Alimentação, microbiota intestinal e cancro da mama Diet, intestinal microbiota and breast cancer
Teresa Gonçalves da Mota Moreira de Campos
Orientado por: Dr.ª Luciana Patrícia de Lima Teixeira Coorientado por: Doutora Elsa Maria Nunes de Madureira
Revisão Temática
1.º Ciclo em Ciências da Nutrição
Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da Universidade do Porto
Resumo
A microbiota intestinal (MI) coexiste numa relação simbiótica com o ser humano, desempenhando um papel fundamental tanto na saúde, como na doença. Entre as várias patologias nas quais esta pode exercer influência, encontra-se o cancro da mama (CM).
A alimentação, por sua vez, é um dos fatores com potencial de modular a composição e, consequentemente, a funcionalidade deste conjunto de microrganismos. Foi demonstrado que certos tipos de alimentação, caraterizados, nomeadamente, pelo consumo excessivo de carne vermelha, gordura e álcool, podem estar na origem de alterações na composição da MI, que se traduzem no enriquecimento em bactérias com a capacidade de promover o aumento dos estrogénios em circulação, a produção de ácidos biliares secundários e/ou um estado de inflamação crónico, mecanismos que potenciam o desenvolvimento de CM.
Por outro lado, uma alimentação rica em fibra, aliada à ingestão de probióticos, está associada à prevenção deste carcinoma, tanto pelos seus efeitos anti-inflamatórios, como pelo seu potencial para colonizar a MI com bactérias benéficas e reduzir os níveis de estrogénios endógenos, entre outros benefícios.
Palavras-chave: microbiota intestinal; cancro da mama; estrogénios; alimentação; dieta.
Abstract
The intestinal microbiota (IM) coexists in a symbiotic relationship with the human being, playing a crucial role in both health and disease. Breast cancer (BC) was selected among the several pathologies in which it may exert its influence.
Food, in turn, is one of the factors with the potential to modulate the composition and, consequently, the functionality of this microorganism collection. It has been shown that certain types of diet, characterized, mostly, by an excessive intake of red meat, fat and alcohol, may cause changes in the composition of IM, that translate into an enrichment in bacterial species with the ability to promote an increase in plasma estrogens, the production of secondary bile acids and/or a chronic inflammatory state, mechanisms that may contribute to the development of BC.
On the other hand, a high fiber diet, combined with the intake of probiotics, is associated with the prevention of this carcinoma, not only by its anti-inflammatory effects, but also due to its potential to colonize the IM with benefic bacterial species and to low the endogenous estrogens, among other benefits.
Lista de abreviaturas, siglas e acrónimos
ABS – Ácidos biliares secundários ADC – Ácido desoxicólico
ADN – Ácido desoxirribonucleico
AGCC – Ácidos gordos de cadeia curta ALC - Ácido litocólico
CM – Cancro da mama E2 – Estradiol
LPS – Lipopolissacarídeos MI – Microbiota intestinal
Índice
Resumo ... i
Abstract ... ii
Lista de abreviaturas, siglas e acrónimos ... iii
1. Introdução ... 1
2. Metodologia ... 2
3. A microbiota intestinal ... 2
4. Efeitos da dieta na microbiota intestinal... 4
5. Dieta, microbiota e desenvolvimento de cancro da mama... 5
5.1. Metabolismo de estrogénios ... 6
5.2. Obesidade ... 8
5.3. Ácidos biliares secundários ... 9
5.4. Resposta inflamatória ... 9
6. Dieta, microbiota e prevenção de cancro da mama ... 10
6.1. Prebióticos ... 10
6.2. Probióticos ... 14
7. Conclusão ... 15
1. Introdução
O cancro pode ser definido como um conjunto de doenças caraterizadas por uma divisão descontrolada de algumas células do organismo e possível disseminação das mesmas para os tecidos circundantes (1). Deste grande grupo faz parte o cancro
da mama (CM), cuja incidência tem vindo a aumentar drasticamente a nível mundial, fazendo deste tipo de carcinoma o mais comum entre as mulheres em algumas partes do globo (2-5). Segundo a World Health Organization, as taxas de
incidência e de mortalidade para o CM, relativamente a mulheres com idade superior a 20 anos, em 2018, são, respetivamente e por cada 100 000 mulheres, 169,4 e 44,6, a nível europeu, e 155,5 e 39, em Portugal (4).
