Bol Oj Sanzt Panam W(l), 1979
Reseñas
EL MICONAZOL EN EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES m
MICOTICAS SISTEMICAS’
Por David A. Stevens*
La quimioterapia para combatir los
hongos, que se inició hace unos 75 años con yoduro de potasio para el tratamiento de la esporotricosis, no es un campo que progrese con rapidez. Para las micosis sis- témicas solo hay en la actualidad dos medi- camentos significativos, la anfotericina B y la 5-fluorocitosina. Si bien estos dos medi- camentos y en especial la anfotericina B, son muy eficaces contra algunas infeccio- nes, tienen limitaciones importantes. La anfotericina B es sumamente tóxica, lo que limita a menudo su utilidad, y sobre todo en ciertas micosis como la coccidioidomico- sis, no induce la remisión con la frecuencia deseada o va asociada con recaídas después del tratamiento, aún si las pruebas in vitre
indican susceptibilidad. La 5-fluorocito- sina está limitada por su estrecho espectro de actividad y resistencia nativa, así como por la aparición in vivo de resistencia de los gérmenes patógenos en pacientes so- metidos a tratamiento.
Por estos motivos, merece la pena estu- diar con detenimiento la introducción de
un medicamento antimicótico eficaz; in-
cluso la invitación a examinar la experien- cia adquirida hasta la fecha con el micona-
’ Texto traducido del articulo del mismo nombre publi- cado en Amencan Research of Respimtory Dweate, Val. 116, 1977. Págs. 801-806.
* División de Enfermedades Infecciosas, Departamento de Medicina, Centro Médico del Valle de Santa Clara. Univer- sidad de San José y Universidad de Stanford, Stanford, Ca- lifornia, 94305, E.U.A.
zol no ha podido llegar en un momento más oportuno, pues el fabricante ha pre-’ sentado una Solicitud de Nuevo Medica-’ mento en Estados Unidos. Hasta ahora, el medicamento existía en Estados Unidos y en otros países como un agente experi- mental.
El miconazol (1-(2-(2,4-diclorofenil)-2- * (2,4-diclorofenil)metoxi)-etil)- 1 H-imida- zol) ha sido sintetizado por los químicos de Janssen Pharmaceutica, de Beerse, Bél- gica. El núcleo del compuesto es el anillo de cinco elementos del imidazol, que es común a una serie de medicamentos con distinta actividad biológica. Sus cadenas la- terales son las que lo hacen diferente a otro
medicamento antimicótico anterior tipo
imidazol, el clotrimazol, que tiene graves’ inconvenientes como inducir en el hígado enzimas que lo degradan, producir efectos’ adversos de acentuada toxicidad gastroin- * testinal y neurológica, y no poseer eficacià convincente in vivo (1). Las pruebas inicia-’ les de selección del miconazol (2, 3) esta-‘~
,
blecieron su amplio espectro de actividad contra casi todos los hongos patógenos de’ diversos orígenes geográficos, incluido{ los dermatófitos, así como contra la mayo:’ ría de las bacterias grampositivas (corn-’ prendidas las nocardias). Estos hechos se! han confirmado en cientos de cepas ensai’ yadas en varios laboratorios. La actividad’
fungicida puede demostrarse in vitre!’
Hasta la fecha, los únicos hongos que otro;*
RESEÑAS 73
autores y yo hemos encontrado tienen una resistencia relativa, son los agentes de las zigomicosis, es decir, los géneros Mucor y Rhizopus. En cultivos aislados de estos hon-
gos la concentración mínima inhibitoria es
aproximadamente de 10 pg por ml, mien-
tras que la mayoría de los investigadores m han encontrado que la mayor parte de los
hongos son suceptibles a s 1 pg por ml (en contraste con los niveles que pueden al- canzarse en el suero y otros fluidos del
cuerpo; véase más adelante). Algunos
hongos patógenos, como Paracoccidioides brasiliensis (que fue el más susceptible iîz vi-
tro en nuestra experiencia), agente de la blastomicosis sudamericana, son suscepti- bles a concentraciones muy pequeñas del
medicamento (por ejemplo, <O.OOZ pg
por ml). No se ha podido demostrar el de- sarrollo de resistencia mitótica in vitre (4).
Los estudios del mecanismo de acción (5, * 6) sugieren que a concentraciones muy ba- jas se inhibe el transporte de purina; a concentraciones más altas se dañan la pa- red celular y la membrana plasmática, lo que afecta la permeabilidad, mientras que
a concentraciones aún mayores se dete-
riora el retículo endoplásmico. También es probable que se bloquee la síntesis de pro- teínas y esteroides.
Los antecedentes sobre la actividad in vi- tro son de gran interés, pero solo se han publicado datos limitados sobre la correla- ción entre la actividad in vitre y la eficacia ~)in vivo de los medicamentos antimicóticos.
La experiencia adicional adquirida con un modelo animal, en estudios publicados por Levine et al (7), utilizando un modelo de
coccidioidomicosis pulmonar en ratones
fue lo que nos impulsó a realizar estudios en seres humanos. En este modelo, cursos de dos semanas de terapéutica parenteral comenzada después de que se había esta- blecido la infección, curaban a la totalidad de los ratones a los que se había adminis- trado una DLroo. (No obstante, el sacrificio de
los
supervivientes sanos, incluso meses después de la resolución de la infección,reveló la existencia de organismos viables en las vísceras, punto pertinente para los estudios en seres humanos que se discuten a continuación). Es más, pruebas clínicas han demostrado la eficacia del medica- mento en forma tópica en infecciones cu- táneas, bucales y vaginales en humanos
(8-10).
Además de varios informes de casos pu- blicados sobre el tratamiento de las micosis sistémicas, existen los resultados de series de enfermos con coccidioidomicosis (15 y 45 cursos de tratamiento) (1 I, I2), con pa- racoccidioidomicosis (28 y 12 pacientes) (13, Z4), con candidiasis del esófago (7 pa- cientes) (25) y candidiasis mucocutánea crónica (5 pacientes) (16), así como de en- fermos con una serie de micosis meníngeas (12 pacientes) (17), o micosis profundas (10 pacientes) (18), que pueden revisarse y
que proporcionan una perspectiva para
evaluar la utilidad potencial de este agente. Hasta ahora se han tabulado más de 400 cursos de tratamiento (19) y, por lo menos, se ha adquirido ya una experiencia limi- tada para casi todas las micosis profundas. Merece la pena señalar que los autores de la larga serie de estudios citada, se han mostrado impresionados con los resulta-
dos obtenidos en esas enfermedades.
También se ha llegado a esta conclusión en base a informes sobre el tratamiento de la candidiasis, pero estos informes son difíci- les de evaluar, porque se carece de pruebas
convincentes de que los enfermos pade-
cían realmente de infecciones por Cundida,
en oposición a la existencia de mera colo- nización.
74 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA Julio 1979
’
más grande, habían recibido previamente anfotericina B; la mayoría de ellos fueron tratados porque sus médicos opinaban que no habían respondido a la terapia con an- fotericina. El subgrupo siguiente mayor se trató porque la toxicidad de la anfotericina impedía que se continuara la terapia, los restantes subgrupos, más pequeños, se tra- taron porque los enfermos se negaron a continuar el tratamiento con anfotericina como consecuencia de efectos secundarios subjetivos o porque tenían una función re- nal marginal y sus médicos no querían que corrieran el riesgo de nefrotoxicidad por anfotericina. Algunos de los enfermos te- nían más de un motivo para participar en el estudio. Ninguno de los pacientes reci- bió quimioterapia o inmunoterapia adicio- nal. Veintisiete padecían, además, graves enfermedades (siendo las más frecuentes la diabetes mellitus o la insuficiencia re- nal), y 29 pertenecían a grupos raciales de piel oscura, que soportan las infecciones coccidióidicas menos bien que los blancos (20). La concentración mínima inhibitoria promedio de cepas aisladas de 26 enfer- mos y ensayadas en la fase saprofítica, fue de 0.70 pg por ml, con un rango de 0.1 a 1.7 pg por ml, (H. B. Levine, comunica- ción personal). Cuando se ensayó in vitre la correspondiente fase parasítica, las con-
centraciones mínimas inhibitorias fueron 33 a 79% más bajas. Una parte de los resul- tados clínicos se ha discutido con más deta- lle en otra publicación (12).
Los resultados que obtuvimos con la coc- cidioidomicosis se resumen en el cuadro 1. Además, cuatro pacientes con varias mani- festaciones de la afección (forma miliar, o nódulos linfáticos intratorácicos, otitis del oido medio, mastoiditis y peritonitis) no experimentaron ningún cambio con la te-
rapia. Una comparación indispensable es
el examen de los resultados que figuran como respuestas, en el cuadro 2. Hubo respuestas en el 67, 50, 41 y 35% de los cursos de tratamiento susceptibles de eva- luación, en enfermos que padecían afec- ciones pulmonares crónicas, de la piel o tejidos blandos, del sistema musculoesque- lético y meningitis, respectivamente. En unos cuantos pacientes se observó un res- tablecimiento de la reactividad inmunoló- * gica, tal como la reversión a la positividad de la prueba intradérmica con coccidioi- dina o el desarrollo de la transformación de linfocitos in vitre (II). Un enfermo res- pondió clínicamente a cinco cursos de tra- tamiento diferentes, pero recayó tres a cinco meses después del cuarto de los tra-
tamientos. De los cuatro pacientes con
afecciones pulmonares, cuya condición
CUADRO l-Resultados de la terapia con miconazol en la coccidioidomicosisa
Respuesta Recaída l Respuesta en algunas posterior, No. de cur- inicial, lue- zonas, em- después de
sos de tra- go empeo- Empeo- peoramien- Sin No eva- terapia y Enfermedad tamientos Respuesta” ramiento ramiento fo en otras cambios hable respuesta Pulmonar
crónica 22 14 0 4 1 2 1 5 Piel o tejidos
blandos 23 ll 1 3 1 6 1 6 Músculos
estriados 17 7 2 1 2 5 0 3 Meningitis 25 8 2 1 - 12 2 5
a Pacientes con más de un sistema orgánico afectado aparecen en la categoría > I de enfermedad, con los resultados re- gistrados para cada sistema orgánico.
*
RESEÑAS 75
CUADRO 2-Respuestas en la coccidioidomi- cosis.
Manifestaciones
No. de enfer- mos que res-
pondieron Afecciones pulmonares crónicas
Reducción del tamaño de la cavidad Eliminación del infiltrado circundante a Disminución en la producción de
esputos (en varios casos con desa- parición de hemoptisis)
Cultivo del esputo se hizo negativo Cierre de fístula (broncopleural, bron-
cocutánea, traqueocutánea) Desaparición de pleuresía
Afecciones de la piel o los tejidos blandos Desaparición de masas, abscesos o
lesiones
Senos de drenaje cerrados Reducción de la lesión
Reducción de la lesión después de terapia tópica adicional
Senos de drenaje reducidos Drenaje reducido
Afecciones mvxuloesqueléticas
Disminución de la inflamación de las * articulaciones y aumento de la es- cala de movimiento, no atribuible a drenaje o intervención quirúrgica Disminución de la inflamación de las
articulaciones y aumento de la es- cala de movimiento, con interven- ción quirúrgica simultánea. Resolución de lesiones óseas Meningitis
40% o más de disminución de pro- teínas en LCRa
40% o más de disminución de cé- lulas en LCR
Menos dolor de cabeza Menos vómitos
Mejora o normalización de la acti- vidad mental
Ic Electroencefalograma Mejora o normalización normal del paso al andar
Menos fiebre
Regreso al trabajo o a la escala con jornada normal
Cultivo del fluido cerebroespinal se hizo negativo
Reducción en la titulación de AFC en LCRb
Reducción del meningismo
6 5
13 6 3 1
6
1 1
7 6 3 2
’ LCR = Liquido cefalorraquideo.
b AFC = Anticuerpos de la fijación del complemento.
empeoró con la terapia, uno reveló en la cirugía crecimiento mitótico tipo bola de hongo, mientras que otro solo estuvo en tratamiento por ocho días. Estos son ejem-
plos de los factores que deben considerarse al evaluar el grado de respuesta de los pa- cientes. En diez de los cursos de trata- miento de meningitis se aplicó terapia in- tratecal, la que se reservaba para los mori- bundos (ocho pacientes agonizaban al ini- ciarse el tratamiento), 0 para los que no respondían al tratamiento por vía intrave- nosa. Se administraron hasta 33 dosis in- tratecales (con un total máximo de 590 mg por curso intratecal). Siete de los ocho pa- cientes con meningitis que respondieron al tratamiento recibieron únicamente terapia por vía intravenosa. De los ocho cursos de
tratamiento de menos de seis meses para meningitis, cinco estuvieron asociados con respuestas positivas (un paciente perma- necía en remisión dos años después del tra- tamiento), mientras que de 17 cursos de tratamiento de más de seis meses para me- ningitis, únicamente tres estuvieron aso- ciados con respuestas positivas.
Es necesario analizar los posibles moti-
vos de la proporción de recaída en los en- fermos que respondieron al tratamiento (cuadro 1). Hubo recaída en el 36, 55,43 y 63% de los casos que respondieron positi- vamente y que padecían afecciones pul- monares, de la piel o tejidos blandos, de los músculos estriados y de meningitis, respec- tivamente. Si bien, como ya se ha indi- cado, los enfermos que sufren recaídas pueden responder de nuevo al miconazol, el porcentaje de recaídas probablemente aumentará a medida que continúen los pe- ríodos de seguimiento. La duración media de los 80 cursos de tratamiento solo fue de 35.5 días. La brevedad del tratamiento contrasta con el enfoque habitual seguido
para las enfermedades granulomatosas,
76 BOLETIN DE LA OFICINA S
ciente internado, todo lo cual hizo que se
abandonara prematuramente el trata-
miento terapéutico y se extrapolara la ex-
periencia proporcionada por el modelo
murino descrito anteriormente. Los pro-
blemas de esta extrapolación se han discu- tido con todo detalle (12).
Un análisis retrospectivo indica que de-
ben probarse cursos de tratamiento más
prolongados, para obtener remisiones de
mayor duración y, en la actualidad, suge- rimos cursos de dos a tres meses en todos los casos (o más largos todavía, si la res- puesta del enfermo es lenta). Esta opinión está respaldada por el análisis de la expe- riencia obtenida con la blastomicosis de América del Sur. Tuvimos la suerte de po- der colaborar con la Dra. Angela Restrepo M. y un grupo de médicos colombianos y otros en el estudio de esta enfermedad (21), y obtuvimos datos de ocho pacientes, que fue nuestro segundo grupo cuantitati- vamente mayor, después del de coccidioi- domicosis. En pocas palabras, con cursos de tratamiento idénticos a los descritos para la coccidioidomicosis, todos los pa- cientes tuvieron una respuesta espectacu- lar, pero la tasa de recaídas fue igual a la de los pacientes con coccidioidomicosis. En las series de paracoccidioidomicosis infor- madas por los grupos de Argentina y Bra- sil (13, 14), se utilizó la forma oral del me- dicamento (que por lo general nosotros no tuvimos), lo que permitió cursos más pro- longados que los nuestros, no observán- dose recaídas. Esto me hace pensar que tal vez sea posible lograr una tasa menor de recaídas en la coccidioidomicosis si se pro- longa el curso del tratamiento. Un segui- miento más largo de los enfermos que pa-
dezcan estas dos enfermedades y hayan
sido tratados ayudará a determinar si la actividad fungicida demostrable in vitre
puede lograrse clínicamente. No se ha de- mostrado el desarrollo de resistencia du- rante la terapia al probar cepas aisladas de pacientes con recaída o que tengan infec- ción persistente (II).
1)
ANITARIA PANAMERICANA Julio 1979
La información farmacológica reunida
hasta la fecha resultará útil en la experien- cia futura con el miconazol. Después de la administración de 600 a 1,000 mg por vía intravenosa, se obtienen concentraciones máximas en la sangre de 7.5 pg por ml
aproximadamente. El medicamento tiene
una fase inicial de rápida desaparición b (tl/Z = 20 a 30 minutos); luego, una fase intermedia (t1/2 = 4 horas) y, por último, el tiempo medio “real” de 20 a 24 horas (II, 22). Encontramos que dosis mayores de 350 mg por m* de superficie corporal,
administradas por infusión, producían
coherentemente niveles sanguíneos supe-
riores a 1 pg por ml (II). La rápida caída de los niveles de actividad biológica inicia- les, que excedía la concentración inhibi- dora mínima en la mayoría de los orga- nismos, sugirió la idea de administrar va- rias dosis diarias. En la mayor parte de nuestra experiencia, la terapia se adminis- a tró tres veces al día. La vida media apenas resulta afectada por insuficiencia renal o hemodiálisis, y solo un 10% del medica- mento se excreta por la orina, casi la totali- dad en forma de metabolitos inactivos (22, 23). El medicamento se une a las proteínas
del suero en un 91 a 93%, factor que de- berá tenerse en cuenta para la penetración en las zonas infectadas (II). En los casos de meningitis, la concentración máxima en el líquido cefalorraquídeo con tratamiento intravenoso osciló entre menos de 3 y 48% de la concentración en el suelo, con una *
concentración máxima no mayor de 0.78
pg por ml, y en la mitad de las muestras, con menos de 0.1 kg por ml (17). Este he- cho es notable, en vista de las respuestas que se observaron con el tratamiento por vía intravenosa de la meningitis, pero tiene un paralelo en la terapia sistémica con an- fotericina en la meningitis criptocóccica. Dosis intratecales de 20 mg producen en el
líquido cefalorraquídeo concentraciones
1,
RESEÑAS 77
bien en las articulaciones inflamadas, el cuerpo vítreo del ojo y la cavidad del peri- toneo, pero mal en los esputos y la saliva (12, 24). Encontramos que con el medica- mento administrado por vía oral las con- centraciones en la sangre eran solo el 25% de las obtenidas con una dosis comparable 4 por vía intravenosa. Merece la pena seña-
lar que en los estudios hechos en Brasil (14) se han logrado excelentes resultados en el tratamiento de la paracoccidioidomi- cosis con una terapia por vía exclusiva oral. Según se ha indicado ya, con organismos muy sensibles, tal como P. brusiliensis,
puede ser factible la terapia por vía oral. En nuestra experiencia (los datos citados
a continuación corresponden a la expe-
riencia descrita en cuanto a la coccidioi- domicosis), el único efecto secundario sig- nificativo fue hiponatremia, que ocurrió en 24 de los 48 (50%) cursos de trata- * miento que se estudiaron en serie (la re-
ducción media en los 24 fue de ll.6 mEq por litro). Esto reviste importancia, porque los valores, en dos de los enfermos, dismi- nuyeron a menos de 111 mEq por litro y ambos fueron muy sintomáticos. Además, hubo una asociación significativa entre este efecto secundario y la meningitis. Estudios
simultáneos sobre la concentración de
Na+ en el suero y la orina, así como de
osmolaridad, indican que el meca-
nismo-por lo menos en algunos pacien-
tes-se debe a una secreción inadecuada * de hormona antidiurética (12). Como coro-
lario de la etiología propuesta, un gran vo- lumen de fluidos administrados por vía in- travenosa para diluir el medicamento, hu- biera acelerado el efecto en enfermos cuya capacidad para excretar una carga acuosa
estaba disminuida. Como conocíamos este
efecto, examinamos el contenido de sodio en el suero tres veces por semana, y admi- nistramos el tratamiento adecuado si el en- fermo se hacía hiponatrémico, con la cual ya no tuvimos más dificultades serias. La flebitis también planteó un problema casi general al principio (II), lo que obligó a
utilizar las venas centrales. Sin embargo, después de buscar cuidadosamente y esta- blecer una nueva fórmula intravenosa, ob- servamos que la incidencia de la flebitis disminuyó al 38% en 60 cursos de trata- miento con la nueva fórmula y raras veces se necesitó recurrir a las venas centrales.
La administración del medicamento en
pequeños volúmenes (mínimo, 100 ml)
para evitar la sobrecarga de fluido, no afectó la incidencia. En 29 de 72 cursos (40%) estudiados en serie hubo una dismi- nución en el hematócrito (más de 4%), de- bido a hipoplasia de los normoblastos (25). El promedio de reducción en los 29 pa- cientes fue de 7.5 volúmenes por ciento, lo que obligó a hacer transfusiones a los en- fermos, ya anémicos a causa de la enfer- medad crónica. En el 30% de 46 cursos estudiados en serie se observó un aumento creciente de plaquetas, existiendo una aso- ciación significativa entre este hecho y la reducción en el hematócrito. La agrega- ción de eritrocitos en los frotis de sangre,
al parecer debida a un metabolito del
medicamento o del vehículo (II), fue un
fenómeno constante. Sin embargo, este
hecho y la trombocitosis no parecen tener significación clínica. No obstante, se ha su- gerido que existe una interacción con los
medicamentos del tipo de la cumarina
(12), que hace que aumente el efecto anti- coagulante. En el 42% de los 80 cursos los
pacientes experimentaron náuseas, pero
casi siempre fueron transitorias 0 fácil- mente controlables y no estuvieron asocia- das significativamente con la hiponatre- mia. En el 25% de los 80 cursos apareció
pruirito, ocasionalmente asociado con
erupción maculopapular y rara vez urtica- ria, si bien en ocasiones intenso y persis- tente. En varios enfermos se observó hi- perlipemia (12), al parecer debida al por- tador cromóforo (26). Otros raros efectos secundarios fueron hiperestesia, euforia,
mareos, diarrea, encías sangrantes con
78 BOLETIN DE LA OFICINA SANITARIA PANAMERICANA lulio 1979 *
cundarios significativos, pero que se pre- sentaron raras veces, fueron psicosis aguda tóxica, artralgia y, en un paciente, reacción anafilactoide a los primeros 0.002 mg de la
inyección inicial que tuvo como conse-
cuencia hipotensión, arritmia y otros sín- tomas graves, pero reversibles (R. Libke, comunicación personal). Después de la úl- tima experiencia, administramos una dosis inicial de prueba de 200 mg, con asistencia de los médicos. Todas nuestras inyecciones
duraron aproximadamente una hora.
Otros encontraron que inyecciones de 15 minutos no ofrecían peligro, si bien inyec-
ciones más rápidas estuvieron asociadas
con toxicidad cardíaca (18). Más significa- ción tuvo el hecho de que no observamos ni toxicidad para los riñones ni para el hí- gado, ni ninguna otra toxicidad que no fuera reversible después de cesar la medi- cación. Dos pacientes que recibían terapia
intratecal, experimentaron hemorragias
subaracnoideas subsiguientes (no se co-
noce la relación) y uno tuvo síntomas de irritación localizada y pleocitosis, lo que parece indicar aracnoiditis. El medica-
mento administrado por nebulización fue
moderadamente irritante para un en-
fermo. Los pocos pacientes en los que se ensayó irrigación de las articulaciones, huesos, vejiga, heridas infectadas, pelvis renal y oído, así como terapia intrapleural, toleraron bastante bien estos métodos. En otros se pudo comprobar que la adminis- tración por perfusión en la cavidad pul- monar no ofrecía peligros.
Teniendo en cuenta los pocos años de experiencia internacional con el micona- zol, no es posible sacar muchas conc@sio- nes. Si bien el medicamento no es una pa- nacea para las micosis sistémicas, los resul- tados obtenidos hasta la fecha son suficien- temente alentadores y parecen indicar que
quizá dicho medicamento sea el avance 8
más importante que se haya logrado en la terapéutica de las micosis en los últimos veinticinco años, y que nuevas modifica- ciones moleculares pueden, a su vez, pro-
porcionar agentes más idóneos, de la
misma manera que la anfotericina B re- presentó una mejora sobre el primer po- lieno, la nistatina. El miconazol parece ser menos tóxico que la anfotericina B. No es posible determinar si resulta menos o más efectivo que la anfotericina B para las mi- cosis profundas sobre la base de experien- cias que están asociadas en gran parte con fracasos de la anfotericina y que requeri- t rán pruebas aleatorias para poder hacer
comparaciones; tal información compara-
tiva tiene que obtenerse de nuevos estu- dios, pero los datos disponibles indican que es el momento oportuno para realizar esos esfuerzos.
Agradecimiento
El autor agradece a sus colaboradores las re- ferencias citadas y a la Sra. Kaz Oto por su * ayuda en la preparación del manuscrito.
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