Tiểu Luận Polymer y Sinh

(1)

MỤC LỤC

TIÊU ĐỀ Trang

I/ Tổng quan về vật liệu polymer y sinh 1

II/ Phân loại vật liệu polymer y sinh 3

III/ Ứng dụng của vật liệu polymer y sinh 10

NHẬN XÉT 22

(2)

Vật liệu polymer y sinh Page 1

I/ Tổng quan về vật liệu polymer y sinh:

1/ Khái niệm:

Polymer y sinh là vật liệu polymer (có nguồn gốc thiên nhiên, nhân tạo, hoặc tổng hợp) được sử dụng trong y học với mục đích điều trị, thay thế cơ quan hay chức năng, hoặc tăng cường chức năng nào đó trong cơ thể người và động vật[1].

Mặc dù polymer y sinh được ứng dụng chủ yếu trong lĩnh vực y học, nhưng nó củng có thể được sử dụng rộng rãi trong các lĩnh vực khác như: công nghệ sinh học, môi trường, nông-lâm-ngư nghiệp.

2/ Các yêu cầu đối với vật liệu polymer y sinh:

Tất cả các vật liệu polymer y sinh phải đáp ứng đầy đủ 4 yêu cầu cơ bản sau đây[1-3]:

 Tính tương hợp sinh học và không độc hại:

Vật liệu polymer phải thích ứng với các mô, tế bào – nơi vật liệu tiếp xúc; có khả năng kích thích sự hòa hợp với các mô này. Không gây sốc phản vệ với cơ thể sau khi cấy ghép các vật liệu này trong thời gian dài. Sự xuất hiện phản ứng viêm khi đưa vật ghép vào cơ thể là hiện tượng tự nhiên khi có vật lạ vào cơ thể, trong trường hợp vật liệu có tính tương thích sinh học cao thì hiện tượng viêm do phản vệ sẽ hết thúc trong vài ngày; trong trường hợp vật liệu không có tính tương thích sinh học với mô tiếp xúc, hiện tượng viêm kéo dài do cơ thể thực hiện phản ứng phản vệ để đào thải vật ghép ra ngoài cơ thể.

Vật liệu polymer phải thể hiện tính không độc hại khi thực hiện chức năng trong suốt quá trình sử dụng trong cơ thể để bảo đảm tính an toàn trong quá trình sử dụng.

 Tính có thể khử trùng:

Tất cả các vật liệu cấy ghép phải được khử trùng trước khi thực hiện cấy ghép. Các phương pháp khử trùng thông thường được sử dụng là: Tia gama, plasma, tia cực tím; cồn, và nhiệt độ. Các vật liệu này phải không bị thay đổi tính chất, hình dạng và cấu trúc khi sử dụng một trong những phương pháp khử trùng trước khi đưa vào cơ thể để bảo đảm tính năng của chúng.

(3)

 Tính chức năng:

Mỗi một loại vật liệu polymer y học được dùng để thay thế, chữa trị phải có một chức năng đặc biệt phù hợp với mục đích sử dụng của nó. Đôi khi các nhà khoa học có thể kết hợp nhiều loại vật liệu khác nhau để đáp ứng chức năng, nhiệm vụ của bộ phận cần thay thế.

 Tính có thể chế tạo:

Vật liệu polymer phải có khả năng được chế tạo theo hình dạng và kích thước yêu cầu. Nhiều trường hợp vật liệu polymer đáp ứng được các yêu cầu trên nhưng không thể chế tạo nên không có khả năng ứng dụng trong y sinh.

* Ngoài những yêu cầu cơ bản trên, còn có một số yêu cầu cụ thể khác tùy theo từng trường hợp sử dụng và mục đích sử dụng cụ thể như:

- Tính không phân hủy và bền trong môi trường sinh học: đối với một số trường hợp yêu cầu đáp ứng chức năng trong thời gian dài như: các ống dẫn lưu, xương, khớp.

- Tính phân hủy sinh học: đối với các trường hợp vật liệu đáp ứng chức năng trong thời gian có hạn như: vật liệu khung (scaffold) dùng để nuôi cấy phát triển một tế bào nào đó; vật liệu truyền dẫn dược phẩm trong cơ thể.

3/ Tình hình ứng dụng và nghiên cứu vật liệu polymer y sinh tại Việt nam:

Trong những năm gần đây, nền khoa học về y tế của Việt Nam đã có những bước tiến rất đáng kể. Nhiều thiết bị và công nghệ khám chữa bệnh hiện đại ngang tầm thế giới đã được nhập khẩu về Việt nam. Đặc biệt, đội ngũ y bác sỹ trong nước cũng dần được đào tạo ở nhiều nước tiên tiến trên thế giới và dần khẳng định vị trí khoa học của mình trên bản đồ thế giới.

Từ những sự tiến bộ trên, việc sử dụng các sản phẩm y tế từ polymer y sinh tại Việt nam rất phát triển. Hầu như mọi sản phẩm tiên tiến nhất về mặt khoa học đều có tại Việt nam. Trong những năm gần đây, rất nhiều sản phẩm y tế xuất phát từ polymer y sinh được sử dụng[14]:

- Hàng ngàn người được đặt stent động mạch vành.

(4)

- Hàng triệu ống đỡ động mạch các loại được sử dụng mỗi ngày, trong đó có không ít các loại stent đặt trong cơ thể.

- Các ca chấn thương, chỉnh hình nghiệm trọng cần sử dụng các vật tư y tế từ polymer y sinh diễn ra hàng giờ trên khắp cả nước.

