TÍTULO: DIAGNÓSTICO PRECOCE DA ARTRITE REUMATOIDE TÍTULO:
CATEGORIA: CONCLUÍDO CATEGORIA:
ÁREA: CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E SAÚDE ÁREA:
SUBÁREA: BIOMEDICINA SUBÁREA:
INSTITUIÇÃO: CENTRO UNIVERSITÁRIO DAS FACULDADES METROPOLITANAS UNIDAS INSTITUIÇÃO:
AUTOR(ES): VIVIANE ALVES DE LIMA, PATRÍCIA SILVA DOS SANTOS AUTOR(ES):
ORIENTADOR(ES): CARLOS CÉSAR SOMENZI ORIENTADOR(ES):
DIAGNÓSTICO PRECOCE DA ARTRITE REUMATOIDE
1. RESUMO
A Artrite reumatoide é uma doença inflamatória autoimune sistêmica de perfil crônico que induz alterações celulares causando danos estruturais nas articulações, ossos e cartilagens de regiões afetadas, pode apresentar alterações extra articulares como região ocular, pulmões, coração e sistema nervoso, pode levar também a problemas hematológico como anemia e aparecimento de nódulos reumáticos. Todos esses sintomas são verificados em paciente que não estão sob tratamento, por este motivo a importância do diagnóstico precoce da doença. O objetivo deste estudo é avaliar todos os métodos e avanços nos exames laboratoriais para um diagnóstico precoce da artrite reumatoide visando um bom prognóstico de pacientes portadores desta afecção pois o quanto antes for realizado um diagnóstico fidedigno poderá aumentar a qualidade de vida e evitar que as inflamações comprometam a sua mobilidade. O diagnóstico de artrite reumatoide é clinico e laboratorial, não existindo então um exame especifico que possa concluir o diagnóstico. O tratamento e feito com medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais, antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs) e DMARDs biológicos. Trata-se de uma revisão bibliográfica da literatura referente o tema, através do levantamento de artigos científicos, revista cientifica, apostilas de organizações não governamentais em prol de pacientes com artrite reumatoide e livros de patologia e imunologia. Foram consultadas as bases de dados Scielo, Google Acadêmico, Medline, ScienceDirect e sites de pesquisa científica disponíveis na rede, acessando artigos científicos publicados até fevereiro de 2015.
2. INTRODUÇÃO
A artrite reumatóide (AR) e uma doença inflamatória sistêmica de etiologia indefinida de cunho autoimune e crônica como crônica não se pode chegar a uma cura, porém há tratamento, e como sistêmica ela pode ser verificada em várias partes do corpo, induz alterações celulares e no perfil de expressão da sinóvia com proliferação de fibroblastos sinoviais e dano estrutural da cartilagem, ossos e ligamentos. Causa inflamação crônica da membrana sinovial persistente e simétrica
com grande potencial deformante. A persistência na inflamação pode levar a deformidade e limitação funcional como desvio ulnar, deformidade em pescoço de cisne (hiperextensão das articulações interfalangiais proximais com flexão compensatória das articulações interfalangiais distais) ou até dedos das mãos em botoeira (flexão das articulações interfalangiais proximais e extensão das articulações interfalangiais distais). Ocasiona danos a outros sistemas como os olhos embora raro pode causar escleromalácia perfurante; uveite; e síndrome de Sjögren, nos pulmões pode causar pleurisia, além de ser maior a propensão de paciente com AR desenvolver tuberculose e doenças cardiovasculares como pericardite. AR sem tratamento pode causar anemias, vasculite e raramente síndrome de Felty, pode originar problemas no sistema nervoso assim como síndrome do túnel de carpo, e finalmente na pele a AR pode causar nódulos reumáticos que normalmente aprece na área óssea que está exposta a pressão. Todos esses sintomas são verificados em grande parte em casos de paciente com AR mordera ou grave que não estão sob tratamento. (1, 20, 21, 27, 29)
O reumatologista é o profissional indicado para avaliar cada um dos casos, tendo em mente o período de crise e o período de remissão podendo esta ficar inativa por dias meses ou até anos, para alcançar um bom diagnostico é primordial uma adequada avaliação da doença.
