pneumonia adquirida na Comunidade e pneumonia nosocomial (ligeira, moderada e grave)

Nota: não foi estabelecida a eficácia em doentes com pneumonia nosocomial muito grave e, em particular, em infecções específicas devidas a agentes patogénicos menos sensíveis, e.g., pseudomonas aeruginosa. (Vide secção 4.2.)

• Infecções intra-abdominais complicadas e infecções pélvicas agudas • Infecções complicadas da pele e dos tecidos moles

Deverão ser tidas em consideração as orientaçães oficiais relativas à utilização adequada dos agentes antibacterianos.

4.2 Posologia e modo de administração

Em adultos

TROVAN IV concentrado para solução para perfusão contém alatrofloxacina, um pró-fármaco, que sofre uma hidrólise rápida no soro originando trovafloxacina. Todas as doses são expressas em termos de trovafloxacina, a porção activa da molécula. Pode ser utilizado em doentes que necessitam de uma terapêutica parentérica devido à gravidade do seu estado ou à incapacidade de tomarem uma medicação oral.

Nos casos em que a forma farmacêutica intravenosa foi utilizada como terapêutica inicial nas doses de 300 mg ou de 200 mg por dia, pode-se mudar para o tratamento oral com TROVAN Comprimidos 200 mg, em dose diária única, quando tal estiver clinicamente indicado. Devido à elevada biodisponibilidade oral da trovafloxacina (88%), não são necessários ajustes da posologia quando se muda de administração parentérica para oral.

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No quadro seguinte são apresentadas informações pormenorizadas sobre a posologia recomendada para as infecções indicadas:

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3

Infecção Dose (única diária) e Via de Administração

Pneumonia Adquirida na Comunidade 200 mg oral ou IV seguidos de 200 mg oral para infecções ligeiras a moderadas. Em caso de infecções graves pode ser necessária uma dose inicial de 300 mg IV.

Pneumonia Nosocomial 300 mg IV seguidos de 200 mg oral. Infecções Intra-abdominais

Complicadas e Infecções Pélvicas Agudas

300 mg IV seguidos de 200 mg oral.

Infecções Complicadas da Pele e Tecidos Moles

200 mg oral ou IV seguidos de 200 mg oral.

A duração do tratamento é tipicamente de 7-14 dias, de acordo com a gravidade da infecção. As infecções devidas a organismos menos sensíveis, como por exemplo, a pseudomonas

aeruginosa podem requerer uma terapêutica combinada. Em crianças:

Não é recomendada a utilização de trovafloxacina em crianças e adolescentes em crescimento. (Vide secção 4.3)

Como acontece com outros fármacos desta classe, têm sido observadas artropatia e condrodisplasia em animais imaturos quando se administram doses elevadas. (Vide secção 5.3)

Em idosos:

Não é necessário ajustar-se a posologia.

Insuficiência renal:

Insuficiência hepática :

Não é necessário ajustar-se a posologia ou a duração do tratamento em doentes com insuficiência hepática ligeira (Child-Pugh A). No caso de doentes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) deve ser levado em consideração um potencial aumento na AUC devido a uma eliminação reduzida. Não existem dados farmacocinéticos em doentes com uma insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) (Vide secção 4.3).

Administração:

TROVAN IV concentrado para solução para perfusão, após diluição, destina-se a ser administrado por via intravenosa.

Antes da administração, este concentrado para solução para perfusão deve ser diluído para uma concentração de 1-2 mg/ml e deve ser administrado por perfusão intravenosa durante um período de 60 minutos.

Este concentrado para solução para perfusão não deve ser administrado por injecção em bólus.

Este concentrado para solução para perfusão pode ser diluído com: Dextrose a 5%

Cloreto de sódio a 0,45%

Dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,45% Dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,2%

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Lactato de Ringer e dextrose a 5%

Não se deve utilizar soro fisiológico (cloreto de sódio a 0,9%) como solvente na administração (Vide secção 6.2 Incompatibilidades).

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5 4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à alatrofloxacina/trofloxacina, a outras quinolonas ou a compostos relacionados.

Doentes com insuficiência hepática grave.

Gravidez e lactação (Vide igualmente secção 4.6).

Uso em doentes pediátricos até ao fim da fase de crescimento. História de doença dos tendões com uma fluoroquinolona. Doentes com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

• Como acontece com outras quinolonas, a trovafloxacina deve ser utilizada com precaução em doentes com patologia conhecida ou suspeita do foro psiquiátrico ou com alteração do SNC, tais como epilepsia ou outros factores predisponentes a distúrbios psiquiátricos ou convulsões, respectivamente.