- Hàng trăm ngàn người mắc bệnh hiểm nghèo cần điều trị bằng phương pháp vận chuyển và truyền dẫn thuốc hiện đại.

Tuy nhiên, một điều cần lưu ý là đa số tất cả các sản phẩm vật tư, thiết bị y tế kể trên đều được nhập khẩu từ nước ngoài.

II/ Phân loại vật liệu polymer y sinh:

Đến thời điểm hiện tại, đã có rất nhiều loại sản phẩm từ polymer y sinh được nghiên cứu và ứng dụng góp phần không nhỏ vào việc chữa bện và phục vụ cuộc sống con người, và được hệ thống dưới dây:

1/ Hệ vật liệu polymer y sinh thay thế cho xương, khớp, gân:

Hiện có rất nhiều hệ vật liệu đi từ polymer y sinh được sử dụng trong việc thay thế và điều trị với mục đích này như được trình bày như dưới đây[4-5]:

- Các loại sợi: CF (carbone fiber), C (carbone), GF (Graphite fiber); UHMWPE (ultra hight molecular weight Polyethylene); PGA (Polyglicolide); KF (Kevlar fiber),…

- Các loại polymer: UHMWPE (ultra hight molecular weight Polyethylene); PGA (Polyglicolide); PLLA (Poly L- lactide); PCLA (poly-caprolactone co-L-Lactide); PCL (poly caprolactone); PET (polyethylene terephthalate); PTFE (polytetra floro ethylene); epoxy, PMMA (polymethyl methacrylate),…

(5)

Các vật liệu từ polymer y sinh được để chữa trị và thay thế cho hệ xương, khớp, gân

(6)

Các loại sản phẩm sử dụng:

- Các loại định vị: ốc vít định vị , thanh định vị.

- Các loại thay thế: khớp háng, xương dầu gối, đĩa đệm, xương sống,… - Các loại bổ xung: răng, polymer tram răng, …

2/ Hệ vật liệu polymer y sinh sử dụng làm hệ dẫn lưu[4-6]:

Đối với các sản phẩm dẫn lưu thì có thể chia làm hai loại theo thời gian sử dụng:  Sử dụng ngắn hạn:

Các loại ống dẫn lưu này thường chỉ được sử dụng trong thời gian rất ngắn, sau đó bỏ đi như: ống truyền và dẫn dịch, nước, máu, các loại ống thông,… Các loại ống này thường không tiếp xúc hoặc tiếp xúc hạn chế với cơ thể và đa số là nằm ngoài cơ thể. Vì vậy, các loại ống này thường sử dụng vật liệu từ PE, PVC là chủ yếu.

 Sử dụng dài hạn:

Các loại ống dẫn lưu này thường được sử dụng trong thời gian càng dài càng tốt như: ống thông mật, các stent động mạch, Stent bang quang, …Các loại ống này thường tiếp xúc với các mô trong cơ thể và đa số là nằm trong cơ thể. Vì vậy, các loại ống này thường sử dụng vật liệu có chất lượng về độ bền hoặc tính tương thích sinh học cao như PTFE, UHMWPE, PCLA, PLLA.

3/ Hệ vật liệu polymer y sinh sử dụng làm khung xương (scaffold)[5-7]:

Hiện nay, hệ vật liệu scaffold từ polymer y sinh phân hủy sinh học được sử dụng rất nhiều trong việc nuôi cấy và phát triển tế bào gốc có chức năng chuyên biệt. Scaffold từ polymer y sinh này sẽ làm gía thể để các tế bào phát triển trên đó, khi hình dạng của bộ phận cần nuôi cấy đã hình thành đầy đủ thì polymer y sinh cũng được phân hủy hết. Kết quả lả sự phát triển của các tế bào này sẽ hình thành và

(7)

thay thế đầy đủ các bộ phận của cơ thể bị khiếm khuyết (đặc biệt là các bộ phận này là hình thành từ tế bào sống chứ không phải là một vật liệu chết).

Các loại polymer y sinh phân hủy sinh học được sử dụng làm scaffold là: PCLA, PLLA, PLA, PGA, PCLA,…

Các tế bào gốc và các bộ phận có thể thay thế là: Răng, xương, sụn, da, ….

4/ Hệ vật liệu polymer y sinh phục vụ chuẩn đoán[3-5]:

Một trong những lãnh vực cực kỳ quan trọng trong ngàn y học là chuẩn đoán và xét nghiệm, hiện có rất nhiều polymer có tính năng đặc biệt như polymer dẫn điện, polymer nhạy cảm với các yếu tố môi trường như: nồng độ protein, đường, pH, điện, từ trường, .. được kết hợp với các loại vật liệu khác như CNT, kim loại nano như Vàng, Bạc, oxite sắt từ,… để chế tạo các hệ thiết bị, sensor và dụng cụ chuẩn đoán bệnh bằng hình ảnh, điện số, màu sắc, … với độ chính xác rất cao và tiện lợi. các hệ thiết bị này giúp cho việc chuẩn đoán và chữa trị được thực hiện một cách nhanh chóng và tiết kiệm.

5/ Hệ vật liệu polymer y sinh cho việc vận chuyển và truyền dẫn thuốc[8-13]:

 Lĩnh vực tá dược mang thuốc:

Hiện nay, lãnh vực tổng hợp polymer y sinh dạng tá dược phục vụ cho việc chế tạo các loại viên nang nén, viên nang con nhộng trên thê giới đang tạo ra một nguồn thu cực lớn. Mặc dù công nghệ tổng hợp các loại polymer này đã được triển khai đại trà trên thế giới, nhưng tại Việt nam, các công ty dược phẩm chỉ nhập polymer về để chế tạo sản phẩm mà chưa chú trọng tới việc tổng hợp ra loại polymer.

