Tratamento da anemia em portadores de doenças inflamatórias intestinais - DII

Tratamento da anemia em

portadores de doenças

inflamatórias intestinais - DII

CARLOS WALTER SOBRADO

Mestre e Doutor em Cirurgia – FMUSP

Prof. Assistente Doutor Disciplina Coloproctologia – HCFMUSP Presidente Sociedade Brasileira Coloproctologia

• DII é multifatorial

• Definida com processo inflamatório crônico do TGI

• DII: Doença de Crohn e Retocolite ulcerativa

•  Ambas não possuem etiopatogenia totalmente esclarecida

Doença de Crohn:

• Pode acometer todo o TGI (Bôca ao Ânus), e região

perianal. Manifestações extra-intestinais-MEI

Retocolite Ulcerativa

:

• Acomete o Intestino grosso e o reto. Pode ter MEI.

Lakatos PL. World J Gastroenterol 2006;12:6102–8 Carter MJ et al. Gut 2004;53(Suppl V):v1–16 Karlinger K et al. Eur J Radiol 2000;35:154–67

Doença Inflamatória Intestinal (DII) –

•

!It is estimated that there are almost

two

million

Americans with IBD. The northern tier

of U.S. states has a higher incidence than the rest

of the country.

•

!The peak age at onset is between 10-30 years.

About 25% of all patients are younger than 20

years old. Males and females are affected almost

equally. There is a higher incidence in persons of

Ashkenazic Jewish (Eastern European) ancestry.

Lakatos PL. World J Gastroenterol 2006;12:6102–8 Incidence >10/100,000 Incidence 5–10/100,000 Incidence <5/100,000 Incidence not shown

Incidência de D I I / 100.000

Doença de Crohn

Incidência de D I I por 100.000:

Retocolite Ulcerativa

Lakatos PL. World J Gastroenterol 2006;12:6102–8

Incidence >10/100,000 Incidence 5–10/100,000 Incidence <5/100,000 Incidence not shown

Loftus E, DDW 2009.

•

!

Produtividade:

•

!Absenteísmo elevado – acarreta menor

evolução salarial em relação ao tempo

de serviço

•

!Presenteísmo – 40% menor

produtividade pelos sintomas da doença

•

!

Emprego:

•

!Doença de Crohn leve – taxa de

desemprego de 8,7%

•

!Doença de Crohn moderada/grave –

Taxa de desemprego de 39%

DOENÇA DE CROHN

TRATAMENTO CLÍNICO

•

Acomete todo trato digestivo

•

Afecção crônica e recidivante

•

Cirurgia paliativa

•

Múltiplas cirurgias

DOENÇA DE CROHN

PERIANAL

D. Crohn -

Carter MJ et al. Gut 2004;53(Suppl V):v1–16

Shapiro W. http://emedicine.medscape.com/article/774566-overview

Doença de Crohn -

Locais de acometimento

•  Bôca ao ânus e região perianal •  Mais freqüente no íleo terminal e

cólon ascendente

•  Intestino grosso: 25% dos casos •  Intestino delgado: 30% dos casos •  Intestino delgado e grosso: 40%

Intestino delgado e grosso - 40% Intestino delgado 30% Intestino Grosso 25%

RETOCOLITE ULCERATIVA

ü  Doença intestinal úlcero-inflamatória

ü  Etiopatogenia não totalmente esclarecida

ü  Restrita ao cólon e reto.

Retocolite Ulcerativa

• Acomete Cólon e Reto

• Causa erosões/ulcerações

na mucosa colônica

• Manifestações

Extra-Intestinais

Carter MJ et al. Gut 2004;53(Suppl V):v1–16

Shapiro W. http://emedicine.medscape.com/article/774566-overview

Proctite 40%

pancolite 20%

MANIFESTAÇÕES

EXTRA - INTESTINAIS

RETOCOLITE ULCERATIVA

Carter MJ et al. Gut 2004;53(Suppl V):v1–16 Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53

Gasche C. Anemia in inflammatory bowel diseases. UNI-MED Verlag AG, 2008 Shapiro W. http://emedicine.medscape.com/article/774566-overview