• Os efeitos indesejáveis mais frequentemente observados em ensaios clínicos incluíram tonturas ou estonteamento (habitualmente ligeiros, transitórios e que desaparecem após administração continuada). Estes efeitos indesejáveis foram mais frequentemente observados em mulheres. Os doentes devem ser informados quanto à possibilidade de ocorrência destes efeitos indesejáveis e devem estar conscientes da forma como reagem a este medicamento antes de conduzir ou utilizar máquinas. (Vide secção 4.7)

• Tal como acontece com outras quinolonas, os doentes devem evitar a exposição prolongada à luz solar intensa ou a radiações ultravioletas durante o tratamento com trovafloxacina.

• A ocorrência de tendinite e/ou ruptura de tendões (particularmente o compromisso do tendão de Aquiles) está associada aos agentes antibacterianos do grupo das quinolonas. Tais reacções foram particularmente observadas nos doentes mais idosos, bem como em doentes medicados com corticosteróides. Ao primeiro sinal de dor ou inflamação, os doentes devem interromper a administração de trovafloxacina e repousar o membro afectado. Se os sintomas envolverem o tendão de Aquiles, devem ser tomadas medidas para assegurar a não ocorrência de ruptura de ambos os tendões (e.g., ambos suportados por uma ligadura ou tala).

• À semelhança de outros agentes antibacterianos de largo espectro, têm sido relatados casos raros de colite pseudomembranosa em doentes medicados com trovafloxacina. Por conseguinte, é importante considerar este diagnóstico em doentes que se apresentem com diarreia após a administração de qualquer agente antibacteriano.

• A perfusão rápida de alatrofloxacina (≤ 30 min) pode provocar convulsões em seres humanos e, consequentemente, TROVANIV concentrado para solução para perfusão deve ser diluído antes de ser utilizado e deve ser administrado por perfusão intravenosa lenta durante um período de 60 minutos.

• A trovafloxacina não foi estudada em doentes granulocitopénicos, devendo tal ser considerado aquando da administração a tais doentes.

• A segurança da trovafloxacina foi estabelecida apenas para os regimes posológicos recomendados. A utilização prolongada ou o tratamento com doses superiores podem estar associados a um aumento dos efeitos indesejáveis. Num estudo comparativo em que a trovafloxacina foi administrada por via oral durante 28 dias observou-se uma maior incidência de elevação das enzimas hepáticas com a trovafloxacina. Estas alterações desaparecem, na sua maioria, no período de 10 semanas de acompanhamento após descontinuação do fármaco.

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• Muito raramente, foram descritas insuficiência hepática e pancreatite. Os doentes que desenvolvam sintomas consistentes com hepatite e/ou pancreatite devem interromper imediatamente o tratamento e deve instituir-se uma monitorização adequada.

• Muito raramente, reacções alérgicas, incluindo anafilaxia, foram referidas com a trovafloxacina. Em caso de reacção alérgica, deve interromper-se imediatamente o tratamento com trovafloxacina e iniciarem-se procedimentos médicos de suporte adequados (Vide secção 4.8).

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7 4.5 Interacções medicamentosas e outras

Foi demonstrada a ausência de interacções significativas com os seguintes fármacos: teofilina, varfarina, digoxina, omeprazol, cimetidina e ciclosporina.

4.6 Utilização durante a gravidez e o aleitamento

A trovafloxacina está contra-indicada em situação de gravidez (Vide secção 4.3).

A trovafloxina é excretada no leite materno estando contra-indicada a sua administração a mães que amamentam.

Não foi avaliada a segurança da trovafloxacina durante a gravidez humana.

Foi evidente nos estudos animais a ocorrência de fetotoxicidade (e.g. aumento da mortalidade e diminuição do peso corporal). Nos estudos animais foram observadas malformações do esqueleto axial da descendência que consistiram em fusões e agénese de algumas vértebras e costelas. Está descrito que outras quinolonas afectam o esqueleto axial (Vide secção 5.3). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A trovafloxacina pode causar efeitos indesejáveis tais como, tonturas ou estonteamento (habitualmente ligeiros, transitórios e que desaparecem após administrações repetidas). Estes efeitos indesejáveis foram observados mais frequentemente em mulheres durante os ensaios clínicos. Os doentes devem ser informados relativamente ao potencial de ocorrência destes efeitos indesejáveis e estar conscientes da maneira como reagem a este medicamento antes de conduzir ou utilizar máquinas.(Vide secção 4.4)

4.8 Efeitos indesejáveis

Em estudos clínicos de dose múltipla foram observados os seguintes acontecimentos indesejáveis cuja relação com a trovafloxacina foi considerada como possível, provável ou desconhecida:

NERVOSOS: tonturas (ou estonteamento), cefaleias, parestesia, tremores e vertigens. Foram descritas convulsões tónicas associadas a perfusão intravenosa rápida (≤ 30 min). CARDIOVASCULARES: flebite, tromboflebite.

GASTROINTESTINAIS: diarreia, náuseas, vómitos, dores abdominais, obstipação, dispepsia, flatulência, gastrite e, raramente, colite pseudomembranosa.