 Lĩnh vực truyền dẫn thuốc điều trị trúng đích:

Trong những năm gần đây sự phát triển của các căn bệnh hiểm nghèo như HIV-AIDS, ung thư, viêm gan, đặc biệt là bệnh đái tháo đường đang trở thành một mối nguy hiểm đối với sức khỏe loài người. Và chúng đã trở thành một mối lo ngại vô cùng lớn của các tổ chức y tế thế giới. Việc kiểm soát quá trình phân phối

(8)

thuốc/protein để điều trị những căn bệnh nghiêm trọng trên là một trong những thử thách trong lĩnh vực Y dược. Hiện có nhiều loại dược phẩm (thuốc /protein) chứng tỏ được khả năng chữa bệnh tốt, tuy nhiên các phương pháp sử dụng dược phẩm truyền thồng như uống, tiêm, xạ trị, hóa trị thể hiện sự giới hạn nhất định trong quá trình sử dụng. Tuy nhiên, các phương pháp sử dụng dược phẩm truyền thống để điều trị các loại bệnh này có những nhược điểm lớn như: sự tập trung đột ngột của thuốc/protein tại một điểm, lúc đó thuốc/protein trở thành chất độc hại cho cơ thể bởi vì sự tập trung đó làm cho liều lượng thuốc/protein tại đó cao hơn bình thường; Vì dược phẩm dược dẫn truyền theo đường máu, chỉ khi gặp tế bào mầm bệnh (ung thư) thì mới thể hiện chức năng chữa trị, nhưng trong quá trình vận chuyển dược phẩm này còn tác dụng lên tất cả các tế bào khác mà nó gặp. Do đó chỉ có một lượng nhỏ dược phẩm có tác dụng hữu hiệu cho việc điều trị, còn phần lớn dược phẩm lại tạo ra các phản ứng phụ khác trong quá trình điều trị; Thêm vào đó, sự suy giảm hình thức (profile) của thuốc/protein đến dưới khoảng liều dùng trong quá trình điều trị đòi hỏi một liều thuốc/protein mới. Phương pháp sử dụng polyme y sinh có cấu trúc nano particle nhạy cảm với nhiệt độ và pH, hoặc nhạy cảm với nhiệt độ hoặc pH hiện được các nhà nghiên cứu trên thế giới nhận định là phương pháp phân phối thuốc một cách tự nhiên và có triển vọng nhất bởi vì nó cho phép phân phối các phần tử hoạt động của thuốc một cách đầy đủ và hiệu quả vì nó mang những ưu điểm nổi trội sau:

Sử dụng polyme y sinh có thể mang và phân phối dược phẩm vào cơ thể con người theo những chương trình được vạch sẵn. Như vậy, nồng độ dược phẩm trong máu và thời gian tác dụng của thuốc có thể điều khiển một cách dễ dàng nhằm trách hiện tượng cục bộ nhất thời (hàm lượng dược phẩm trong máu cao nhất thời gây tác dụng phụ) và có thể kéo dài thời gian điều trị cho một lần sử dụng thuốc. So sánh về hiệu năng sử dụng để điều trị của phương pháp mới này so với các phương pháp truyền thống được thể hiện trên hình sau:

(9)

Hình thức kiểm soát thuốc/protein

- Đường đứt khúc: Hình thức nhả thuốc/protein theo phương pháp truyền thống, phải sử dung lặp lại nhiều lần.

- Đường liền nét : Hình thức nhả thuốc liên tục từ hydrogel y sinh. Chỉ sử dụng một lần.

Cấu trúc mạng lưới polyme hydrogel được sắp xếp với các tính chất hoá lý dễ dàng tương tác với dược phẩm. Hệ polyme y sinh, đặc biệt là hydrogel y sinh đang được chú trọng trong việc ứng dụng vào phương thức chữa bệnh mới, bởi vì chúng có nhiều ưu điểm như khả năng tương thích sinh học tốt, tính tương tác với dược phẩm có thể kiểm soát . Một ưu điểm quan trọng của phương thức phân phối thuốc từ hydrogel là chúng có thể kiểm soát được bởi một vài yếu tố, ví dụ như : Kích thước lỗ trống của hydrogel, tính kỵ nước, sự có mặt của một số nhóm chức đặc biệt, chúng tạo ra một tương tác đặc trưng giữa chất mang (matrix) với thuốc và sự kiểm soát phân huỷ của các hydrogel y sinh.

(10)

Cơ chế hình thành hydrogel từ polyme y sinh có cấu trúc nano particle nhạy cảm với nhiệt độ và pH khi tiêm vào cơ thể sống

Mặc dù ý tưởng đưa ra có những bước đột phá trong khoa học, và các nhà khoa học trên thế giới đang tập trung nghiên cứu theo hướng đi này, tuy nhiên cũng chỉ là những bước đầu nghiên cứu và chưa có một ứng dụng cụ thể nào do những nguyên nhân sau: Vấn đề tổng hợp ra loại polymer phải có cấu trúc thích hợp với những điều kiện thay đổi về pH và nhiệt độ trong cơ thể còn gặp khó khăn; Loại polymer phải có khả năng không độc hại, tính tương đương sinh học cao (không bị phải ứng đào thải khi đưa vào cơ thể người) và có khả năng phân hủy sinh học. Vì những lý do trên, hiện thế giới vẫn đang nổ lực nghiên cứu và người ta dự đoán khả năng áp dụng các nghiên cứu này sẽ bắt đầu có thể triển khai trong tương lai 5 năm sau.