No diagnostico laboratorial não existe um exame especifico para o laudo definitivo de AR, mas sim um leque de opções como, fator reumatoide (FR) alto anticorpo geralmente da classe IgM que vai contra a parte FC da classe de IgG; anticorpo antipeptídeo citruliano cíclico (anti-CCP) o mais especifico dos teste até agora realizados, é um auto anticorpo contra a citrulina, proteínas que são encontradas nas membranas sinoviais das articulações “Este auto-anticorpo é detectado precocemente, por vezes anos antes mesmo do aparecimento dos sintomas da doença”. (VANNUCCI, et al 2006); velocidade de hemossedimentação (VHS) verifica a incidência de inflamações, pela sedimentação de glóbulos vermelhos; proteína C reativa (PCR) também é uma forma de verificar a incidência de inflamações da mesma forma que o VHS e o FR; hemograma completo verificar se apresenta anemia normocrômica e normocítica pois segundo Ganna (2014), a síndrome anêmica é uma manifestação muito comum da inflamação reumatoide; C3 e C4 proteínas do sistema complemento normalmente encontradas em níveis elevados; enzimas hepáticas; função renal; exame qualitativo da urina e analise do
liquido sinovial; nos achados radiográficos pode ser notado aumento de partes moles ao lado das articulações, erosão óssea, “as quais demostram grande potencial para artrites estando relacionado com um pior prognostico pela limitação funcional.
3. OBJETIVO
Avaliar todos os métodos e avanços nos exames laboratoriais para um diagnóstico precoce da artrite reumatoide visando um bom prognóstico de pacientes portadores desta afecção, visto que um bom diagnostico define o tratamento adequado.
4. MATERIAIS E METODOS
Realizamos uma revisão da literatura bibliográfica sobre o tema, através do levantamento de artigos científicos, revista cientifica, apostilas de organizações não governamentais em prol de pacientes com artrite reumatoide oficial e livros de patologia e imunologia. Foram consultadas as bases de dados Scielo, Google Acadêmico, PubMed, Medline, ScienceDirect e sites de pesquisa científica disponíveis na rede, acessando artigos científicos publicados até fevereiro de 2015. 5. RESULTADOS E DISCUSSÃO
A artrite reumatoide (AR) e uma doença autoimune resultante da ação das células T e B autorreativas, que levam a inflamação da sinóvia, infiltração celular e um processo desorganizado de destruição articular com remodelação óssea, em geral acomete pequenas e grandes articulações associadas com manifestações sistêmicas, afeta mais mulheres que homens e progride conforme a idade. A membrana sinovial e rica em citocinas pró-inflamatórias e proteases que geram destruição articular em conjunto com células osteoprogenitoras, além disso foi observado a ativação do sistema complemento por imunocomplexos, esta ativação da início a uma inflamação vascular com deposito de fator reumatoide em arteríolas causando vasculites, além disso promove a liberação de citocinas pro-inflamatórias a exemplo disso o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) que acentua mais o processo inflamatório. (7, 12, 14)
A comissão de AR da sociedade Brasileira de reumatologia estabeleceu recomendações para diagnostico e avaliação inicial da artrite reumatoide, das quais segue: (15)
1) O diagnóstico da AR deve ser estabelecido considerando-se achados clínicos e exames complementares; 2) Deve-se dedicar especial atenção ao diagnostico diferencial dos casos de artrite; 3) O fator reumatoide (FR) é um teste diagnóstico importante, porém com sensibilidade e especificidade limitadas, sobretudo na AR inicial; 4) O anti-CCP (teste para anticorpos antipeptídeo citrulinados cíclicos) é um marcador com sensibilidade semelhante a do FR, mas com especificidade superior, sobretudo na fase inicial da doença; 5) Embora inespecíficas, provas de atividade inflamatória devem ser solicitadas a pacientes com suspeita clínica de AR; 6) A radiografia convencional deve empregada para avaliação de diagnóstico e prognostico da doença. Quando necessário e disponível, ultrassonografia