Na etiologia do CM podemos encontrar uma combinação de fatores genéticos, como mutações hereditárias nos genes BRCA1 ou 2, fatores epigenéticos e fatores ambientais (5). Relativamente aos últimos, tanto a dieta como o consumo de álcool
e a radiação são fatores de risco conhecidos, apesar de a exposição hormonal associada à utilização de contracetivos hormonais, à terapia de reposição hormonal ou à ocorrência tardia de menopausa, seja o fator que mais contribui para a incidência de CM (3, 5). Contudo, os fatores genéticos e ambientais podem explicar
apenas cerca de 30% dos casos de CM, sendo a restante maioria constituída por casos esporádicos, de etiologia desconhecida (5-7). Na origem desses casos, pode
estar um outro fator ambiental, apenas recentemente considerado: a microbiota que habita o ser humano (5, 8).
Podemos definir microbiota como a totalidade de microrganismos (bactérias, archaea, fungos, vírus e protozoários) existentes num dado ambiente (5), sendo de destacar o trato gastrointestinal, que aloja milhões destes seres vivos (9). Existe uma
que a microbiota intestinal (MI) pode beneficiar de nutrientes do trato gastrointestinal e, ao mesmo tempo, auxiliar em diversas funções essenciais para o hospedeiro (9, 10). Contudo, se o equilíbrio entre as duas partes for perturbado,
ocorre disbiose, que pode resultar no aparecimento de diversas patologias, como obesidade, diabetes mellitus tipo 2, doenças cardiovasculares, doença inflamatória intestinal, doenças autoimunes, alergia e cancro, no qual se inclui o CM (5, 10, 11).
Simultaneamente, sabe-se que a dieta é capaz de modificar a composição da MI, o que pode ter repercussões positivas ou negativas para a saúde humana, dependendo do tipo de alimentos ingeridos e dos respetivos macronutrientes (10, 11).
Existe, portanto, uma conexão entre a alimentação, a MI e o desenvolvimento de CM. Esta revisão temática tem como objetivo descrever os efeitos que a alimentação pode ter sobre a MI e de que modo as alterações consequentes podem contribuir para o desenvolvimento, ou para a prevenção, de CM.
2. Metodologia
A pesquisa bibliográfica subordinada a este tema foi efetuada na base de dados científica Pubmed, tendo sido utilizados os seguintes termos: microbiome, microbiota, [intestinal microbiome] ou [intestinal microbiota], em conjugação com cancer ou [breast cancer] e/ou diet. Foram, ainda, recolhidas algumas referências citadas em artigos pré-selecionados e realizou-se uma pesquisa no site do National Cancer Institute, da World Health Organization e da National Breast Cancer Foundation. O software utilizado para a gestão das referências bibliográficas foi o EndNote (versões X7 e X9).
3. A microbiota intestinal
A MI humana engloba uma vasta comunidade de microrganismos, predominantemente bacteriana (12). O seu estudo tem revelado que cerca de 80%
da MI de um adulto saudável é constituída por bactérias pertencentes aos filos Firmicutes e Bacteroidetes (9, 10, 13). No entanto, a sua composição pode sofrer alterações durante o ciclo de vida de um indivíduo, sendo especialmente instável na infância e em idade avançada (11, 14). De facto, apesar de esta poder ser definida
pela via de nascimento, a sua composição pode ser influenciada por inúmeros fatores de ordem interna e externa, nos quais se incluem a genética, idade, etnia, dieta, higiene e exposição a xenobióticos, como os antibióticos (5, 9, 14),
observando-se tanto diferenças inter como intra-individuais (14).