GERAIS: reacções no local da injecção intravenosa, astenia, fadiga e rubor. MÚSCULO-ESQUELÉTICOS: tendinite.

PSIQUIÁTRICOS: anorexia, nervosismo, insónia, sonolência, confusão.

HIPERSENSIBILIDADE E CUTÂNEOS: erupção cutânea, prurido, urticária, fotossensibilidade.

ORGÃOS DOS SENTIDOS: dores oculares, fotofobia, distúrbios visuais, preversão do paladar.

ALTERAÇÕES LABORATORIAIS: elevações transitórias assintomáticas das transaminases hepáticas. (Vide em seguida e advertências na secção 4.4).

Experiência Pós-Comercialização: Durante o período pós-comercialização, foram referidos os seguintes efeitos indesejáveis, não incluídos na lista anterior:

HIPERSENSIBILIDADE E CUTÂNEOS:

Muito raros: anafilaxia, síndrome de Stevens-Johnson. HEPATOBILIAR:

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SISTEMA DIGESTIVO: Muito raros: pancreatite. 4.9 Sobredosagem

A informação sobre sobredosagem é limitada, tendo sido administradas doses únicas até 1000 mg a voluntários saudáveis sem efeitos indesejáveis significativos. Doses até 400 mg foram administradas por via intravenosa em doses múltiplas sem efeitos adversos significativos.

A diálise não remove eficazmente a trovafloxacina. Os doentes devem ser cuidadosamente vigiados e deve ser-lhes administrado tratamento sintomático e de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agente antibacteriano: fluoroquinolona. Código ATC: J01M A

Mecanismo de acção:

A trovafloxacina apresenta actividade in vitro e eficácia clínica contra uma ampla gama de organismos gram-negativos e gram-positivos, aeróbios, anaeróbios e microorganismos atípicos em concentrações séricas que são atingidas com a administração das doses recomendadas.

O modo de acção resulta da interferência com a enzima ADN girase, uma enzima essencial implicada na replicação, transcrição e reparação do ADN bacteriano e com a topoisomerase IV, uma enzima que é conhecida por alterar a divisão do cromossoma bacteriano.

As concentrações bactericidas mínimas (CBM) são de, um modo geral, semelhantes à concentração inibitória mínima (CIM) e, normalmente, a razão CBM:CIM não é superior a 2. Em estudos in vitro demonstrou-se existirem efeitos aditivos quando a trovafloxacina é associada a outros agentes antibacterianos como os beta-lactâmicos, aminoglicosídos, clindamicina, vancomicina ou metronidazol. Apenas foi relatada a ocorrência de uma sinergia com os beta-lactâmicos (ceftazidima, ampicilina/sulbactam ou imipenem), gentamicina ou amicacina em relação a algumas estirpes de enterococos e de pseudomonas aeruginosa e

stenotrophomonas maltophilia.

Efeitos sobre a flora intestinal em seres humanos:

Num estudo farmacodinâmico em voluntários humanos saudáveis, a administração de doses múltiplas de trovafloxacina (200 mg por dia) até 10 dias não produziu efeito clinicamente significativo sobre a flora intestinal. No entanto, foram descritos casos raros de colite pseudo-membranosa em doentes medicados com o regime terapêutico da trovafloxacina.

Sensibilidade:

São sugeridos os seguintes valores preliminares de limite da CIM, separando assim os organismos sensíveis dos moderadamente sensíveis e estes últimos dos resistentes:

S ≤ 1 mg/l, R > 2 mg/l

A prevalência da resistência adquirida pode variar geográfica e temporalmente para as espécies seleccionadas, sendo desejável a obtenção de informação local sobre resistências, em particular quando se pretende tratar infecções graves. Esta informação permite apenas uma orientação aproximada quanto à probabilidade dos microorganismos serem sensíveis à

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9

trovafloxacina. Apresentam-se de seguida as variações conhecidas dos padrões de resistência de espécies particulares na União Europeia.

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Categoria com níveis europeus de resistência, onde a variação é conhecida Sensíveis Aeróbios gram-positivos: Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium Staphylococcus aureus* meticilina sensível Staphylococcus haemolyticus* Staphylococcus hominis* Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus simulans* Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus* Streptococcus equisimilis* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans* Aeróbios gram-negativos: Acinetobacter calcoaceticus subs. anitratus Acinetobacter lwoffi Bordetella bronchiseptica Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaeróbios: Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis* Bacteroides intermedius Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* Clostridium difficile 15-40% 15-40% 0-20% 0-20% 0-15% 10-65%