e a ressonância magnética podem ser utilizadas; 7) Pode-se utilizar critérios de classificação de AR (ACR/EULAR 2010), embora ainda não validados, como um guia para auxiliar no diagnóstico de pacientes com artrite inicial; 8) Deve-se utilizar um dos índices compostos para avaliação da atividade da doença; 9) Recomenda-se a utilização regular de ao menos um instrumento de avaliação da capacidade funcional; 10) Deve-se verificar, na avaliação inicial da doença, a presença ou não de fatores de pior prognostico como o acometimento poliarticular, FR e/ou anti-CCP em títulos elevados e erosão articular precoce. (MOTA et al, 2011)
Os exames clínicos têm como finalidade avaliação da atividade da doença através da contagem de articulações dolorosas com intensidade da dor durante palpação e movimento, com pelo menos três áreas articulares afetadas, edema de partes moles, artrite da região das mãos, punhos, articulações interfalangeanas e metacarpofalangeanas simétrica, rigidez matinal com duração de pelo menos uma hora, fadiga, febre, anorexia e perda de peso. A avaliação de um paciente com suspeita de AR deve incluir história clinica rica em detalhes, exame físico documentando sintomas de atividade da doença, estado funcional e evidencias de inflamação articular. Quatro dos critérios correlacionados acima devem estar presentes por no mínimo seis semanas para caracterizar paciente como portador da artrite reumatoide. (4, 5, 7, 30, 32)
Os sinais e sintomas da AR podem variar de episódios intermitentes de inflamação articular persistente a um curso progressivo e destrutivo, “quando persistente a inflamação pode lesar a articulação, levando à deformidade e limitação funcional” (SILVA et al, 2003), nestes casos deve-se avaliar limitação de movimentos, crepitação deformidades e instabilidade, quando progressivo e destrutivo pode ser abrupto com inflamação de articulações, prostração, febre e formação de nódulos reumatoides nas superfícies extensoras e estruturas periarticulares sob pressão mecânica. As manifestações extra articulares podem ser caracterizadas por vasculites, pleurisia, pericardite, miocardite, manifestações pulmonares com presença de nódulos reumatoides pulmonar, fibrose pulmonar intersticial difusa, pneumonia, pleurite, xerofitalmia ou olhos secos associada com a síndrome de Sjögren, episclerite, esclerite e escleromalácia perforans embora raro. (11, 14, 15, 16, 23)
5.1 FISIOPATOLOGIA
Inflamação sinovial intensa caracterizada por hipertrofia do tecido e comprometimento funcional dos sinoviócitos. Quando em processo inflamatório a membrana sinovial pode chegar até dez camadas sinoviais à custa de macrófagos, fibroblastos transformados e interleucinas: IL-1, IL-6 e (TNF) fator de necrose tumoral. (17, 26)
Em geral o processo inflamatório é caracterizado pelas seguintes moléculas, a molécula HLA, proteína apresentada pelo macrófago, a qual ainda não foi identificada e molécula que se liga ao receptor de linfócito, após este complexo o linfócito T auxiliar passa lançar interleucinas estimuladoras da proliferação de linfocitos e macrófagos que liberam interleucina 2 e interferon gama respectivamente, assim então começa o processo inflamatório. (17, 26, 27)
5.2 O USO DE PROVAS DE ATIVIDADE INFLAMATÓRIA EM AR
Constituída pelo aumento ou diminuição de determinadas proteínas que são decorrentes de estímulos que causaram dano tecidual, estão associadas a estados inflamatórios na fase crônica ou aguda da doença. São utilizados biomarcadores de inflamação em doenças reumatológicas para monitoramento da atividade da doença, complementando outros dados clínicos. A resposta se dará após a lesão com o aumento de alguns biomarcadores (positivo), e diminuição de outros (negativo),
essas proteínas podem ser pró e anti-inflamatória, no entanto, somente algumas são utilizadas como marcadores. (18, 14,30)
5.3 FATOR REUMATOIDE