A MI participa em diversas atividades biológicas como: digestão e absorção dos hidratos de carbono indigeríveis pelo ser humano (fibra) e fermentação dos mesmos em ácidos gordos de cadeia curta (AGCC); produção de aminoácidos essenciais e das vitaminas B e K; absorção de nutrientes; degradação de toxinas e compostos carcinogénicos provenientes da dieta (5, 9, 14) e desenvolvimento do
sistema imunológico, auxiliando na manutenção da barreira intestinal (uma vez que os AGCC funcionam como a principal fonte energética para as células epiteliais intestinais, contribuindo para a proliferação dos enterócitos e colonócitos) (5, 9, 11) e
respondendo apropriadamente à invasão por um agente patogénico (5).
A relação simbiótica existente entre o hospedeiro e a microbiota é fundamental para manter a homeostasia do intestino e confere inúmeros benefícios ao indivíduo (5).
O termo “disbiose” define um comprometimento dessa relação e da composição da MI, podendo ser causado por fatores como doença, alimentação, antibióticos ou envelhecimento (9, 15, 16). Verifica-se a hiperproliferação de certas bactérias, que
podem contribuir para um estado de inflamação crónico, danificando a barreira intestinal e o sistema imune (17). A falha destes mecanismos de controlo está
Sabendo que o trato gastrointestinal é capaz de exercer efeitos locais e sistémicos, esta desregulação das respostas do hospedeiro no lúmen intestinal pode afetar órgãos distantes e promover o desenvolvimento da doença nesses locais, através da produção de metabolitos bacterianos (5, 19), como estrogénios desconjugados ou
ácidos biliares secundários (ABS), para a circulação sanguínea, que podem atingir células-alvo, como as da mama (16, 20). A hipótese desta relação entre a microbiota
gastrointestinal e a etiologia do CM foi colocada em 1971, por Hill et al. (10, 21). Estes
autores observaram diferenças geográficas relativamente à incidência do CM (elevada na América do Norte e na Europa Norte-Ocidental e baixa na América do Sul, Ásia e África), as quais poderiam ser justificadas pelos diferentes padrões alimentares dessas regiões (21).
4. Efeitos da dieta na microbiota intestinal
A composição nutricional, nomeadamente em proteínas, hidratos de carbono ou lípidos, dos alimentos ingeridos determina o tipo de bactérias que irão florescer no intestino e, consequentemente, os metabolitos produzidos pela MI, sendo que alguns poderão ser carcinogénicos (14, 22). Apesar de as alterações alimentares a
curto-prazo poderem exercer alguma influência na composição da MI, são os hábitos a longo-prazo que causam modificações substanciais (23).
De um modo geral, de acordo com os resultados obtidos em diversos estudos, os habitantes de países ocidentais consomem, habitualmente, uma dieta rica em proteína animal e gordura saturada, que tem sido associada ao predomínio do enterótipo Bacteroides (24, 25) e de outros organismos anaeróbios tolerantes à bile -
Alistipes e Bilophila (11) na sua MI, verificando-se uma maior produção de ABS e uma fermentação proteolítica aumentada (25). Uma vez que este tipo de alimentação
Por outro lado, os nativos africanos rurais apresentam uma dominância do enterótipo Prevotella, bem como um teor elevado de AGCC nas fezes, que podem ser justificados pela alimentação de alto teor em fibra, à base de vegetais e cereais
(24, 25). Constatou-se, ainda, num destes estudos, que os indivíduos afro-americanos
apresentavam um maior risco de desenvolver cancro colo-retal, comparativamente aos nativos africanos, devido ao seu reduzido consumo de fibras e elevada ingestão de gordura e à interação deste tipo de dieta com a microbiota, com a consequente produção de metabolitos carcinogénicos (25). Estas diferenças levaram-nos a
concluir que a alimentação desempenha um papel fundamental na modulação da composição e diversidade da MI e no risco de desenvolvimento de cancro (23, 27).