(11)

III/ Ứng dụng của vật liệu polymer y sinh:

1/ Ứng dụng vật liệu nano chitosan trong truyền dẫn thuốc:

 Tổng quan về chitosan:

Chitosan là một loại polymer carbohydrate tự nhiên có thể tạo ra bằng cách deacetyl hoá chitin. Chitosan có thể tìm thấy trong tự nhiên từ động vật giáp xác như tôm, cua. Chitosan còn có thể được tìm thấy từ những loài vi sinh vật như nấm, men.

Chitosan là dẫn xuất deacetyl hoá của chitin, trong đó nhóm (–NH2) thay thế

nhóm (-NHCOCH3) ở vị trí C2. Chitosan được cấu tạo từ các mắc xích D-glucosamine liên kết với nhau bởi liên kết α-(1-4)-glycoside[15][16].

Công thức cấu tạo của chitosan

Chitosan có những tính chất sau:

- Không độc, tính tương ứng sinh học cao và có khả năng phân huỷ sinh học nên không gây dị ứng và không gây phản ứng phụ, không gây tác hại đến môi trường.

- Cấu trúc ổn định.

- Tan tốt trong dung dịch acid loãng (pH < 6,3) và kết tủa ở những giá trị pH cao hơn, hóa tím trong dung dịch iod.

(12)

- Là hợp chất cao phân tử nên trọng lượng phân tử của nó giảm dần theo thời gian do phản ứng tự cắt mạch. Nhưng khi trọng lượng phân tử giảm thì hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm không bị giảm đi.

- Có khả năng hấp phụ cao đối với các kim loại nặng. - Ở pH < 6,3, chitosan có tính điện dương cao.

- Trong phân tử chitosan có chứa nhóm –OH, -NHCOCH3 trong các mắt xích N-acetyl-D-glucosamine có nghĩa chúng vừa là alcol vừa là amine, vừa là amide. Phản ứng hoá học có thể xảy ra ở vị trí nhóm chức tạo ra dẫn xuất thế O-, dẫn xuất thế N-.

- Mặt khác chitosan là những polymer mà các monomer được nối với nhau bởi các liên kết α-(1-4)-glycoside; các liên kết này rất dễ bị cắt đứt bởi các chất như: acid, baz, tác nhân oxy hoá và các enzyme thuỷ phân[15][16].  Tổng quan về nano chitosan:

Chitosan được sử dụng làm nguyên liệu điều chế hạt nano chitosan trong những năm gần đây vì những tính chất ưu việt của nó ở kích thước nano. Chitosan là dạng deacetyl hóa từ chitin, có cấu trúc polysaccharide, được tìm thấy ở loài động vật giáp xác, côn trùng và một vài loại nấm. Với nhiều tính năng như tính tương thích sinh học, phân hủy sinh học, bám dính màng và không độc hại, nó trở thành nguyên liệu cho nhiều ứng dụng dược sinh học. Do đó, hạt nano chitosan trở thành hệ thống phân phối thuốc có tiềm năng lớn[17].

Nano chitosan do có kích thước siêu nhỏ (từ 10 đến 1000nm) nên dễ dàng đi qua màng tế bào, có thể đưa vào cơ thể qua nhiều đường khác nhau như dùng ngoài da, dùng qua đường miệng, qua mũi…. Nano chitosan có diện tích và điện tích bề mặt cực lớn nên được ứng dụng nhiều trong sinh y học như mang thuốc, vaccine, vectơ chuyển gen, chống khuẩn, thuốc điều trị ung thư…. Khi sử dụng nano chitosan làm chất dẫn thuốc, thuốc điều trị được bảo vệ bởi những hạt nano chitosan khỏi sự phân huỷ sinh học. Do kích thước rất nhỏ, những hạt này có tác dụng thấm sâu vào cơ thể, đưa thuốc đến đúng mục tiêu, nâng cao hiệu quả điều trị[18].

 Các phương pháp chế tạo nano chitosan:

Hiện nay có nhiều phương pháp tạo nano chitosan. Phương pháp được sử dụng nhiều nhất là tạo gel ion, ưu điểm của phương pháp này là quá trình chuẩn bị đơn

(13)

giản và không cần phải sử dụng dung môi hữu cơ hay sử dụng lực nén lớn, do đó phương pháp này được nghiên cứu rộng rãi trong tổng hợp chất dẫn thuốc và thực phẩm chức năng[18].

Những yếu tố ảnh hưởng đến tính chất hạt nano chitosan như kích thước hạt và sự tích điện bề mặt là khối lượng phân tử và độ deacetyl hoá của chitosan. Hiệu quả thu giữ thuốc của hạt nano chitosan phụ thuộc vào giá trị pKa và độ hoà tan của thuốc. Thuốc kết hợp với chitosan qua tương tác tĩnh điện, liên kết hidro, …[18]. Sự lựa chọn phương pháp tổng hợp nano chitosan còn phụ thuộc vào bản chất của những phân tử hoạt động cũng như những yêu cầu dẫn truyền khác nhau. 1.1: Phương pháp khâu mạch nhũ tương:

Hỗn hợp nhũ tương nước trong dầu (w/v) được tạo ra bằng cách phân tán dung dịch chitosan trong dầu. Những giọt lỏng được làm bền bởi chất hoạt động bề mặt. Dung dịch nhũ tương sau đó được khâu mạch bằng tác nhân tạo nối thích hợp như glutaraldehyde. Hai nhóm –CHO của glutaraldehyde sẽ phản ứng với nhóm – NH2 của chitosan để khâu mạch tạo hạt nano chitosan[19].