Doença Inflamatória Intestinal (DII) -

SINTOMAS

Retocolite Ulcerativa Doença de Crohn

Diarréia Yes Yes

Sangramento retal (fezes) Yes Occasionally

Mucorréia Yes Occasionally

Sintomas sistêmicos – M E I

(Pele, olhos/articulações...) Yes Occasionally

Yes Frequently

Dor Occasionally Frequently

Doença perineal No Frequently

Fistulas No Yes

Recurrência pós operatória No Yes

Obstrução/suboclusão I. Delgado No Frequently

Obstrução colônica Rarely Frequently

Doença inflamatória Intestinal

(IBD)-Opções Terapêuticas

• 

Agentes Anti-inflamatórios

•  Aminosalicilatos (5-ASA) •  Corticosteróides

• 

Agentes Imunossupressores

•  Azatioprina /6-mercaptopurina (6-MP)

•  Ciclosporina, Metotrexato, Tracolimus…..

• 

Terapia Biológica

•  Anticorpo Monoclonal(anti-tumour necrosis factor-α )

• 

Antibióticos

(Ciprofloxacin e Metronidazol)

• 

Outros

(inibidores motilidade, analgésicos……)

• 

Cirurgia

Carter MJ et al. Gut 2004;53(Suppl V):v1–v16

Anemia na Doença Inflamatória Intestinal

• È complicação sistêmica muito comum

• A prevalência varia de 6% a 74%

•  Prevalência depende da população estudada e dos critérios diagnósticos da anemia

• Deficiência de Ferro é condição frequentemente

associada

Giannini S, Martes C. Minerva Gastroenterol Dietol 2006;52:275–91 Kulnigg S, Gasche C. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1507–23

Kulnigg & Gasche 2006

Prevalência de anemia em pacientes

com Doença Inflamatória Intestinal

PAÍS Anemia - definição Pacientes, n

Prevalência, % Belgium(1993)1 _{Males: haemoglobin (Hb) <13 g/dL;}

Females: Hb <11.6 g/dL Severe anaemia: Hb <10.5 g/dL 80 33.8 6.3 Belgium(2003)1 _{Males: Hb <13 g/dL;} Females: Hb <11.6 g/dL Severe anaemia: Hb <10.5 g/dL 90 16.7 5.6

USA (1999–2001)2 _{Not defined 7200 12.9}

USA (1967–1976)3 _{Haematocrit ≤0.30% 19 74.0}

Israel (1997–1998)4 _{Males: Hb <12.5 g/dL;}

Females: Hb <12 g/dL

63 41.3

Austria5 _{Hb <12 g/dL 85 32.9}

1. Vijverman A et al. Acta Gastroenterol Belg 2006;69:1–4 2. Ershler WB et al. Value Health 2005;8:629–38

3. Werlin & Grand. Gastroenterology 1977;73:823-32 4. Revel-Vilk S et al. Eur J Pediatr 2000;159:585–9 5. Horina JH et al. Gastroenterology 1993;104:1828–31

Causas de anemia em pacientes com Doença

Inflamatória Intestinal(IBD)

Etiologia da Anemia in IBD

Comuns Iron-deficiency anaemia

•  Chronic intestinal bleeding

•  Reduced duodenal iron absorption •  Decreased dietary iron intake

Anaemia of chronic disease

•  Impaired iron mobilization

Ocasionais Vitamin B₁₂ deficiency Folate deficiency

Drug-induced (sulfasalazine, thiopurines)

Raras Haemolysis

Myelodysplastic syndrome Aplasia (often drug-induced) Inborn haemoglobinopathies Disorders of erythropoiesis

Giannini S, Martes C. Minerva Gastroenterol Dietol 2006;52:275–91 Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53

Anemia e Doença Inflamatória Intestinal (DII)

ETIOPATOGENIA

•

 Deficiência de Ferro

- Espoliação (sangramento TGI)

- Má absorção (inflamação, ressecções, ileostomia) - Restrição Dietética/Anorexia

- Coletas freqüentes ? ?