Os fatores reumatoides (FR) foram descritos em 1940 por Waaler, são imunoglobulinas de diferentes isotipos como IgA associado a pior prognostico radiológico, IgG e IgM são auto-anticorpos direcionado a determinantes antigênicos da porção Fc da molécula de IgG alterada, a IgM pode estar presente de 60 a 80% no soro de pacientes com AR. Sua sensibilidade e de aproximadamente 80% e sua especificidade, 70%, podendo ocorrer na população sadia com prevalência que varia de 1% a 4% (GOELDNER, et al,2011). A alteração das moléculas de IgG podem decorrer de alterações da gamaglobulina por microorganismos ou hidrolases lisossômicas. Essa modificação é decorrente do processo de diferenciação do plasmócito para IgG, resultando em IgG anormal, os plasmócitos são responsáveis pelo fator reumatóide positivo. (11, 18)
Os testes utilizados para dosagem do fator reumatoide são os de aglutinação (Látex e Waaler-Rose), turbidimetria, nefelometria e testes automatizados mais precisos na análise quantitativa, fornecendo resultados numéricos em UI/ml. O FR pode estar presente no soro de pacientes com doenças difusas do tecido conjuntivo, na tireoidite autoimune, em outras doenças autoimunes como lúpus e síndrome de Sjögren, em algumas doenças infecciosas, neoplásicas e hiperglobulinemias em indivíduos saudáveis. Portanto e veraz declarar que o FR por si só não estabelece o diagnóstico da AR, necessitando assim da associação do quadro clinico para confirmação. (11, 14, 24)
5.4 ANTICORPOS ANTI-CCP
A citrulina é um aminoácido pouco comum, resultante da deiminação de um resíduo de arginina pela enzima peptidil arginina deiminase presente na prófilagrina, filagrina entre outras proteínas, os anticorpos anti-CCP são produzidos na membrana sinovial inflamada e no liquido sinovial de pacientes com AR. A pesquisa do anti-CCP é realizada pela técnica de ELISA e de acordo com Goldner (2015) os anticorpos anti-CCP possuem elevada especificidade e sensibilidade semelhante ao FR, o que torna a determinação do anti-CCP uma ferramenta de grande utilidade para o diagnóstico da AR. Anticorpos anti-CCP é útil no diagnóstico precoce da AR,
visto que auto anticorpos podem ser detectados até mesmo em fases precoces. (11, 14, 28)
5.5 PROTEINA C REATIVA
A proteína C reativa (PCR) é um biomarcador que promove interação entre a atividade humoral e celular, é uma pentaxina- um pentâmero com uma fenda ligadora de fosfatidilcolina, e outra de fase oposta que se ligam ao componente do sistema complemento C1q e à porção Fc de imunoglobulinas (Fcγ). (NETO, N; CARVLHO,J, 2009). Deve-se ligar ao patógeno e a células apoptóticas e iniciar as atividades do sistema complemento e sua eliminação. Atua também como regulador da resposta inflamatória (GERSHOV et al). (10, 18, 8)
A ativação do sistema complemento é iniciada pela via clássica por deposição de fragmento de C3 e C4 na PCR, formando C3 convertase clivando C3 em C3a. A atividade não converte C5 não havendo então formação de complexo de ataque a membrana (CAM) direto pela PCR. (GERSHOV et al). De acordo com Atkinson et al “é sabido que, na artrite reumatoide (AR), o complemento é ativado pela PCR, especialmente naqueles com maior atividade de doença, porém não está clara a participação da ativação do complemento na manutenção da reação inflamatória e destruição articular ”. (10, 18, 20)
Embora a PCR seja o marcador mais estudado, mais sensível, tendo uma resposta rápida, reflete também outra série de possibilidade de diagnostico, ou um falso positivo, de forma que pode ser altera por tabagismo, obesidade, distúrbios dos sonos, álcool, infecções bacterianas, entre outros processos os quais mostram necessário a utilização de mais de uma forma de diagnóstico. É utilizado para a para a liberação do resultado quantitativo a imunonefelometria, há ainda divisões de PRC hipersensível, ou ultrassensível que diz respeito a métodos que possam capturar valores mais baixos. Em pacientes com AR a inflamação persistente, demonstrada por dosagens sequenciais de PCR, implica morbidade e mortalidade cardiovascular precoce. O nível elevado do PCR no começo da doença corresponde a pior prognostico e a doença erosiva progressiva. (4, 11, 18)
Outro biomarcador que pode ser citado é a proteína sérica amiloide A (SAA), são detectadas a partir de quatro horas do insulto e têm pico de 24 a 72 horas, podendo chegar a mil vezes o valor normal. (James et al 2002). ( 13, 18)
A velocidade de hemossedimentação (VHS) é o aumento das proteínas plasmáticas em fase aguda principalmente por fibrinogénio, acontece lentamente e por medida indireta, depende da agregação das hemácias que por serem negativas se expelem, mas se alguma molécula positiva entrar em contanto esta pode neutralizar as hemácias, formando assim o rouleuax, o aumento de peso faz as moléculas afundarem surgindo assim a hemossedimentação. Diversos fatores podem alterar o VHS, bem como erros na coleta, diluição, armazenamento, medicamentemos, diferenças fisiológicas, além de estados patológicos não inflamatórios (COLLARES et al, 2002). É recomentando a técnica de Westergren para análise de VHS. (4, 5)
Em alguns casos de AR precoce a VHS é melhor para o seguimento inicial do paciente, no entanto, sua rotina não é compatível com a rotina do paciente, de forma que o exame deveria ser examinado e lido em apenas 2 horas, fazendo com que tudo ocorresse no próprio consultório médico.(5, 8 )
5.7 AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE DA DOENÇA
Para a avaliação da atividade da doença recomenda-se fazer periodicamente: contagem do número de articulações dolorosas e edemaciadas, provas de atividades inflamatória (VH e S proteína C reativa), avaliação da intensidade da dor, mobilidade articular e capacidade funcional. Os exames radiológicos devem ser repetidos para avaliar a progressão da doença. (5, 23, 24, 27)
6. CONSIDERAÇÕES FINAIS
A associação do diagnóstico clinico, laboratorial da artrite reumatoide é uma urgência medica, pois somente assim obtêm-se parâmetros para nortear o tratamento capaz de modificar o seu curso, de acordo com o quadro evolutivo da doença. O diagnóstico da AR deve ser criterioso e por um profissional especializado visto que existe outras patologias que possuem sinais e sintomas semelhantes ao da AR, além disso existe razoes mais especificas, para tal, uma vez que os sinais e sintomas como a inflamação devem ser suprimida o mais rápido possível desde que o paciente não apresente sinovite, neste caso não se trata somente de uma inflamação mas uma infecção, portanto na maioria dos casos primeiramente é feito antibiótico terapia e só assim a supressão.
1. ANJOS, D; MOTA, L. Tomografia por emissão de pósitrons com FDG-18F na avaliação de pacientes com artrite reumatoide – revisão sistemática. Rev. Bras. Reumatologia, v. 54, n. 6, 2014.
2. ARIAS, M, et al. Estudo de HLA classes I e II em trinta pacientes equatorianos com artrite reumatoide em comparação com alelos de indivíduos sadios e afetados com outras doenças reumáticas. Rev. Bras. Reumatologia, v. 50, n. 4, 2010.
3. ATKINSON, J C-Reactive protein: A rheumatologist’s Friend Revisited Arthritis Rheum 2001; 44:995-6.
4. BERTOLO, M Elementos básicos de diagnóstico e terapêutica da artrite reumatoide – Grupo editorial Moreira JR revista Brasileira de medicina, v. 11 n. 3, 2010.
5. COLLARES, G; VIGIDADAL Recomendações para o uso da velocidade de hemossedimentação. Rev. Med. Minas Gerais, v. 14, 2004.
6. CORBACHO, M; DAPUETO, J Avaliação da capacidade funcional e da qualidade de vida de pacientes com artrite reumatoide. Rev. Bras. Reumatologia, v. 50, n. 1, 2010.
7. COSTA, J; BECK, S Avanços no diagnóstico e tratamento da artrite reumatoide, saúde Santa Maria, v. 37, n.1, 2011.
8. FALEIRO, L et al A terapia anti-TNFα na artrite reumatoide, Ciencias biológicas e da saúde, v. 32, n. 1, 2011.
9. GANNA, S Prevalência de anemia na artrite reumatoide. Rev. Bras. Reumatologia, v. 54, n. 4, 2014.
10. GERSHOV, D et al C-reactive Protein binds to apoptotic cells protects the cells from assembly of the terminal complement components, and sustains an antiinflamatory innate immune response implications for systemic autoimmunity. J Exp Med 2000;192:1353-63.