(14)

1.2: Phương pháp giọt tụ/kết tủa:

Phương pháp này sử dụng tính chất của chitosan là không tan trong dung dịch kiềm. Bởi vậy, chitosan sẽ bị kết tủa, tạo giọt ngay khi dung dịch chitosan tiếp xúc với dung dịch kiềm. Dung dịch kiềm có thể là NaOH, NaOH-metanol hoặc ethandiamine. Dung dịch chitosan sẽ được một thiết bị nén phun vào dung dịch kiềm để tạo hạt nano[19].

1.3: Phương pháp hợp nhất giọt nhũ tương:

Phương pháp này lần đầu được sử dụng vào năm 1999. Phương pháp này sử dụng nguyên tắc của cả hai phương pháp: tạo nối ngang nhũ tương và kết tủa. Thay vì sử dụng tác nhân tạo nối ngang, kết tủa tạo ra bằng cách cho các giọt chitosan kết hợp với các giọt NaOH. Một hệ nhũ tương bền chứa dung dịch chitosan cùng với thuốc tạo ra trong paraffin lỏng. Đồng thời, một hệ nhũ tương bền khác chứa dung dịch chitosan và NaOH cũng được tạo ra theo cách như trên. Khi cả hai hệ nhũ tương này được trộn lại với tốc độ khuấy cao, các giọt từ mỗi hệ sẽ va chạm một cách ngẫu nhiên, hợp lại và kết tủa thành những hạt nhỏ[19].

(15)

1.4: Phương pháp tạo gel ion:

Cơ chế của phương pháp này dựa trên tương tác tĩnh điện giữa chitosan tích điện dương và một polyanion như tripolyphosphate. Kỹ thuật này có ưu điểm là giai đoạn chuẩn bị đơn giản và thực hiện trong môi trường nước. Đầu tiên chitosan được hòa tan vào dung dịch acid acetic. Sau đó chitosan được trộn lẫn với polyanion để tạo hạt nano chitosan dưới điều kiện khuấy từ liên tục tại nhiệt độ phòng. Kích thước và điện tích bề mặt có thể kiểm soát bằng cách sử dụng những tỷ lệ chitosan và polyanion khác nhau[19].

(16)

1.5: Phương pháp mixen đảo:

Trong phương pháp này, người ta hòa tan chất hoạt động bề mặt vào dung môi hữu cơ để tạo ra những hạt mixen đảo. Dung dịch lỏng chứa chitosan và thuốc được thêm từ từ với tốc độ khuấy không đổi để tránh làm đục dung dịch. Pha lỏng được giữ sao cho hỗn hợp trở thành pha vi nhũ trong suốt. Sau đó tác nhân tạo nối ngang dược thêm vào và khuấy qua đêm. Cô quay loại dung môi. Phần còn lại phân tán lại trong nước. Dung dịch muối thích hợp được thêm vào để kết tủa chất hoạt động bề mặt. Hỗn hợp được ly tâm. Phần dung dịch ở trên chứa hạt nano mang thuốc được chiết ra, cho qua màng thẩm tách 1 giờ. Đông cô chất lỏng thu được cho ta bột thuốc[19].

(17)

 Ứng dụng trong truyền dẫn thuốc của hạt nano chitosan:

Hạt nano chitosan có kích thước nhỏ nên nó thích hợp cho nhiều con đường sử dụng thuốc khác nhau nên được phân loại theo con đường sử dụng:

- Sử dụng bên ngoài đường tiêu hóa:

Các hạt nano có thể được dùng trong tĩnh mạch bởi vì đường kính của các mao mạch máu nhỏ nhất là khoảng 4µm. Sự phân bố sinh học của các hạt nano có thể thay đổi tùy thuộc vào kích cỡ, điện tích bề mặt và tính kỵ nước của chúng. Các hạt có bán kính lớn hơn 100nm sẽ bị hấp thu nhanh chóng bởi hệ lưới-nội mô trong gan, lá lách, phổi và tủy xương. Ngược lại, những hạt nhỏ hơn có xu hướng có thời gian luân chuyển kéo dài[18].

Các loại thuốc hứa hẹn nhất đã được nghiên cứu rộng rãi để dẫn truyền theo cách này là những tác nhân kháng ung thư. Sau khi tiêm vào tĩnh mạch, nhiều hệ thống hạt nano bao gồm nano chitosan có xu hướng tích lũy lại trong một số khối u

(18)

(Brasseur, 1980; Kreuter, 1994). Những hạt nano chitosan mang doxorubicin làm chậm sự tăng trưởng của khối u và nâng cao tỷ lệ sống sót của những con chuột bị cấy khối u. Ngoài ra, những hạt nano chitosan có kích thước nhỏ hơn 100nm được tạo ra cho thấy đã tránh khỏi hệ lưới-nội mô và luân chuyển trong máu được lâu hơn[18].