•

 Inflamação Crônica

- Estimulo pela Citocina (iL-6): Hepcidina - Outras citocinas: TNF Alfa Ferroportina

Anemia e Doença Inflamatória Intestinal ( DII )

q  Deficiência cobalamina ( Vit B12 ) – má absorção q  Deficiência Folatos q  Medicamentos Azatioprina/GMP macrocitose pancitopenia Interações medicamentosas

purina com alopurinol (deficit TPMT) Derivados 5-ASA

anemia hemolítica com corpúsculos de Heinz

Anemia e Doença Inflamatória Intestinal

(DII)

Quadro Clínico

• Sintomas: fraqueza, tonturas, vista turva, taquicardia... • Laboratório: Tabela 1

Classificação morfológica (VCM)

Classificação fisiopatológicas (reticulócitos) Ferritina: <30mcg/L

Saturação transferrina: < 16%

Receptor solúvel de transferrina (sTfR)

Mielograma: Bilirrubina Indireta e DHL Teste de Coombs

Diagnóstico da anemia e Deficiência de Ferro –

Doença Intestinal Inflamatória (IBD)

Hemoglobina g/dL* Hematócrito % * Ferritina µg/L Transferrina saturação % Males (over 15 years) 13.0 39

Non-pregnant females

(over 15 years) 12.0 36 Pregnant females

(over 15 years) 11.0 33 Depleted iron stores in

adults with quiescent IBD <10 <30 <16

Depleted iron stores in

adults with active IBD <10 <100 <16

Adequate iron stores >100 16–50

Potential iron overload >800 >50

Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53 WHO, UNICEF, UNU. World Health Organization, 1998

Consequências clínicas da anemia ferropriva –

D I I

Gasche C et al. Gut 2004;53:1190–7 Bruner AB et al. Lancet 1996;348:992–6

Taquicardia Dispnéia Distúrbios da motilidade Náuseas Fadiga Crônica Deficit funções cognitivas Cefaléia Menorragia/ amenorréia Susceptibilidade infecções Anormalidade ungueal e queda de pelos

Anemia na DII (IBD) -

Qualidade de Vida (QoL)

q  DII causa transtornos significativos na rotina diária de seus portadores (15 a 40 anos)

q  Anemia em pacientes com DII resulta em significante impacto negativo na Qol

q  Tratamento da DII-e da anemia associadamente, além de melhorar o s níveis de hemoglobina, melhora

também a QoL independentemente da atividade da doença

Pizzi LT et al. Inflamm Bowel Dis 2006;12:47–52 Wells CW et al. Inflamm Bowel Dis 2006;12:123–30

Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53

O tratamento da anemia melhora a qualidade de vida dos pacientes com D I I

Anemia e DII -

Custos ao Sistema de Saúde

q  Doenças Inflamatórias Intestinais de Longa duração (IBD)

resultam em altos custos ao sistema de saúde

1

•  Medicações respondem por 85% dos custos anuais (DII)

•  Complicações da DII (Anemia), Cirurgias, e uso de Corticosteróides têm forte impacto nos custos anuais

q  A anemia é responsável por altas taxas de

hospitalizações (Custos) em portadores de DII

2

•  Pacientes com DII e anemia, têm custos anuais (diretos/indiretos) maiores que aqueles sem anemia.

1. Ebinger M et al. J Gastroenterol Hepatol 2004;19:192–9 2. Ershler WB et al. Value Health 2005;8:629–38

Tratamento da Anemia em portadores de

Doença Inflamatória Intestinal - DII

• Diagnóstico Correto e Gravidade

• Opções Terapêuticas

Tratamento da Anemia Ferropriva – D I I

• Ferro, oral

• Ferro, intravenoso (I.V.)

• Estimulantes da Eritropoese,

com ou sem ferro ( I.V.)

• Tranfusão Sangüinea

Guidelines from Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53

Suplementação – Ferro oral

q  Indicação: D.I.I. leve / Moderada (Remissão)

Anemia leve/Pouco sintomática

q  Vantagem: Conveniência e não Eficácia

q  Se utilizada por VO, a resposta e tolerância deverá

ser monitorada, e poderá ser trocada para E.V. se:

•  Efeitos adversos

•  Falta de resposta (Absorção )

Suplementação oral de Ferro

• Dose máxima diária: 100 mg ferro / dia

1

• Suplementação oral pode não ser suficiente para

compensar perdas crônicas (D. Crohn)

1

• Na DII ativa aproximadamente 90% do ferro ingerido não

é absorvido

1

• Alguns estudos em DII, têm mostrado aumento no stress

oxidativo, exacerbação e piora clínica (atividade) e

aumento do risco de Displasia/CCR

2

1. Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53

1. Orientação Nutricional

#

!

Ferro animal (20 a 30%)

#

!

Ferro vegetal (1 a 7%)

2. Reposição de ferro via oral

#

!

Dose diária: 2 a 5 mg/Kg/dia

(÷ 2 a 3x)

•

!

Adulto: 150 a 200 mg/dia

(ferro elementar)

DII - 90% do Ferro Oral não é Absorvido

Gasche C. Anemia in inflammatory bowel diseases. UNI-MED Verlag AG, 2008

Reproduced with permission

Image under license from medicStock.com

Esôfago 10% absorção 100–200 mg Ferro 90% Eliminados Figado Vesicula Biliar Colon Reto Fenton reaction: Reactive oxygen species production at sites of inflammation Estômago Duodeno











































Fases e Duração do Tratamento

de paciente com Anemia Ferropriva

DII

: Suplementação de Ferro –

Intravenoso (I.V.)

q  DII- A via admnistração preferida (IBD) é E.V. 1

q  Estudos Clínicos Comparativos (Trials) revelam resposta mais rápida e duradoura com medicação E.V. que com via Oral 1

q  Suplementação E.V. é mais eficiente, melhor tolerada e proporciona melhor qualidade de vida (que por Via Oral) 1,2

q  Indicações absolutas de suplementação por I.V. Incluem 1

•  Anemia severa (hemoglobina < 10 g/dL) •  intolerância ou resposta inadequada por V.O. •  DII em intensa atividade (Moderada/Grave)

•  Necessidade de terapia concomitante com Eritropoetina •  Preferência do paciente

1. Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53

2. Lindgren S et al. Scand J Gastroenterol 2009;44:7; 838-845.

#

!

Modo de aplicação do Sacarato de

Hidróxido Férrico intravenoso

Tratamento da Anemia Ferropriva

Não diluir em soro glicosado !!!

† Only in Europe

‡ Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2007;102:1–11

Adapted from Gasche C et al. Guidelines on the diagnosis and management of iron deficiency and anemia in inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis 2007; 13:1545–53. Copyright © 2007 Crohn's & Colitis Foundation of America, Inc.

Ferro Intravenoso

: Dose e Infusão

(Componentes)

High-molecular- weight iron dextran (Dexferrum®₎ Low-molecular-weight iron dextran (INFeD®_{, CosmoFer}®₎ Sodium ferrous gluconate (Ferrlecit®₎ Iron sucrose (Venofer®₎ Ferric carboxymaltose Chemical properties Complex stability Acute toxicity High Low High Low Low High Moderate Medium High Low Dosing

Test dose required Max. dose, mg iron May. infusion time, min Max. bolus dose, mg iron Max. injection time, min

Yes 1000 360 100 2 Yes 1000 360 100 2 No 62.5–125 60 125 10 Yes† 200–500 30–210 200 10 No 1000 15 200 Bolus push Safety profile Risk of dextran-induced anaphylaxis

Relative risk of serious adverse events Yes High Yes Moderate No Low No Lowest No Very low‡

For full prescribing information for all products please see the relevant Summary of Product Characteristics

A novel intravenous iron formulation for

treatment of anemia in inflammatory

bowel disease: the ferric carboxymaltose

randomized controlled trial

Ferric carboxymaltose offers patients a rapid

increase in haemoglobin (Hb) levels

Kaplan-Meier analysis of cumulative Hb responder rate: treatment comparison, log-rank test: 0.0009

Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd:

Am J Gastroenterol

Kulnigg S

et al

. 2008;103:1

Efficient repletion of iron stores with

ferric carboxymaltose: serum ferritin

Serum ferritin levels: Kaplan–Meier analysis representing the percentage of patients with serum ferritin 100–800 µg/L

Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd:

Am J Gastroenterol

Kulnigg S

et al

. 2008;103:1

Efficient repletion of iron stores with

ferric carboxymaltose: serum ferritin

FCM (n=136) Ferrous sulphate (n=60) Median (range) serum ferritin, µg/L

Baseline Week 12 5.0 (1–399) 43.5 (2–586) 6.5 (1–383) 28.5 (2–255)

Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd:

Am J Gastroenterol Kulnigg S et al . 2008;103:1 182–92 copyright (2008)

Phase III trial of ferric carboxymaltose

versus

oral

iron:

Conclusions

•  This is the largest study comparing two

supplemental iron formulations in patients with

inflammatory bowel disease (IBD)

•  FCM

is effective and well tolerated in the treatment

of IBD-associated anaemia

•  Up to 1000 mg (15 mg iron/kg body weight) iron

as FCM can be given per 15-minute infusion

•  The dosing schedule was well tolerated

•  FCM offers patients a rapid increase in

haemoglobin levels and a sufficient refill of

iron stores

FERRO intravenoso (I.V.) X Oral

•  Ferro I.V. quando comparado com Oral:

• Mostra maior eficácia

1,2

• É melhor tolerado

1–3

• Resposta mais rápida e mais duradoura

2–4

• Melhora mais evidente na qualidade de vida

1

1. Gasche C et al. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1545–53

2. Lindgren S et al. Scand J Gastroenterol 2009; E-pub ahead of print 3. Schröder O et al. Am J Gastroenterol 2005;100:2503–9

4. Kulnigg S et al. Am J Gastroenterol 2008;103:1182–92

Agentes Estimulantes da Eritropoese - (ESA)

•  ESA é medida eficiente e indicada no tratamento de anemia em

doenças crônicas com hemoglobina <10 g/dL ou nos casos de resposta inadequada com ferro (I.V.)

•  Resposta mais eficiente é observada quando se associa ESA com suplementação de ferro I.V. (Previne e trata a deficiência funcional de ferro)

•  ESA é raramente indicada em portadores de

DII

•  Doses e Intervalos dependem do componente utilizado

Tratamento da Anemia –

Transfusão de Sangue

q  Indicação

: Sangramento ativo e profuso

Estado clínico crítico/Pré-operatório

q  Repetidas transfusões devem ser evitadas

q  Tratamento deverá ser direcionado ao ponto de

hemorragia

q  SE transfusão for indicada, suplementação de ferro

poderá ser necessária

Problemas associados com transfusão de

Sangue

q  Aumento no risco de infecções

hospitalares e pós-operatórias

q  Transfusão – “Injúria Pulmonar aguda”

q  Aumento nos custos ao Sistema de

Saúde

Spahn DR et al. Anesthesiology 2008;109:951–3 Allain JP et al. Biologicals 2009;37(2):71–7

CONCLUSÕES: I

Anemia na Doença Inflamatória Intestinal (DII)

q  Complicação comum ( 9 a 74%)

q  Uma das complicações sistêmicas mais prevalentes q  Afeta significativamente a qualidade de vida (QoL)

q  Suplementação de ferro deverá ser iniciada precocemente- logo que se diagnosticar Anemia ferropriva

q  Objetivos do Tratamento:

•  Normalizar níveis de hemoglobina (Hb), ferritina sérica e saturação de transferrina

•  Prevenir anemia e suas complicações •  Evitar transfusões de sangue

CONCLUSÕES: II

FERRO Intravenoso

q  Via de Admnistração preferida;

q  Mais eficiente, mais rápida, maior reposição dos estoques, melhor tolerada e proporciona melhor Qol que o ferro oral;

q  Método de eleição para os portadores de anemia associado a DII moderada /Grave

q  Ferric carboxymaltose: é um medicamento novo e eficiente no

tratamento da anemia associada a Doença Inflamatória Intestinal (RCU e D. Crohn)

. Guidelines on the diagnosis and management of iron deficiency and anemia in inflammatory bowel diseases»

HCFMUSP-São Paulo

Obrigado !