5. Dieta, microbiota e desenvolvimento de cancro da mama
A evidência científica tem demonstrado que as doentes com CM apresentam, efetivamente, alterações na composição da MI, comprovando a sua associação com o desenvolvimento desta doença (28). De acordo com uma recente
investigação, análises à MI de mulheres pós-menopáusicas com CM revelaram um enriquecimento em bactérias patogénicas como E.coli e Salmonella entérica, para as quais tinha já sido estabelecida uma associação com esta doença e uma diminuição em bactérias benéficas como Roseburia inulinivorans, em comparação com mulheres pós-menopáusicas saudáveis (29). Uma vez que não foram
encontradas diferenças significativas entre a MI de mulheres pré-menopáusicas com e sem CM, estes autores postularam a hipótese de que a disbiose observada na MI de pacientes com CM pode depender da idade e do estado de menopausa
(29). Os resultados do estudo de Luu TH et al. sugerem, também, que a composição
da MI difere consoante a evolução do CM: verificou-se que o número total de Bacteroidetes, Clostridium coccoides cluster, C. leptum cluster, F. prausnitzii e
Blautia sp. era significativamente superior nas doentes de estádio II/III comparativamente às doentes de estádio 0/I e que a Blautia sp. era mais elevada nos casos de prognóstico mais grave (30).
5.1. Metabolismo de estrogénios
Um dos fatores de risco para o CM que pode ser influenciado pelos componentes da alimentação é o metabolismo de estrogénios (31). Níveis elevados de estrogénios
em circulação estão diretamente relacionados com o aumento do risco de alguns tipos de CM, uma vez que estas hormonas estão relacionadas com o aumento da proliferação celular e de danos no ácido desoxirribonucleico (ADN) e com a diminuição da apoptose celular (32), especialmente nas mulheres
pós-menopáusicas (10, 33). No que diz respeito às mulheres pré-menopáusicas, a
evidência científica é mais limitada, devido à maior variação dos níveis hormonais
(32, 34). Estas associações são, também, mais fortes nas mulheres cujos tumores
apresentam recetores de estrogénios (RE) positivos, uma vez que os estrogénios reativados atuam através dos RE, promovendo a progressão deste tipo de CM (16, 32). Num estudo recente, a elevação da razão entre metabolitos de estrogénios
urinários e estrogénios, a qual se sabe estar relacionada com um menor risco de CM, foi diretamente associada a uma maior diversidade microbiana em mulheres pós-menopáusicas, bem como à maior abundância de bactérias pertencentes à classe Clostridia (incluindo a ordem Clostridiales e a família Ruminococcaceae), mas inversamente associada com o género Bacteroides (33). De facto, tem vindo a
ser colocada a hipótese de que a MI é capaz de modular os estrogénios sistémicos e que a disbiose intestinal pode estar interligada com o desenvolvimento de CM, através da elevação dos níveis de estrogénios em circulação (10). O estroboloma,
bacterianos entéricos, cujos produtos são capazes de metabolizar estrogénios (7).
As β-glucuronidases, codificadas pelos genes gus e BG, são enzimas presentes em algumas dessas espécies bacterianas, estando envolvidas na desconjugação destas hormonas (7, 16, 35).
O metabolismo dos estrogénios ocorre primariamente no fígado, local em que sofrem conjugação. Posteriormente, são excretados na urina ou no lúmen gastrointestinal, juntamente com a bile, onde são desconjugados pelas β-glucuronidases bacterianas. Na porção mais distal do intestino, são reabsorvidos como estrogénios livres, através da circulação entero-hepática e transportados até diferentes órgãos, como a mama (5, 7, 9, 10). Indivíduos com uma MI mais favorável à
desconjugação apresentam, portanto, um potencial estrogénico maior, enquanto os indivíduos com uma MI menos favorável, apresentam uma maior excreção fecal de estrogénios (7, 9, 10). Neste contexto, a alimentação surge como uma possível
estratégia capaz de modular a expressão intestinal das β-glucuronidases (16, 34):
uma dieta rica em proteína animal e/ou gordura está associada ao seu aumento, favorecendo a elevação das concentrações séricas de estrogénios (34). Por outro
lado, as gorduras saturadas também constituem uma fonte de colesterol, que é usado pelos ovários para a síntese de estrogénios (9).