- Sử dụng qua đường uống:

Ý tưởng hạt nano có thể bảo vệ thuốc không bị enzyme phân hủy trong bộ máy tiêu hóa dẫn đến sự phát triển các hạt nano thành những hệ thống dẫn truyền những phân tử lớn, protein và polynucleotide. Phương pháp này được nghiên cứu rộng rãi sau một báo cáo rằng lượng đường trong máu của những con chuột mắc bệnh tiểu đường giảm sau khi uống những hạt nano insulin (Damge,1990). Kích thước hạt nhỏ hơn 500nm là một yếu tố then chốt cho phép vận chuyển qua niêm mạc ruột theo cơ chế endocytotic. Bên cạnh enzyme, màng nhầy ngăn cản sự khuyếch tán của thuốc và hạt nano, những rào cản hấp thụ biểu mô là chướng ngại chính chống lại sự hấp thụ thuốc protein qua thành ruột. Do đó, hoạt tính của thuốc có thể được cải thiện bằng cách kiểm soát kích thước hạt cùng với kéo dài thời gian lưu giữ thuốc trong bộ máy tiêu hóa. Trong số những hạt nano polymer, hạt nano chitosan là chất dẫn thuốc lý tưởng vì chúng làm tăng mức hấp thu thuốc[18].

Khả năng cải thiện mức hấp thu của chitosan đã được nghiên cứu rộng rãi. Đặc tính bám dính của chitosan là do tương tác giữa chitosan tích điện dương và niêm mạc tích điện âm. Điều này làm kéo dài thời gian tương tác của thuốc và bề mặt hấp thụ[18].

- Sử dụng qua đường mắt:

Các hạt nano được nhận thấy là chất mang tiềm năng để dẫn truyền qua đường mắt. Nhiều thí nghiệm cho thấy hạt nano có khuynh hướng bám chặt vào bề mặt biểu mô mắt. Kết quả kéo dài thời gian lưu giữ, tốc độ đào thải thuốc chậm hơn so với những phương pháp điều trị mắt truyền thống, do đó cải thiện dược tính của thuốc. Vì vậy, những hạt nano đã được dùng để dẫn thuốc kháng viêm, kháng dị ứng cho những mục tiêu điều trị viêm mắt[18].

Chitosan đã được sử dụng như là chất mang dẫn thuốc điều trị chứng viêm mắt bởi vì tác động thúc đẩy mức hấp thu thuốc. Chitosan không chỉ gia tăng thời gian

(19)

tương tác với giác mạc qua tương tác tĩnh điện giữa điện tích dương của nó và niêm mạc tích điện âm, nó còn có khả năng xuyên qua lớp niêm mạc, nâng cao dược tính của thuốc. Nhóm của Felt (1999) tìm thấy dung dịch chitosan kéo dài thời gian lưu giữ thuốc kháng sinh trên giác mạc của thỏ. Những tác động tương tự cũng được quan sát thấy khi sử dụng những hạt nano chitosan. Những hạt này được giữ trên giác mạc và kết mạc của thỏ ít nhất 24 giờ. Nhóm của De Campos (2001) phát hiện thấy sau khi sử dụng những hạt nano chitosan trên thỏ, hầu hết thuốc được tìm thấy trong những mô ngoài mắt, giác mạc và kết mạc trong khi chỉ một lượng thuốc nhỏ được tìm thấy trong những mô trong mắt, mống mắt và chất dịch lỏng[18].

2/ Vật liệu sinh học tạo khung (Scaffold) trong kỹ nghệ mô:

Kỹ nghệ mô (Tissue engineering) là một lĩnh vực liên quan đến “ứng dụng các nguyên tắc và các phương pháp kỹ nghệ và khoa học sự sống hướng tới hiểu biết cơ bản các mối quan hệ cấu trúc – chức năng của các mô động vật có vú bình thường và bệnh lý để phát triển các vật thay thế sinh học mà khôi phục, duy trì hoặc cải thiện chức năng của mô’. Mục tiêu của kỹ nghệ mô là khắc phục những hạn chế của các phương pháp điều trị truyền thống dựa trên cấy ghép cơ quan và vật liệu sinh học[20].

 Các đặc tính lý tưởng của scaffold:

- Có cấu trúc lỗ xốp bên trong (đường kính lỗ ít nhất 60 - 100m): tăng trưởng mô, phân bố mạch, cung cấp dưỡng chất.

- Được chế tạo từ vật liệu có khả năng phân hủy sinh học hoặc khả năng hấp thu sinh học được kiểm sóat để mô sẽ thay thế scaffold.

- Có hóa học bề mặt thích hợp để giúp các tế bào bám, biệt hóa và tăng sinh. - Có các đặc tính cơ học thích hợp để tương xứng với vùng ghép.

- Không kích thích bất kỳ phản ứng có hại nào. - Dễ tạo theo hình dáng và kích thước mong muốn.  Các vật liệu scaffold:

(20)

Các nghiên cứu sử dụng vật liệu gốm vô cơ tự nhiên và tổng hợp (như hydroxyapatite và tricalcium phosphate) để chế tạo scaffold trong kỹ nghệ mô xương do các vật liệu này giống với thành phần vô cơ tự nhiên của xương và có các đặc tính dẫn xương. Tuy nhiên, các gốm này có tính giòn (dễ gãy) và không phù hợp với các đặc tính cơ học của xương. Xương là một composite gồm khuôn nền polymer được tăng cường với các phần tử gốm. Polymer là collagen và hydroxyapatite. Hơn nữa, scaffold gốm không thích hợp cho sự tăng trưởng của mô xốp (như mô cơ tim) vì các mô này có các receptor tế bào và các các yêu cầu đặc tính cơ học khác. Các polymer tự nhiên và tổng hợp là lựa chọn hấp dẫn và linh họat về ứng dụng cho sự tăng trưởng phần lớn mô[20].