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Categoria com níveis europeus de resistência, onde a variação é conhecida Corynebacterium species* Gardnerella vaginalis* Fusobacterium nucleatum* Fusobacterium necroforum Peptococcus niger, Peptococcus species Peptostreptococcus species* Prevotella intermedia Prevotella oralis Propionibacterium acnes. Outros microorganismos: Chlamydia pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureaplasma urealyticum Intermédios: (moderadamente sensíveis in vitro) Aeróbios gram-positivos: Staphylococcus epidermidis*

incluindo meticilina resistente Aeróbios gram-negativos: Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* Anaeróbios: Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Prevotella bivia Prevotella melaninogenica 10-40% Resistentes: Aeróbios gram-positivos staphylococcus aureus meticilina-resistente Aeróbios gram-negativos: Acinetobacter baumanii Alcaligenes xylosoxidans spp. denetrificans Burkholderia cepacia Outros microorganismos: Mycobacterium tuberculosis

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Categoria com níveis europeus de resistência, onde a variação é conhecida

Complexo mycobacterium

avium

* Foi demonstrada eficácia clínica para os microorganismos isolados sensíveis nas indicações clínicas aprovadas

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Resistência

Estudos in vitro indicaram que a resistência à trovafloxacina se desenvolve lentamente através de uma mutação em etapas múltiplas. A resistência à trovafloxacina in vitro ocorre com uma frequência geral de 1x10-7 a 1x10-9.

O modo de acção difere do de outras classes de agentes antibacterianos como as penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos, macrólidos e tetraciclinas. Não existe resistência cruzada entre a trovafloxacina e estes agentes.

É provável que os microorganismos gram-negativos apresentem resistência cruzada às quinolonas. Alguns microorganismos gram-positivos e anaeróbios, resistentes a outras quinolonas, poderão ser sensíveis à trovafloxacina.

Assim como em todas as antibioterapias, a selecção empírica da terapêutica antibacteriana deve incluir a análise dos dados epidemiológicos sobre os padrões de resistência dos potenciais agentes patogénicos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A alatrofloxacina é rapidamente hidrolizada em trovafloxacina no plasma após perfusão intravenosa. Os doentes podem mudar da terapêutica parentérica para a oral quando tal for clinicamente considerado apropriado.

A trovafloxacina é bem absorvida a partir do tracto gastro-intestinal após administração oral. A biodisponibilidade absoluta é aproximadamente de 88%. A absorção não é afectada pela ingestão de alimentos. As concentrações séricas aumentam proporcionalmente com a dose e a semi-vida de eliminação é aproximadamente de 11 horas. As concentrações séricas máximas são atingidas 1 a 2 horas, após administração oral. As concentrações no estado de equilíbrio são atingidas cerca do terceiro dia de administração diária.

Concentrações plasmáticas associadas com as doses de trovafloxina: Dose

(mg)

Via de Administração

Concentração

máxima (dose única) (mg/l) Concentração máxima (doses múltiplas) (mg/l) Concentração mínima (24 horas) (mg/l) 100 oral 1,0 1,1 0,2 200 oral 2,1 3,1 0,5 200 IV 2,7 3,1 0,6 300 IV 3,6 4,4 0,8 Distribuição

A trovafloxacina distribui-se de uma maneira generalizada por todo o corpo. A distribuição rápida da trovafloxacina nos tecidos resulta em concentrações mais elevadas na maior parte dos tecidos-alvo do que no plasma ou no soro. As razões das concentrações entre o tecido e o soro variaram aproximadamente entre 0,5 e 1 nos tecidos intestinal e uterino; na pele, ossos e rins, a razão encontrava-se no intervalo de 1 a 2. As concentrações observadas no fígado foram aproximadamente 5 vezes superiores às observadas no soro. Os estudos de penetração no tecido pulmonar indicaram que as razões entre o tecido e o soro eram superiores a 2 e a acumulação nos macrófagos brônquio-alveolares proporcionaram concentrações aproximadamente 20 vezes superiores às observadas no soro. As razões entre as concentrações nos fluidos corporais e no soro foram de 0,25 para o líquido cefalorraquidiano, 0,4 para o fluido peritoneal, 1,8 para o fluido vaginal e 14,9 para a bílis.

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Metabolismo

A alatrofloxacina é rapidamente hidrolizada em trovafloxacina no plasma. A trovafloxacina é metabolizada por conjugação. 2,5% da dose presente no soro encontra-se na forma do metabolito microbiologicamente activo N-acetil.

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15

Eliminação

Aproximadamente 50% da dose é excretada inalterada (43% nas fezes e 6% na urina), 13% aparece na urina na forma de éster glucurónido e 9% aparece nas fezes como metabolito N-acetil. Outros metabolitos menos importantes (diácido, sulfato, ácido hidroxicarboxílico) foram identificados tanto na urina como nas fezes.