Tem sido reportado que o consumo de álcool contribui, igualmente, para um maior risco de CM, nomeadamente o tipo de cancro com RE positivos, nas mulheres em pós-menopausa (31, 36). Efetivamente, o etanol pode estimular a atividade
transcripcional do RE α, de forma dose-dependente e inibir a expressão do BRCA1, um inibidor dessa atividade, nas células de CM (31). Foi demonstrado que o
consumo de álcool está positivamente associado com os níveis endógenos de estrogénios e com o aumento da densidade mamária em mulheres
pré-menopáusicas (37). Foram, também, observadas alterações na MI de ratos sujeitos
a um consumo crónico de álcool e verificou-se que vários mecanismos estavam alterados, incluindo a elevação da 4-hidroxiestrona, um metabolito estrogénico com potencial carcinogénico (38).
5.2. Obesidade
A adiposidade, promovida pela elevada ingestão de gordura (2), está associada a
maiores níveis de estrogénios circulantes, nomeadamente de estradiol (E2), entre as mulheres pós-menopáusicas (5, 36, 39), não só pela aromatização de androgénios
(36, 39) mas, também, devido à capacidade que os adipócitos demonstram em inibir
a 2-hidroxilação do E2 (10). Outro mecanismo através do qual a obesidade pode
aumentar o nível de estrogénios biodisponíveis é através da promoção de insulinorresistência, do aumento do fator de crescimento semelhante à insulina e da diminuição das concentrações séricas da globulina de ligação a hormonas sexuais (36, 39). De facto, por cada 5 kg de aumento de peso, o risco de CM aumenta
em 11%, nestas mulheres (36).
É já sabido que a obesidade promove a disbiose (5, 18, 30, 40). Num estudo recente,
observou-se que as doentes com CM e excesso ponderal ou obesidade apresentavam menor abundância de bactérias totais, bem como de Firmicutes, Faecalibacterium prausnitzii e Blautia sp., comparativamente às doentes normoponderais, sugerindo que a composição da microflora intestinal sofre alterações de acordo com o IMC. Contudo, não foram encontradas diferenças quanto ao número de Firmicutes/Bacteroidetes entre os dois grupos de IMC (30).
Goedert et al verificaram que mulheres pós-menopáusicas com CM apresentavam uma MI com menor diversidade bacteriana e com uma composição diferente comparativamente a mulheres com mamografias normais, com níveis mais
elevados de Clostridiaceae, Faecalibacterium e Ruminococcaceae e níveis inferiores de Dorea e Lachnospiraceae. Apesar de também exibirem maiores concentrações de estrogénios urinários, estas revelaram ser independentes das diferenças na microbiota, pelo que os resultados observados podem ser explicados por outras funções da MI, como adiposidade, insulinorresistência, dislipidemia, leucocitose e elevação da proteína c-reativa, as quais estão associadas com uma baixa diversidade microbiana e, algumas delas, também com o CM (28).
5.3. Ácidos biliares secundários
Uma dieta rica em carne vermelha e gordura estimula a secreção de ácidos biliares, necessários para a digestão e absorção das gorduras, os quais são, posteriormente, metabolizados em ABS (ácido litocólico – ALC - e desoxicólico - ADC), pela MI (9, 31, 36, 41, 42). Estes metabolitos contribuem para um estado de
disbiose no intestino, promovendo o crescimento de espécies bacterianas provenientes do filo Proteobacteria, como E. coli, Klebsiella, Enterobacter e Citrobacter (9) e a diminuição de Firmicutes e Bacteroidetes (9, 26). Por sua vez, estes organismos podem produzir β-glucuronidases, contribuindo, também, para a carga estrogénica do hospedeiro e, consequentemente, para um risco aumentado de desenvolver CM (10). Para além disso, os ABS podem promover a carcinogénese
através da produção de espécies reativas de oxigénio e azoto, induzindo danos no ADN e instabilidade genómica (22). A obesidade é outro fator relacionado com
aumento de ABS, em especial de ADC (21, 43).