Các polyester như polyglycolic acid (PGA), polylactic acid (PLLA), các copolymer (như PLGA) và polycaprolactone (PCL) thường được sử dụng để thiết kế các scaffold. Sản phẩm phân hủy của các polymer này (glycolic acid và lactic acid) hiện diện trong cơ thể người và được thải lọai thông qua con đường trao đổi chất tự nhiên[20].

- Các polymer tự nhiên:

Các polymer là protein hoặc carbohydrate có nguồn gốc tự nhiên được sử dụng làm scaffold cho sự tăng trưởng của vài lọai mô. Polymer tự nhiên phổ biến nhất được sử dụng tạo scaffold kỹ nghệ mô là collagen[20].

 Các phương pháp chế tạo scaffold:

2.1: Lọc gián đoạn qua khuôn dung môi (solvent-casting particulate-leaching): Kỹ thuật này bao gồm tạo ra một dung dịch PLLA trong chloroform và thêm các hạt muối có đường kính đặc biệt để tạo ra một dịch huyền phù đồng nhất. Cho dung môi bay hơi để còn lại khuôn nền polymer với các hạt muối ở khắp bên trong. Sau đó, ngâm composite trong nước để lọai muối ra và còn lại cấu trúc lỗ xốp. 2.2: Bọt khí (Gas foaming):

Một polymer có khả năng phân hủy sinh học như là PLGA được bão hòa với CO2 ở áp suất cao. Sau đó, làm giảm nhanh khả năng hòa tan của khí trong

polymer bằng cách đưa áp suất CO2 trở về áp suất khí quyển. Điều này dẫn đến sự

(21)

2.3: Mạng lưới sợi (Fibre meshes/fibre bonding) :

Các sợi từ công nghiệp dệt được sử dụng để chế tạo scaffold từ PGA và PLLA. Tuy nhiên, các scaffold này không ổn định về cấu trúc nên thường gây ra sự biến dạng nghiêm trọng do các lực co rút của tế bào được nuôi trên scaffold. Điều này đã dẫn đến việc phát triển kỹ thuật liên kết sợi để tăng cường các đặc tính cơ học của scaffold. Quy trình như sau: hòa tan PLLA trong methylene chloride và đổ khuôn qua lưới PGA. Cho dung môi bay hơi và sau đó làm nóng khuôn với nhiệt độ trên điểm nóng chảy của PGA. Khi khuôn PGA-PLLA nguội, lọai PLLA bằng cách hòa tan trong methylene chloride một lần nữa. Kết quả là tạo ra một mạng lưới các sợi PGA được nối mạch.

2.4: Tách pha (Phase separation):

Hòa tan một polymer tổng hợp có khả năng phân hủy sinh học trong phenol hoặc naphthalene và bổ sung thêm các phân tử có họat tính sinh học như alkaline phosphatase vào dung dịch. Sau đó hạ nhiệt độ thấp hơn để tạo ra một sự tách pha lỏng - lỏng và làm nguội để tạo thể rắn hai pha. Lọai dung môi bằng sự thăng hoa để có một scaffold xốp với các phân tử họat động sinh học bên trong cấu trúc. 2.5: Làm khuôn tan chảy (Melt moulding):

Dùng bột PLGA và các vi cầu gelatin có đường kính đặc biệt lấp đầy một khuôn Teflon. Sau đó làm nóng khuôn ở nhiệt độ trên nhiệt độ chuyển tiếp thủy tinh của PLGA cùng với dùng sức ép lên hỗn hợp. Phương pháp này làm cho các hạt PLGA gắn kết lại với nhau. Khi lọai bỏ khuôn, thành phần gelatin được lọc ra bằng cách ngâm trong nước và sau đó làm khô scaffold. Scaffold được tạo ra theo cách này có hình dạng của khuôn.

Quy trình làm tan chảy khuôn được biết đổi để kết hợp các sợi HA ngắn. Sự phân bố đều của các sợi HA trong khắp scaffold PLGA chỉ có thể được thực hiện bằng kỹ thuật khuôn dung môi để chuẩn bị vật liệu sợi HA, khuôn nền PLGA và gelatin hoặc tạo lỗ bằng muối, sau đó ứng dụng quy trình làm khuôn tan chảy. 2.6: Làm khô lạnh:

Hòa tan các polymer tổng hợp như PLGA trong acid acetic lạnh hoặc benzen. Sau đó làm đông lạnh dung dịch và làm khô lạnh để tạo ra khuôn nền lỗ xốp.

(22)

Tương tự, các scaffold collagen cũng được chế tạo bằng cách làm đông lạnh dung dịch collagen và sau đó làm khô lạnh. Sự đông lạnh dung dịch sẽ làm hình thành các tinh thể đá mà sẽ ép và tập trung các phân tử collagen vào các khỏang khe. Sau đó, lọai các tinh thể đá bằng cách làm khô lạnh. Có thể kiểm sóat kích thước lỗ theo tốc độ đông lạnh và pH, tốc độ đông lạnh nhanh tạo ra các lỗ nhỏ hơn. Dùng ethanol để khử nước của collagen đông lạnh và làm khô tại điểm tới hạn để tạo scaffold collagen. Sau đó, các scaffold này được khâu mạch bằng tác nhân vật lý hay hóa học để giảm khả năng hòa tan, tính kháng nguyên và tốc độ phân hủy.