11. GOELDNER, I, et al. Artrite reumatoide: uma visão atual. J. Bras. Patol. Med. Lab., v. 47, n. 5, p. 495-503, 2011.
12. GOH, L, et al. Análise sistemática da influência do anti-fator de necrose tumoral [anti-TNF] sobre as taxas de infecção em pacientes com artrite reumatoide. Rev. Bras. Reumatologia, v. 53, n. 6, 2013.
13. JAMES,K Cellular and Humoral Mediators of inflammation: Nonspecific Humoral Response to iInflammation. In: McClatchey KD. Clinical Laboratory Medicine. 2 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002.
14. MOTA, L, et al. Auto anticorpos na artrite reumatoide inicial: coorte Brasília - resultados de uma análise seriada de três anos. Rev. Bras. Reumatologia, v. 51, n. 6, 2011.
15. MOTA, L et al Consenso da sociedade Brasileira de reumatologia 2011 para o diagnóstico e avaliação inicial da artrite reumatoide, Ver. Bras. Reumatologia, v. 51, n. 3, 2011.
16. MOTA, L et al Diagnóstico por imagem da artrite reumatoide inicial, Ver. Bras. Reumatologia, v. 52 n.5, 2012.
17. MOTA, L, et al. Incapacitação e qualidade de vida não são influenciadas pela prevalência de auto-anticorpos em pacientes com artrite reumatoide inicial - resultados da Coorte Brasília. Rev. Bras. Reumatologia, v. 52, n. 6, 2012. 18. NETO, N CARVALHO, J Uso de provas de atividade inflamatória em
reumatologia, Ver. Bras. Reumatologia, v. 49, n. 4, 2009.
19. O’CONNEL, T et al understanding and interpreting sérum protein electrophoresis. Am Phys 2005; 71:105-12,
20. OLIVEIRA, L et al. Acompanhamento da capacidade funcional de pacientes com artrite reumatoide por três anos. Rev. Bras. Reumatologia, v. 55, n. 1, p. 62-67, 2015
21. PEAKMAN. M; VERGANI, D. Imunologia básica e clínica 2. Elsevier, 2011 p.176-182
22. PICCOLI, A, et al. Expressão de proteínas reguladoras do complemento CD55, CD59, CD35 e CD46 na artrite reumatoide. Rev. Bras. Reumatologia, v. 51, n. 5, 2011.
23. SILVA, R et al artrite reumatoide, terapia biológica, Rev. Bras. Reumatologia, v. 60, n. 8, 2003.
24. SILVEIRA, D et al Reflexões acerca da crioterapia na fase aguda da artrite reumatoide e suas correlações com a crioglobulinemia, Rev. Saúde, v. 2, n. 2, 2006.
25. SMYRNOVA, G Relação entre o nível de hemoglobina e a atividade da doença em pacientes com artrite reumatoide. Rev. Bras. Rheumatology, v. 54, n. 6, 2014.
26. SOARES, M, et al. Estratégia de troca entre agentes anti-TNF-alfa não melhora a capacidade funcional em pacientes com artrite reumatoide de longa evolução. Rev. Bras. Rheumatology, v. 52, n. 1, 2012.
27. SUGIMOTO, L Pesquisadores buscam nos genes as marcas da artrite reumatoide, estudos de professores da Unicamp ajudam a determinar suscetibilidade e agressividade da doença – Jornal da Unicamp.
28. TEIXEIRA, R, et al. Marcadores de ativação endotelial e auto-anticorpos na artrite reumatoide. Rev. Bras. Reumatologia, v. 47, n. 6, 2007.
29. TOTH, P; BERND, R. Leucopenia grave em paciente com artrite reumatoide tratada com combinação de metotrexato e leflunomida. Rev. Bras. Reumatologia, v. 54, n. 2, 2014.
30. VANNUCCI A. et al. Como diagnosticar e tratar artrite reumatoide, Grupo editorial Moreira JR revista Brasileira de medicina, v. 63, n 6, 2010.
31. VOLANAKIS, J Acut-phase proteins in rheumatic disease. In koopmann WJ, (orgs). Arthritis and Allied Conditions. 15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005
32. WIBELINGER, L; BORGES, A, A hidrocinesioterapia em portadores de artrite reumatoide, Rev. Bras. De ciência da Saúde, ano 10, n. 31, 2012.