5.4. Resposta inflamatória
A MI também pode estar na origem da tumoregénese através da indução de um estado de inflamação crónico, que tem sido associado ao aumento do risco de CM, ao alterar o equilíbrio entre a proliferação e a morte de células hospedeiras ou
desencadear respostas imunes descontroladas (5). Tal como mencionado
anteriormente, o elevado consumo de carne vermelha e gordura pode estar na origem de um estado disbiótico, favorecendo o crescimento de espécies bacterianas associadas com a progressão e metastização do cancro. A espécie Fusobacterium nucleatum, particularmente, tem a capacidade de diminuir o número de linfócitos em circulação, aumentando a razão neutrófilos-linfócitos, a qual, quando presente no momento do diagnóstico, prevê piores resultados para a evolução do cancro (9). Sabe-se que as respostas imunes dos neutrófilos à MI têm
um impacto significativo na carcinogénese em tecidos não intestinais, como as glândulas mamárias (10). Para além disso, a inflamação pode desencadear a
diminuição de Sphingomonas, bactérias que participam no processo de maturação das células T CD8+, impedindo o correto desenvolvimento destes linfócitos com a capacidade de eliminar antigénios e células mamárias cancerígenas (9).
O aumento da proporção de bactérias gram-negativas no intestino, como resultado de uma dieta rica em gordura, promove, também, o aumento dos níveis plasmáticos de Lipopolissacarídeos (LPS) (44), sendo que o CM foi associado a este tipo de
bactérias, em mulheres pós-menopáusicas (29). A exposição crónica a LPS conduz
à ativação dos recetores tipo toll, nos adipócitos, associada à produção de citocinas pró-inflamatórias e, consequentemente, a estados de inflamação (33).
6. Dieta, microbiota e prevenção de cancro da mama
Do mesmo modo que certos alimentos podem aumentar o risco de desenvolvimento de CM, através dos seus efeitos na MI, também é possível modular a sua composição através da dieta, prevenindo a carcinogénese (45).
Os efeitos protetores da alimentação na saúde humana são maioritariamente atribuídos ao consumo de fibra e compostos bioativos presentes na fruta, vegetais e cereais integrais, os quais, integrados numa alimentação diversificada, contribuem para um maior equilíbrio da microbiota (31). Estes compostos podem ser
definidos como prebióticos, uma vez que potenciam o crescimento e a atividade dos microrganismos do intestino, ao funcionarem como substratos que estes podem utilizar, produzindo benefícios para a saúde do hospedeiro (17, 23).
De facto, contrariamente à fibra insolúvel, a fibra solúvel (inulina, pectinas, linhanos, entre outros) pode ser fermentada pela MI, promovendo o crescimento e a manutenção de diferentes grupos bacterianos benéficos no cólon (9, 23, 41), alguns
dos quais se encontram diminuídos nas pacientes com CM (29, 30). Tal como referido
anteriormente, os produtos desta fermentação são os AGCC (acetato, propionato e butirato) (9, 22), os quais, uma vez absorvidos, podem providenciar até 10% das
necessidades energéticas do hospedeiro (14). O butirato, especialmente,
desempenha funções anti-inflamatórias, inibindo a ativação do fator nuclear kB nas células epiteliais intestinais (29); promove a apoptose e inibe a progressão das
células tumorais, enquanto potencia o crescimento normal dos colonócitos, tendo sido associado à prevenção do cancro colo-retal em estudos experimentais em ratos (22). A diminuição de Roseburia inulinivorans, bactéria produtora de butirato,
no intestino de doentes com CM, é consistente com estes resultados (29). O aumento
das concentrações de AGCC potencia, também, a diminuição do pH intestinal, prevenindo o crescimento de bactérias patogénicas, tais como E.coli (14). Uma vez
que a fibra tem a capacidade de diminuir o tempo de trânsito intestinal, possibilita, ainda, a diminuição concomitante das proporções de espécies de crescimento lento, como as produtoras de metano e o aumento de bactérias sulfato-redutoras
(14). Outros efeitos conseguidos através do consumo de fibra envolvem a diminuição
do pico pós-prandial de glicose, da insulinorresistência e da citocina pró-inflamatória IL-6 (11), para além de permitir reduzir a absorção do colesterol, um
percursor dos estrogénios, resultando num menor risco de CM (2, 44).
A fibra alimentar tem demonstrado, também, contribuir para a diminuição da atividade da β-glucuronidase, resultando numa maior excreção fecal e numa menor desconjugação e reabsorção dos estrogénios (5, 34). Goldin et al. concluíram que
mulheres vegetarianas, que consumiam uma dieta de elevado conteúdo em fibra (28g/dia) e moderado em gordura (30% do valor total de energia), apresentavam uma excreção fecal de estrogénios conjugados cerca de 3 vezes superior e concentrações séricas de estrogénios 15-20% inferiores, bem como uma menor atividade da β-glucuronidase, relativamente a mulheres não vegetarianas, que consumiam uma dieta pobre em fibra (12g) e rica em gordura (40%) (31, 36, 46).
O consumo de plantas fitoestrogénicas pode ser eficaz na prevenção do CM (10).
De facto, como resultado das suas semelhanças estruturais com o E2, os fitoestrogénios têm a capacidade de bloquear os RE, impedindo a atividade estrogénica (10), pelo que elevadas concentrações séricas destes compostos estão
inversamente associadas com o risco de CM (47). A baixa incidência do CM em
mulheres japonesas, por exemplo, pode ser explicada pelo seu elevado consumo de soja e, consequentemente, de fitoestrogénios (48). Para além disso, as
descendentes de 2ª e 3ª geração de mulheres japonesas emigrantes na América revelam riscos de CM semelhantes aos de mulheres caucasianas americanas, devido, possivelmente, à mudança dos seus hábitos alimentares (49, 50). Contudo,
este efeito protetor da soja parece ser apenas conseguido através da exposição precoce a este alimento (49).
Os linhanos, compostos polifenólicos, são um tipo de fitoestrogénios cujos percursores podem ser encontrados na soja, sementes de sésamo e de linhaça, frutas, vegetais, leguminosas e cereais integrais (9, 49). O consumo destes alimentos
promove o crescimento de Firmicutes e Bacteroidetes na MI, bactérias capazes de metabolizar esses percursores em enterolactona, a qual apresenta efeitos anti-proliferativos no CM (9, 10, 17), estando inversamente associada com o risco deste
cancro, tanto em mulheres pré como pós-menopáusicas (48). O consumo de
linhanos 3 vezes por semana foi associado à redução do risco de CM em 50%, em mulheres pré-menopáusicas (51). A enterolactona é reabsorvida no intestino para a
circulação enterohepática, sendo bastante afetada pela atividade da MI (10), pelo
que a administração de antibióticos pode diminuir a sua biodisponibilidade (9). A
obesidade está inversamente relacionada com as suas concentrações séricas, possivelmente pelo facto de esta se poder distribuir no tecido adiposo (10).
No entanto, os fitoestrogénios também podem atuar como agonistas, mimetizando a ação dos estrogénios, ainda que sejam estrogenicamente mais fracos e apresentem menor afinidade de ligação aos RE do que o E2. Deste modo, podem ser considerados disruptores endócrinos, exibindo potenciais efeitos adversos, como infertilidade e colocando em risco as mulheres com maior suscetibilidade para desenvolver CM (49). Alguns estudos in vitro e in vivo evidenciaram que, em baixas
concentrações, estes compostos podem estimular o crescimento de células tumorais mamárias, mas não existe evidência clínica suficiente para comprovar esta associação (50). Existe, portanto, alguma preocupação quanto aos efeitos
estrogénicos destas substâncias, os quais necessitam de maior clarificação (49).
Para além dos linhanos, outros compostos polifenólicos com a habilidade de modificar a composição da MI podem ser obtidos diretamente pelo consumo de
diferentes produtos, como o chá, café, vinho tinto, chocolate, fruta ou vegetais, apresentando, também, propriedades antioxidantes e anti-tumorais (31, 44). Vários
polifenóis presentes no chá demonstraram reduzir significativamente bactérias patogénicas (52) e alimentos ricos em flavonóides, como o chocolate, o chá verde
ou extratos de uva promovem o crescimento de bactérias benéficas (31). O risco de
CM diminui significativamente com o elevado consumo de flavonóis e flavonas, especialmente em mulheres pós-menopáusicas (53). A microbiota é capaz de
sintetizar, converter ou degradar os compostos fenólicos, através da sua atividade enzimática, controlando os seus efeitos locais e sistémicos (18). O ácido elágico, por
exemplo, presente em bagas e nozes, é metabolizado pela MI em urolitinas, que têm a capacidade de reduzir a inflamação, estando, portanto, associadas à prevenção do cancro (45).
6.2. Probióticos
Os probióticos podem ser definidos como microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, proporcionam benefícios à saúde (20),
podendo ser obtidos a partir de alimentos fermentados, como por exemplo o iogurte ou o queijo, ou de suplementos (17, 40). Lactobacillus e Bifidobacterium, em
particular, têm a capacidade de fortificar a função da barreira intestinal; estimular a imunidade do hospedeiro; inibir competitivamente a colonização por patogénicos; controlar a translocação bacteriana do intestino para a corrente sanguínea; promover a normalização da microbiota, quando alterada e contribuir para a produção de AGCC, estando envolvidos na melhoria de processos inflamatórios e da obesidade (19, 44). O consumo de produtos lácteos fermentados foi associado com
a redução do risco de CM em estudos epidemiológicos, ao provocar alterações na MI e, consequentemente, na circulação entero-hepática de compostos estrogénicos
(31, 36, 54, 55), uma vez que as bactérias ácido-láticas podem inibir a atividade da
β-glucuronidase (34). Para além disso, a suplementação oral com apenas
Lactobacillus reuteri em ratos alimentados com uma “dieta ocidental” e em ratos com HER2 mutado alimentados com uma dieta normal (ambos com uma elevada predisposição para desenvolver CM) revelou ser suficiente para inibir uma neoplasia mamária, efeito conseguido através da estimulação dos linfócitos CD4+CD25+ pela microbiota (56).
7. Conclusão
As interações entre a alimentação e a MI podem modular o decurso de doenças como o CM, tanto a favor da sua evolução, como da sua prevenção. Uma alimentação caraterizada por uma elevada ingestão de carne vermelha e gordura, bem como pelo consumo de álcool, pode estar na origem de um estado de disbiose intestinal, o qual, por sua vez, potencia a elevação dos estrogénios endógenos, o aumento da produção de ABS e/ou a progressão para um estado de inflamação, contribuindo para um risco aumentado de desenvolver CM. Por outro lado, a MI pode ser modulada através da alteração dos hábitos alimentares, tendo sido demonstrado que a introdução de prebióticos e probióticos na alimentação pode ser benéfica na prevenção desta doença, ainda que seja necessário esclarecer quais os efeitos adversos do consumo de fitoestrogénios. Deste modo, a alimentação tem o potencial de alterar a MI, constituindo uma estratégia promissora na prevenção do CM. No entanto, são necessários mais estudos clínicos e em grande escala para validar estas associações e definir terapias nutricionais específicas, podendo ser, ainda, relevante o desenvolvimento de uma meta-análise.
Referências
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