Các phương pháp khâu mạch vật lý gồm chiếu tia UV, chiếu xạ tia gamma hoặc phương pháp nhiệt lọai hydro.

Các phương pháp khâu mạch hóa học liên quan đến việc sử dụng các tác nhân hai chức năng như glutaraldehyde (GTA) và hexamethylene diisocyanate hoặc bằng phương pháp họat hóa nhóm carboxyl với carbodiimide. Các polymer tự nhiên khác như chitin và alginat cũng được dùng để chế tạo scaffold bằng phương pháp làm khô lạnh.

2.7: Đúc khuôn dung dịch (Solution Casting):

Hòa tan PLGA trong chloroform, sau đó tủa bằng cách thêm methanol vào. Xương làm khô lạnh đã được khử khóang có thể kết hợp với PLGA, và sau đó vật liệu composite được ép vào khuôn, làm nóng đến 45 – 48oC trong 24 giờ để tạo scaffold.

(23)

NHẬN XÉT

Qua bài tiểu luận ta thấy được ưu thế vượt trột của vật liệu polymer y sinh và tiềm tăng to lớn của vật liệu này khi ứng dụng vào y học.

Ngoài ra, có thể dễ dàng nhận thấy rằng: lĩnh vực nghiên cứu vật liệu polymer y sinh tại Việt nam vẫn còn rất mới. Đó là một thách thức đối với nền khoa học nước nhà. Mặc dù vậy, tiềm năng về cả tài chính và nhân lực sẽ tham gia vào lãnh vực này cực kỳ lớn.

(24)

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Craig Halberstadt, Dwaine Emerich (2007) Cellular Transplantation from

Laboratory to Clinic. Elsevier Inc.

[2] Teoh Swee Hin (2004) Biomaterials Engineering and Processing Series – Vol. 1, Engineering materials for biomedical applications. World Scientific Publishing Co.

[3] Kay C Dee, David A. Puleo, Rena Bizios (2002) An Introduction to

TissueBiomaterial Interactions. John Wiley & Sons, Inc.

[4] Pathiraja A.Gunatillake and Raju Adhikari (2003) Biodegradable synthetic

polymers for tissue engineering. European Cells and Materials.

[5] Doris Klee, Hartwig Höcker (2000) Polymers for Biomedical

Applications: Improvement of the Interface Compatibility. Springer-Verlag Berlin

Heidelberg.

[6] W. Mark Saltzman (2004) Tissue Engineering: Engineering Principles for

the Design of Replacement Organs and Tissues. Oxford University Press, Inc.

[7] U.Kneser, P. M. Kauf mann, H. C. Fiegel, (1999) J. Biomed. Mater. Res. 47, 494.

[8] D. P. Huynh, W. S. Shim, J. H. Kim and D. S. Lee (2006)

“pH/temperature-sensitive poly(ethylene glycol)-based biodegradable polyester block copolyme hydrogels”, Polyme, 47, 7918-7926.

[9] D. P. Huynh, M. K. Nguyen, B. S. Pi, M.S. Kim, S. Y. Chae, K. C. Lee, B. S. Kim, S. W. Kim and D. S. Lee (2007) “A new functionalized injectable hydrogel

for controlled insulin delivery”. Addvance Materials, 57,1243.

[10] D. P. Huynh, B. S. Kim and D. S. Lee (2009) “Controlled release of insulin

by a new functionalized injectable hydrogel”, Journal of controll release, 67, 1357.

[11] W. S. Shim, Doo Sung Lee (2003) "Micelle Formation of the pH-sensitive

Biodegradable Copolyme Hydrogels", Advanced Polymeic Materials and

(25)

[12] W. S. Shim, M. S. Kim, D. S. Lee (2004) "Temperature and pH sensitive

Micellization and Gelation of Biodegradable Block Copolyme Hydrogels", The 8th

World Conference on Biodegradable Polymes and Plastics, June 1-4, Seoul, Korea. [13] M. S. Kim, W. S. Shim, D. S. Lee (2004) "A study of polymeic micelle:

micellization-demicellization behavior of new pH-sensitive block copolyme", 6th

Japan-Korea Symposium on Material & Interfaces, October 21-24, Beppu, Japan. [14] Phạm Ngọc Tuấn (2013) Đề xuất nghiên cứu ưng dụng chương trình vật tư

thiết bị y tế, Hội thảo KH, ĐHQG. HCM.

[15] M.N.V.R. Kumar (2000) “A review of chitin and chitosan application”, Reactive & Functional Polymers,46, pp. 1-27.

[16] M. Rinaudo (2006) “Chitin and chitosan: Properties and applications”, Progress in Polymer Science, 31, pp. 603-632.

[17] H. Zhang, S. Wu, Y. Tao, L. Zang, Z. Su (2010) “Preparation and

Characterization of Water-Soluble Chitosan Nanoparticles as Protein Delivery System”, Journal of Nanometerials, 2010, pp. 1-5.

[18] W. Tiyaboonchai (2003) “Chitosan Nanoparticles: A Promising System for

Drug Delivery”, Naresuan University Journal, 11(3), pp. 51-66.

[19] S.A. Agnihotri, N. Mallikarjuna, T.M. Amineabhavi (2004) “Recent

advances on chitosan-based micro and nanoparticles in drug delivery”, Journal of

Controlled Release, 100, pp. 5-28.

[20] Doris Klee, Hartwig Höcker (2000) “Polymers for Biomedical Applications: