LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS
PRÓ-FÁRMACOS
Fármacos – abordagem in vitro
N
N N
NH
NH NH S
C H3 C
H3
Cimetidina - Antagonista H2
O O O
O O
H
CH3 CH3
C H3
H H
H
H
Mevastatina - hipolipêmico
N H
O O
O O
O O
O
O
O O
H O
O
CH3
OH
OH CH3
CH3 C
H3
CH3 C
H3
Taxol - anticancer
Problemas in vivo ou galênicos
Fármaco
Toxicidade Farmacotécnica
Distribuição inespecífica:
Doses elevadas
Sabor desagradável, dor em aplicação,
etc Incompatibilidades,
instabilidade, insolubilidade
Problemas Farmacocinéticos:
Farmacocinética
Biodisponibilidade –
Metabolismo pré-sistemico
Absorção, Distribuição ou
eliminação
Passagem através de membranas
PRÓ-FÁRMACO (Albert, 1958)
É qualquer composto que sofre
biotransformação antes de exibir seus efeitos farmacológicos.
(pró-fármacos acidentais, metabólitos ativos, compostos intencionalmente preparados)
LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS (Harper, 1959)
É uma modificação química de um composto biologicamente ativo para formar um novo composto que, através de
reação química ou enzimática in vivo, irá liberar o fármaco ativo
(desenho planejado de pró-fármacos)
Então,
Planejamento químico para transformar uma molécula ativa em clinicamente aceitável
Tipos de Pró-Fármacos –
Representação Geral
-Existência de grupos funcionais no fármaco capazes de sofrer derivatização;
-Existência de mecanismos e/ou sistemas no organismo capazes de bioativar o pró-fármaco;
-Uma transformação metabólica particular pode ser espécie- específica;
-Facilidade e simplicidade de síntese e purificação do pró- fármaco;
-Estabilidade química do pró-fármaco;
-Regeneração in vivo da molécula do fármaco em quantidades ideias;
-Toxicidades do transportador e do próprio pró-fármaco.
Considerações para o desenvolvimento de pró-fármacos:
Aplicações práticas:
• Aumentar lipofilicidade,
• Aumentar duração dos efeitos farmacológicos,
• Aumentar especificidade,
• Diminuir toxicidade,
• Aperfeiçoar formulação farmacêutica.
Utilidade dos pró-fármacos
SOLUBILIDADE
Se um fármaco não é suficientemente solúvel em água para ser injetado em pequena dose, um grupo hidrossolúvel
pode ser ligado a ele e metabolicamente
removido após administração.
ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO Quando a absorção e
distribuição
não são efetivas, podem ser adicionados grupos
hidro ou lipossolúveis
SÍTIO
ESPECIFICIDADE Quando há altas
concentrações ou imparidade de
enzimas num órgão ou tecido
INSTABILIDADE Quando um fármaco é
metabolizado
rapidamente fornecendo produtos inativos antes de chegar ao sítio de ação
LIBERAÇÃO CONTROLADA Pode ser desejável ter uma concentração baixa uniforme de um fármaco por um longo período
de tempo. O fármaco pode ser alterado para lentamente
ser convertido à forma ativa TOXICIDADE
Quando um fármaco é tóxico na forma ativa, seu índice terapêutico pode aumentar
se for administrado numa forma não tóxica e inativa,
que é convertida à forma ativa no sítio de ação.
BAIXA ACEITABILIDADE DO PACIENTE
Um fármaco pode ser modificado para eliminar problemas como:
sabor ou odor desagradáveis, irritação gástrica,
dor na administração
PROBLEMAS DE FORMULAÇÃO Se um fármaco é líquido volátil
ele pode ser transformado em sólido para ser administrado como comprimido e ser metabolizado ao
fármaco ativo
FÁRMACO GRUPO
TRANSPORTADOR +
Síntese química Regeneração
"in vivo"
FÁRMACO
GRUPO TRANSPORTADOR
PRÓ-FÁRMACO ligação covalente
atóxico
deve ser rápida para garantir níveis efetivos de fármaco no
sítio de ação e minimizar metabolização direta ou inativação
Princípio do pró-fármaco transportador
PRÓ-FÁRMACOS TRANSPORTADORES (clássicos):
Resultam de uma ligação temporária entre uma molécula ativa e um grupo transportador, que geralmente é de natureza lipofílica.
São menos ativos que os fármacos modelo ou inativos.
Grupo transportador: ausência de toxicidade e
capacidade de liberar o princípio ativo com cinética
eficiente.
Satisfação garantida:
• Ligação entre fármaco e transportados é covalente
• Pró-fármaco inativo (menos ativo) que fármaco
• Ligação lábil (in vivo)
• Pró-fármaco e transportador – atóxicos
• Liberação da substância ativa – cinética
rápida
Como os grupos funcionais presentes no fármaco podem ser explorados para preparar pró-fármacos com propriedade farmacocinética adequada?
A. Aumento de biodisponibilidade e passagem por membrana biológica
Podem ser usados grupos funcionais como: OH, COOH, NH, CO B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado
-Transporte do fármaco seletivo ao sítio de ação -Liberação do fármaco apenas em sítio específico C. Prolongamento da ação do fármaco
D. Pró-fármacos em cascata E. Fármacos moles
NH2 O
O O
O
dibenzoil-ADTN
O
O O
O
HN
CH3 OH
dipivaloil-epinefrina -Grupos OH alcoólicos e fenólicos
A. Aumento de biodisponibilidade e passagem por membrana biológica
Caso timolol
N S N
N O HN
O
OH
CH3 CH3
CH3 H
N S
N
HN N
O O O
Butiril-timolol
Butiril – aumento da lipofilicidade Timolol – protonado em pH fisiológico
Log P = -0,04
Antitumorais
O
HO
OH O
OH
PGE2- dinoprostrona
HO
OH O
OH O
O
-Grupos cetônicos e aldeídos
Aldeídos e cetonas
OH
O H3CO
HO
O-CO-(CH2)14-CH3
O-CO-(CH2)14-CH3
+
O
O H3CO
O-CO-(CH2)14-CH3
O-CO-(CH2)14-CH3
-Grupos carboxílicos
Naproxeno
N H O
F
Cl
NH2
O CO2H
N
HO
HO H
O
OH HO
NH2
NH CO2H O
GRUPOS NH
N
N O
O H F
O O
1 O
O2S NH
O N
O
N
N O
O
H O
O
F O
3
GRUPOS NH ACÍDICOS
Grupos amino
Como os grupos funcionais presentes no fármaco podem ser explorados para preparar pró-fármacos com propriedade farmacocinética adequada?
A. Aumento de biodisponibilidade e passagem por membrana biológica
Podem ser usados grupos funcionais como: OH, COOH, NH, CO B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado
-Transporte do fármaco seletivo ao sítio de ação -Liberação do fármaco apenas em sítio específico C. Prolongamento da ação do fármaco
D. Pró-fármacos em cascata E. Fármacos moles
N
HN HN O
NH HN
NH2 HO
O O
H3C - (H2C)14 N H
HN O
100
75
145
100
250
60
1.0
3.3
0.4
Tabela: Efeito dos grupos acilas em hidrazinas isopropílicas no transposte seletivo
Hidrazinas Isopropílicas % de aumento de monoaminas Razão
Catecolaminas cardíacas
5-HTP cerebral
Transporte do fármaco seletivo ao sítio de ação
Ação local e sistêmica
B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado
H
O OH
H OH
H H
CO2H
NH O
(CH2)n DROGA
-
Fármaco
Acoplamento de fármacos a derivados da bile direcionados ao fígado
Exemplo de fármacos: clorambucil, inibidores da HMG-CoA redutase, etc.
CH3 OPO3Na2
O N
O Cl
Cl
aumenta hidrossolubilidade
PRÓ-FÁRMACO DA ESTRAMUSTINA
direciona o fármaco para a próstata e tem efeito anti-androgênico
agente alquilante
Tratamento do câncer
HN
HN
OH
O2S NH
N O
O O
O
HN
NH2
OH
O2S NH
N O
O O
NH2
O2S NH
N O
NH2
OH
O O
HO N-ácido acilamino desacilase
g-glutamil transferase
+
Liberação do fármaco apenas em sítio específico
Explora a presença de enzimas específicas, presentes em maior concentração no sítio de ação.
Ação antibacteriana seletiva nos rins
Como os grupos funcionais presentes no fármaco podem ser explorados para preparar pró-fármacos com propriedade farmacocinética adequada?
A. Aumento de biodisponibilidade e passagem por membrana biológica
Podem ser usados grupos funcionais como: OH, COOH, NH, CO B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado
-Transporte do fármaco seletivo ao sítio de ação -Liberação do fármaco apenas em sítio específico C. Prolongamento da ação do fármaco
D. Pró-fármacos em cascata E. Fármacos moles
O
O
O
O
OH O
C. Prolongamento da ação do fármaco
Esteróides contraceptivos, tratamento da menopausa e antipsicóticos
São pró-fármacos mais lipofílicos e administrados por injeção intramuscular profunda.
Pró-fármaco de estradiol Pentagestrona
Azatioprina Flufenazina
R
R= O
O
(CH2)8CH3
Como os grupos funcionais presentes no fármaco podem ser explorados para preparar pró-fármacos com propriedade farmacocinética adequada?
A. Aumento de biodisponibilidade e passagem por membrana biológica
Podem ser usados grupos funcionais como: OH, COOH, NH, CO B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado
-Transporte do fármaco seletivo ao sítio de ação -Liberação do fármaco apenas em sítio específico C. Prolongamento da ação do fármaco
D. Pró-fármacos em cascata E. Fármacos moles
HN
NH S NH2
O
O O
O O
O
HN
NH S NH2
O
O O
O O
O O
HN
NH S NH2
O O
OH O
CH3CHO CH3CH2OH CHO
CO2
OH O
+
+ +
+ +
Pivampicilina Bacampicilina
Ampicilina
+ III- PRÓ-FÁRMACOS EM CASCATA
A- Bioativação de pró-fármacos antibacterianos
S
S O
O OH
OH
NH2 OH
H O
R-S-
OH O OH
OH
NH2 OH
H O
S S- O
O OH
OH
NH2 OH
H O
D. Pró-fármaco em cascata ou duplos
A liberação do fármaco é auxiliada por um grupo nucleofílico gerado in vivo, ocorre em duas etapas
Bioativação de pró-fármacos antibacterianos: inibidor da enzima CMP-KDO sintetase
Pró-farmacos duplos de Pilocarpina
N N
O
O
OR RO
O
etapa enzimática
N N
RO
O HO
N N
O O
Pilocarpina
D. Pró-fármacos em cascata
Pró-fármacos duplos de peptídeos
O
OH R
O
NH O
polipeptídeo
OH
OH
NH O
polipeptídeo
OH O
O
+
NH
2-polipeptídeo
O
O
NH O
polipeptídeo
via redutiva
via
hidrolítica
Pró-fármacos duplos de peptídeos
N+ O (CH2)12-CH3 O
etapa
enzimática
N+ OH
+
CH3(CH2)12CO2H
etapa
não enzimática
N
+
HCHO
N+ (CH2)12-CH3
NÃO OCORRE MUDANÇA
E. Fármacos moles
Pró-fármacos bioprecursores
Conceito da bioativação metabólica
Primeiros exemplos Prontosil rubrum Acetanilida
Proguanil Imipramina Fenilbutazona
Envolvem modificação molecular do próprio fármaco (não apresentam ligação temporária entre fármaco e grupo transportador).
A modificação molecular, geralmente envolvendo reações de oxi-redução, gera um novo composto, que corresponde ao fármaco (metabólito ativo).
BIOPRECURSORES:
São geralmente produtos da Fase I do metabolismo dos fármacos
Reações de oxidação
Reações de redução
Reações que não ocorrem a mudança do estado de oxidação
N
N N
N
H2N
O HO
N
N N
N H2N
OH
O HO
N
N N
N H2N
O HO
+ OH
in vivo
6-deoxi-aciclovir aciclovir 8-hidroxi-6-deoxi-aciclo vir
N CH3
N
OH N
N OH CH3
N N
OH CH3
a
Cl
b c
2-PAM
Cl
Pro-2-Pan
Bioativação oxidativa
S N O
Cl Cl
S N
Cl Cl
S N
Cl
Cl
O
O
X
OH
X
O H
OH
CH2 O
OH
OH
Nu
redução
in vivo - HX
Nu
Bioativação redutiva
Mitomicina
Mecanismos envolvendo adicionalmente
sistema não-redoxi, como hidratação e descarboxilação
Formação de ácido aroilpropiônico
Ar
OH O
O
Ar
OH OH
O
Ar
OH
O
Ar
OH
O Ar
OH
O Ar
O OH O
OH
-oxidação
CO2H O
Cl
CO2H O
CO2H O
Cl
O
CO2H O
Ar
ácido buclóxico
fenbufeno
furobufeno
Planejamento de ácido buclóxico, fenbufeno e furobufeno Antiinflamatórios da classe dos ácidos arilacéticos
Pró-fármaco misto
CDS: Chemical Delivery System
N S HN
NH2
O O
O
O O
O N
S
O O
O
N S HN
NH2
O O
O O
HO
O N
S
O O
O
SULTAMICILINA
esterase
OH +
N S HN
NH2
O O
OH
AMPICILINA O
SULBACTAMA
N S HN
NH2
O O
O
O O
ÉSTER PROBENECIDA DA AMPICILINA
SO2N
Prolonga os efeitos da ampicilina devido ao bloqueio, pela probenecida, de sua secreção ativa nos túbulos renais
Pró-fármacos recíprocos
Exemplo de ADEPT
Exemplo de VDEPT
PRO-FÁRMACO DIRIGIDO