Em doentes com insuficiência hepática ligeira ou moderada, os valores da AUC relativos à trovafloxacina estão aumentados em comparação com os valores de voluntários saudáveis. Em doentes com insuficiência hepática moderada, a AUC após administração múltipla de trovafloxacina aumentou em aproximadamente 50%; contudo, a concentração máxima não foi afectada. Não existem dados farmacocinéticos em doentes com insuficiência hepática grave. A farmacocinética da trovafloxacina não é afectada pela insuficiência renal ligeira a moderada. As concentrações séricas de trovafloxacina não estão significativamente alteradas em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 20 ml/min). Nos doentes em hemodiálise as concentrações plasmáticas máximas são mais baixas, mas a AUC é comparável à de voluntários saudáveis.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos de dose única e de doses repetidas:

Dados pré-clínicos foram associados com os efeitos do grupo das quinolonas e.g. artropatia, degenerescência testicular, efeitos no SNC e malformações do esqueleto em fetos. Adicionalmente foi observada anemia em ratos.

Estudos da função reprodutora:

Estudos efectuados com trovafloxacina por via oral não demonstraram nenhuns efeitos teratogénicos em doses orais até 75 mg/kg em ratos e até 45 mg/kg em coelhos. Estudos utilizando o pró-fármaco administrado por via intravenosa atingiram uma exposição fetal muito mais elevada e observaram-se malformações esqueléticas em ratos e coelhos a que se administraram doses intravenosas de 20 e de 50 mg/kg/dia. Estes resultados são compatíveis com os efeitos conhecidos das quinolonas sobre o desenvolvimento do esqueleto. (Vide secção 4.6).

Num teste de desenvolvimento pré e pós-natal foi evidente a fetotoxicidade (e.g., aumento da mortalidade e diminuição do peso corporal).

Mutagenicidade:

Realizaram-se quatro ensaios de mutagenicidade in vitro e um in vivo com a trovafloxacina e com a alatrofloxacina. Os resultados destes estudos não indicaram nenhum potencial mutagénico.

Carcinogenicidade:

Não se realizaram estudos em animais para determinar o potencial carcinogénico da trovafloxacina ou da alatrofloxacina.

Outros estudos:

A alatrofloxacina produz uma reacção de hipersensibilidade num modelo animal. A trovafloxacina não apresentou qualquer potencial antigénico no mesmo modelo animal. Após perfusão intravenosa, a alatrofloxacina é rapidamente convertida em trovafloxacina.

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6.1 Lista dos excipientes

TROVAN IV concentrado para solução para perfusão: ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio q.s. para pH 3,6 - 3,9; água para injectáveis

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17 6.2 Incompatibilidades

Não se deve utilizar soro fisiológico (cloreto de sódio a 0,9%) como solvente para administração.

Os solventes compatíveis estão indicados na secção 6.6. 6.3 Prazo de validade

18 meses

Quando a diluição do TROVAN IV concentrado para solução para perfusão não é efectuada em condições de assépsia o prazo de validade do produto diluído é de 24 horas a 2 – 8 ºC ou de 24 horas a 15 – 25 ºC.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar abaixo de 30 °C. Não congelar. Sensível à luz. Conservar os frascos na embalagem original até serem utilizados. Após diluição, a solução deve de ser protegida da exposição à luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de vidro neutro contendo 20 ml de concentrado para solução para perfusão. Os frascos são fechados com tampas butilícas revestidas a teflon e cápsulas de alumínio com um sistema do tipo “flip-off” em polipropileno.

6.6 Instruções de utilização, de manipulação e de eliminação (se for caso disso)

TROVAN IV concentrado para solução para perfusão é apresentado em frascos unidose contendo uma solução concentrada de mesilato de alatrofloxacina em água para injectáveis (equivalente a 100 mg de trovafloxacina). Cada mililitro contém mesilato de alatrofloxacina equivalente a 5 mg de trovafloxacina.

A solução deve ser inspeccionada visualmente antes de ser utilizada, devendo apenas utilizar-se a solução que utilizar-se apreutilizar-sente límpida e iutilizar-senta de partículas visuais. A solução não utilizada deve ser rejeitada.

O concentrado deve ser diluído para 1 – 2 mg/ml num solvente adequado, consulte a secção 4.2, e administrado por perfusão intravenosa lenta durante um período de 60 minutos.

Dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,45% Dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,2% Lactato de Ringer e dextrose a 5%

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

(22)

8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS EU/1/98/060/001

(23)

19

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

03 Julho 1998

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Em adultos

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Infecção Dose (única diária) e Via de Administração Pneumonia Adquirida na Comunidade 200 mg oral ou IV seguidos de 200 mg oral para

infecções ligeiras a moderadas. Em caso de infecções graves pode ser necessária uma dose inicial de 300 mg IV.

Em idosos:

Administração:

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23 Dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,2%

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4.3 Contra-indicações

• A segurança da trovafloxacina foi estabelecida apenas para os regimes posológicos recomendados. A utilização prolongada ou o tratamento com doses superiores podem estar associados a um aumento dos efeitos indesejáveis. Num estudo comparativo em que a trovafloxacina foi administrada por via oral durante 28 dias observou-se uma maior incidência de elevação das enzimas hepáticas com a trovafloxacina. Estas

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25

alterações desaparecem, na sua maioria, no período de 10 semanas de acompanhamento após descontinuação do fármaco.

(30)

4.5 Interacções medicamentosas e outras

(31)

27 HEPATOBILIAR:

Muito raros: hepatite, insuficiência hepática (incluíndo necrose hepática aguda). SISTEMA DIGESTIVO:

Muito raros: pancreatite. 4.9 Sobredosagem

A informação sobre sobredosagem é limitada, tendo sido administradas doses únicas até 1000 mg a voluntários saudáveis sem efeitos indesejáveis significativos. Doses até 400 mg foram administradas por via intravenosa em doses múltiplas sem efeitos adversos significativos.

A diálise não remove eficazmente a trovafloxacina. Os doentes devem ser cuidadosamente vigiados e deve ser-lhes administrado tratamento sintomático e de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agente antibacteriano: fluoroquinolona. Código ATC: J01M A

Mecanismo de acção:

A trovafloxacina apresenta actividade in vitro e eficácia clínica contra uma ampla gama de organismos gram-negativos e gram-positivos, aeróbios, anaeróbios e microorganismos atípicos em concentrações séricas que são atingidas com a administração das doses recomendadas.

O modo de acção resulta da interferência com a enzima ADN girase, uma enzima essencial implicada na replicação, transcrição e reparação do ADN bacteriano e com a topoisomerase IV, uma enzima que é conhecida por alterar a divisão do cromossoma bacteriano.

As concentrações bactericidas mínimas (CBM) são de, um modo geral, semelhantes à concentração inibitória mínima (CIM) e, normalmente, a razão CBM:CIM não é superior a 2. Em estudos in vitro demonstrou-se existirem efeitos aditivos quando a trovafloxacina é associada a outros agentes antibacterianos como os beta-lactâmicos, aminoglicosídos, clindamicina, vancomicina ou metronidazol. Apenas foi relatada a ocorrência de uma sinergia com os beta-lactâmicos (ceftazidima, ampicilina/sulbactam ou imipenem), gentamicina ou amicacina em relação a algumas estirpes de enterococos e de pseudomonas aeruginosa e

stenotrophomonas maltophilia.

Efeitos sobre a flora intestinal em seres humanos:

Num estudo farmacodinâmico em voluntários humanos saudáveis, a administração de doses múltiplas de trovafloxacina (200 mg por dia) até 10 dias não produziu efeito clinicamente significativo sobre a flora intestinal. No entanto, foram descritos casos raros de colite pseudo-membranosa em doentes medicados com o regime terapêutico da trovafloxacina.

Sensibilidade:

São sugeridos os seguintes valores preliminares de limite da CIM, separando assim os organismos sensíveis dos moderadamente sensíveis e estes últimos dos resistentes:

S ≤ 1 mg/l, R > 2 mg/l

A prevalência da resistência adquirida pode variar geográfica e temporalmente para as espécies seleccionadas, sendo desejável a obtenção de informação local sobre resistências, em particular quando se pretende tratar infecções graves. Esta informação permite apenas uma orientação aproximada quanto à probabilidade dos microorganismos serem sensíveis à

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trovafloxacina. Apresentam-se de seguida as variações conhecidas dos padrões de resistência de espécies particulares na União Europeia.

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Categoria com níveis europeus de resistência, onde a variação é conhecida Sensíveis Aeróbios gram-positivos: Corynebacterium jeikeium Enterococcus faecalis* Enterococcus faecium Staphylococcus aureus* meticilina sensível Staphylococcus haemolyticus* Staphylococcus hominis* Staphylococcus saprophyticus Staphylococcus simulans* Streptococcus agalactiae* Streptococcus anginosus* Streptococcus equisimilis* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridans* Aeróbios gram-negativos: Acinetobacter calcoaceticus subs. anitratus Acinetobacter lwoffi Bordetella bronchiseptica Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae* Escherichia coli* Haemophilus influenzae* Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae* Legionella pneumophila* Moraxella catarrhalis* Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae* Proteus mirabilis* Proteus vulgaris Serratia marcescens Anaeróbios: Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis* Bacteroides intermedius Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron* Clostridium difficile Corynebacterium species* 15-40% 15-40% 0-20% 0-20% 0-15% 10-65%

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Categoria com níveis europeus de resistência, onde a variação é conhecida Gardnerella vaginalis* Fusobacterium nucleatum* Fusobacterium necroforum Peptococcus niger, Peptococcus species Peptostreptococcus species* Prevotella intermedia Prevotella oralis Propionibacterium acnes. Outros microorganismos: Chlamydia pneumoniae* Chlamydia trachomatis* Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae* Ureaplasma urealyticum Intermédios: (moderadamente sensíveis in vitro) Aeróbios gram-positivos: Staphylococcus epidermidis*

incluindo meticilina resistente Aeróbios gram-negativos: Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia, Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* Anaeróbios: Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Prevotella bivia Prevotella melaninogenica 10-40% Resistentes: Aeróbios gram-positivos staphylococcus aureus meticilina-resistente Aeróbios gram-negativos: Acinetobacter baumanii Alcaligenes xylosoxidans spp. denetrificans Burkholderia cepacia Outros microorganismos:

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Categoria com níveis europeus de resistência, onde a variação é conhecida

Mycobacterium tuberculosis

Complexo mycobacterium

avium

* Foi demonstrada eficácia clínica para os microorganismos isolados sensíveis nas indicações clínicas aprovadas

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Resistência

Estudos in vitro indicaram que a resistência à trovafloxacina se desenvolve lentamente através de uma mutação em etapas múltiplas. A resistência à trovafloxacina in vitro ocorre com uma frequência geral de 1x10-7 a 1x10-9.

O modo de acção difere do de outras classes de agentes antibacterianos como as penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos, macrólidos e tetraciclinas. Não existe resistência cruzada entre a trovafloxacina e estes agentes.

É provável que os microorganismos gram-negativos apresentem resistência cruzada às quinolonas. Alguns microorganismos gram-positivos e anaeróbios, resistentes a outras quinolonas, poderão ser sensíveis à trovafloxacina.

Assim como em todas as antibioterapias, a selecção empírica da terapêutica antibacteriana deve incluir a análise dos dados epidemiológicos sobre os padrões de resistência dos potenciais agentes patogénicos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A alatrofloxacina é rapidamente hidrolizada em trovafloxacina no plasma após perfusão intravenosa. Os doentes podem mudar da terapêutica parentérica para a oral quando tal for clinicamente considerado apropriado.

A trovafloxacina é bem absorvida a partir do tracto gastro-intestinal após administração oral. A biodisponibilidade absoluta é aproximadamente de 88%. A absorção não é afectada pela ingestão de alimentos. As concentrações séricas aumentam proporcionalmente com a dose e a semi-vida de eliminação é aproximadamente de 11 horas. As concentrações séricas máximas são atingidas 1 a 2 horas, após administração oral. As concentrações no estado de equilíbrio são atingidas cerca do terceiro dia de administração diária.

Concentrações plasmáticas associadas com as doses de trovafloxina: Dose

(mg)

Via de Administração

Concentração

máxima (dose única) (mg/l) Concentração máxima (doses múltiplas) (mg/l) Concentração mínima (24 horas) (mg/l) 100 oral 1,0 1,1 0,2 200 oral 2,1 3,1 0,5 200 IV 2,7 3,1 0,6 300 IV 3,6 4,4 0,8 Distribuição

A trovafloxacina distribui-se de uma maneira generalizada por todo o corpo. A distribuição rápida da trovafloxacina nos tecidos resulta em concentrações mais elevadas na maior parte dos tecidos-alvo do que no plasma ou no soro. As razões das concentrações entre o tecido e o soro variaram aproximadamente entre 0,5 e 1 nos tecidos intestinal e uterino; na pele, ossos e rins, a razão encontrava-se no intervalo de 1 a 2. As concentrações observadas no fígado foram aproximadamente 5 vezes superiores às observadas no soro. Os estudos de penetração no tecido pulmonar indicaram que as razões entre o tecido e o soro eram superiores a 2 e a acumulação nos macrófagos brônquio-alveolares proporcionaram concentrações aproximadamente 20 vezes superiores às observadas no soro. As razões entre as concentrações nos fluidos corporais e no soro foram de 0,25 para o líquido cefalorraquidiano, 0,4 para o fluido peritoneal, 1,8 para o fluido vaginal e 14,9 para a bílis.

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33

Metabolismo

A alatrofloxacina é rapidamente hidrolizada em trovafloxacina no plasma. A trovafloxacina é metabolizada por conjugação. 2,5% da dose presente no soro encontra-se na forma do metabolito microbiologicamente activo N-acetil.

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Eliminação

Aproximadamente 50% da dose é excretada inalterada (43% nas fezes e 6% na urina), 13% aparece na urina na forma de éster glucurónido e 9% aparece nas fezes como metabolito N-acetil. Outros metabolitos menos importantes (diácido, sulfato, ácido hidroxicarboxílico) foram identificados tanto na urina como nas fezes.

Em doentes com insuficiência hepática ligeira ou moderada, os valores da AUC relativos à trovafloxacina estão aumentados em comparação com os valores de voluntários saudáveis. Em doentes com insuficiência hepática moderada, a AUC após administração múltipla de trovafloxacina aumentou em aproximadamente 50%; contudo, a concentração máxima não foi afectada. Não existem dados farmacocinéticos em doentes com insuficiência hepática grave. A farmacocinética da trovafloxacina não é afectada pela insuficiência renal ligeira a moderada. As concentrações séricas de trovafloxacina não estão significativamente alteradas em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 20 ml/min). Nos doentes em hemodiálise as concentrações plasmáticas máximas são mais baixas, mas a AUC é comparável à de voluntários saudáveis.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos de dose única e de doses repetidas:

Dados pré-clínicos foram associados com os efeitos do grupo das quinolonas e.g. artropatia, degenerescência testicular, efeitos no SNC e malformações do esqueleto em fetos. Adicionalmente foi observada anemia em ratos.

Estudos da função reprodutora:

Estudos efectuados com trovafloxacina por via oral não demonstraram nenhuns efeitos teratogénicos em doses orais até 75 mg/kg em ratos e até 45 mg/kg em coelhos. Estudos utilizando o pró-fármaco administrado por via intravenosa atingiram uma exposição fetal muito mais elevada e observaram-se malformações esqueléticas em ratos e coelhos a que se administraram doses intravenosas de 20 e de 50 mg/kg/dia. Estes resultados são compatíveis com os efeitos conhecidos das quinolonas sobre o desenvolvimento do esqueleto. (Vide secção 4.6).

Num teste de desenvolvimento pré e pós-natal foi evidente a fetotoxicidade (e.g., aumento da mortalidade e diminuição do peso corporal).

Mutagenicidade:

Realizaram-se quatro ensaios de mutagenicidade in vitro e um in vivo com a trovafloxacina e com a alatrofloxacina. Os resultados destes estudos não indicaram nenhum potencial mutagénico.

Carcinogenicidade:

Não se realizaram estudos em animais para determinar o potencial carcinogénico da trovafloxacina ou da alatrofloxacina.

Outros estudos:

A alatrofloxacina produz uma reacção de hipersensibilidade num modelo animal. A trovafloxacina não apresentou qualquer potencial antigénico no mesmo modelo animal. Após perfusão intravenosa, a alatrofloxacina é rapidamente convertida em trovafloxacina.

(39)

35

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

TROVAN IV concentrado para solução para perfusão: ácido clorídrico e/ou hidróxido de sódio q.s. para pH 3,6 - 3,9; água para injectáveis

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6.2 Incompatibilidades

Não se deve utilizar soro fisiológico (cloreto de sódio a 0,9%) como solvente para administração.

Os solventes compatíveis estão indicados na secção 6.6. 6.3 Prazo de validade

18 meses

Quando a diluição do TROVAN IV concentrado para solução para perfusão não é efectuada em condições de assépsia o prazo de validade do produto diluído é de 24 horas a 2 – 8 ºC ou de 24 horas a 15 – 25 ºC.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar abaixo de 30 °C. Não congelar. Sensível à luz. Conservar os frascos na embalagem original até serem utilizados. Após diluição, a solução deve de ser protegida da exposição à luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de vidro neutro contendo 40 ml de concentrado para solução para perfusão. Os frascos são fechados com tampas butilícas revestidas a teflon e cápsulas de alumínio com um sistema do tipo “flip-off” em polipropileno.

6.6 Instruções de utilização, de manipulação e de eliminação (se for caso disso)

TROVAN IV concentrado para solução para perfusão é apresentado em frascos unidose contendo uma solução concentrada de mesilato de alatrofloxacina em água para injectáveis (equivalente a 200 mg de trovafloxacina). Cada mililitro contém mesilato de alatrofloxacina equivalente a 5 mg de trovafloxacina.

A solução deve ser inspeccionada visualmente antes de ser utilizada, devendo apenas utilizar-se a solução que utilizar-se apreutilizar-sente límpida e iutilizar-senta de partículas visuais. A solução não utilizada deve ser rejeitada.

O concentrado deve ser diluído para 1 – 2 mg/ml num solvente adequado, consulte a secção 4.2, e administrado por perfusão intravenosa lenta durante um período de 60 minutos.

Dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,45% Dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,2% Lactato de Ringer e dextrose a 5%

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

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8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS

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9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

03 Julho 1998

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39

Em adultos

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Infecção Dose (única diária) e Via de Administração Pneumonia Adquirida na Comunidade 200 mg oral ou IV seguidos de 200 mg oral para

infecções ligeiras a moderadas. Em caso de infecções graves pode ser necessária uma dose inicial de 300 mg IV.

Em idosos:

Administração:

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41 Dextrose a 5% e cloreto de sódio a 0,2%

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4.3 Contra-indicações

• A segurança da trovafloxacina foi estabelecida apenas para os regimes posológicos recomendados. A utilização prolongada ou o tratamento com doses superiores podem estar associados a um aumento dos efeitos indesejáveis. Num estudo comparativo em que a trovafloxacina foi administrada por via oral durante 28 dias observou-se uma maior incidência de elevação das enzimas hepáticas com a trovafloxacina. Estas

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43

alterações desaparecem, na sua maioria, no período de 10 semanas de acompanhamento após descontinuação do fármaco.

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4.5 Interacções medicamentosas e outras