Fármacos Antimaláricos

Fármacos Antimaláricos

“International funding for malaria control has risen steeply in the past decade. Disbursements reached their highest ever levels in 2009 at US$ 1.5 billion, but new commitments for malaria control appear to have

1970: 52.469 1980: 169.871

Década de 90: 632.000

2002: 349.896

Número de casos de malária no Brasil

Sintomas

• Os sintomas da malária são febre, calafrios,

cefaléia, vômito, anorexia, fadiga, diarréia e

anemia. Se não tratada adequadamente a

doença pode apresentar complicações como

doença pode apresentar complicações como

edema pulmonar, complicações renais,

icterícia e obstrução de vasos sangüíneos no

cérebro (nos casos graves da doença),

Cinchona succiruba

Tratamento da malária

300 milhões de casos agudos/ano 1 milhão mortes/ano

40% da população mundial sob risco 90% dos casos na África

N N HO 8 9 1 MeO R S quinina

Ativa contra as formas Eritrocíticas do parasita N N HO MeO R S N N HO R S N N HO S R

N

N HO

MeO

Quinina – começou a ser usada no sec. 17

N MeO Cl HN N 9

Quinacrina – 1934 – fraco antimalárico

4

Começo da II Guerra: preocupações com o fornecimento de Cinchona

Esforços sintéticos para novos antimaláricos mais potentes que quinacrina

N MeO HN NH₂ Primaquina 8-aminoquinolinas N HN N Cl Cloroquina 4-aminoquinolinas

Esforços sintéticos para novos antimaláricos mais potentes que quinacrina

Mecanismo de ação

4-AMINOQUINOLINAS

• Intercalação no DNA (?)

• Ferriprotoporfirina IX (FPIX)

Digestão da hemoglobina - hemozoína, que contém FPIX FPIX fica ligada a proteína endógena (atóxica)

FPIX livre é toxica ao hospedeiro e parasita

quinolinas se ligariam a FPIX, levando a efeitos tóxicos

• Hipótese da base fraca

Quinolinas - bases fracas se acumulam nos lisossomas do parasita (pH

8-AMINOQUINOLINAS 8-AMINOQUINOLINAS N MeO HN NH₂ Primaquina N MeO HN N Pamaquina

Proposta de mecanismo de ação: auto-oxidação do grupo 8-amino, seguida de

Escolha para tratamento das recaídas de P.

vivax e P. ovale, além de ser ativa contra

estágios hepático de P. falciparum

São hipnozoitos (formas exoeritrocíticas) e gametocidas

N N N N OH H2N Ribose N N N N H OH H2N CH2O P O P O OH O OH OH H2N COOH N N N N H OH H2N N H COOH Guanosina várias

etapas ác. p-aminobenzóico (PABA)

ác. diidropterióico N N N N OH H N N H N H O COOH COOH N N OH N H N H O COOH COOH diidropteroato sintetase DHFR

Formação dos co-fatores do ácido fólico

sulfas

N N

H2N _{N N}

H H2N

ÁCIDO FÓLICO (FA) (dieta)

ácido diidrofólico (FAH₂)

N N H N N H OH H2N N H N H O COOH COOH

ácido tetraidrofólico (FAH₄) N N N N H OH H2N N H2C NH O COOH HOOC 5 10 5 ₁₀ N5,N10-metileno-FAH₄ DHFR Antimetabólitos do ác. fólico Serina-hidroxi metiltransferase

N N N N OH H₂N Ribose N N N N H OH H₂N CH₂O P O P O OH O OH OH H₂N COOH N N N N H OH H₂N N H COOH Guanosina várias

etapas ác. p-aminobenzóico (PABA)

ác. diidropterióico diidropteroato sintetase

Co-fatores do ác fólico

X

Células bacterianas e parasitárias

R = CH₃ METOTREXATO R = H AMINOPTERINA N N N N NH₂ H₂N R N N H COOH O COOH

MTX - não penetra nas células bacterianas Toxicidade para as células humanas

Fonte da enzima pirimetamina trimetoprim cicloguanil metotrexato Plasmodium berghei 0,5 70 3,6 0,7 E. coli 25.000 5 - 1 Fígado humano 1.800 300.000 - 90 Fígado rato 700 260.000 - 2 Eritrócito rato 1.000 1.000.000 1.600 -

Seletividade na inibição da DHFR (IC₅₀ em nm)

Sintese

Sintese de

de análogos

análogos

Preparados a a partirpartir de de artemisininaartemisinina: : semisíntesesemisíntese

O O O Me H Me O O Me H H H Artemisinin O O OH Me H Me O O Me H H H Dihydroartemisinin NaBH₄ O O OR Me H Me O O Me H H H Artemether; R=CH ROH BF3.Et2O

Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether; R=CH3

O O H H O O 10 OR

R = H DIIDROARTEMISININA

R = Me ARTEMETER

R = Et ARTEETER

R = COCH

CH

COONa ARTESSUNATO DE SÓDIO

R =

Relação

Relação estrutura

estrutura--atividade

atividade

••GrupoGrupo trioxanotrioxano é é essencialessencial parapara a a atividadeatividade antimaláricaantimalárica

••DihydroartemisininDihydroartemisinin, , artemetherartemether, , artetherartether e e artesunatoartesunato de de sódiosódio sãosão

mais

mais ativosativos queque artemisininaartemisinina

••DeoxoartemisininaDeoxoartemisinina é é tãotão ativoativo quantoquanto arteéterarteéter ••GrupoGrupo lactonalactona nãonão é é essencialessencial

••AnálogosAnálogos semsem o o grupogrupo trioxanotrioxano tem tem poucapouca atividadeatividade

((desoxiartemisininadesoxiartemisinina e e deoxodesoxiartemisininadeoxodesoxiartemisinina))

Hemoglobina

Artemisinina

-

ativada pelo Fe para inibir a enzima

PfATP6, que bombeia Ca

_{para dentro das organelas}

•

Artemisinina sem endoperóxido - não inibe PfATP6

•

Sequestrante de Fe

- artemisinina não inibe PfATP6

Artemisinina

-

ativada pelo Fe para inibir a enzima

PfATP6, que bombeia Ca

_{para dentro das organelas}

•

Artemisinina sem endoperóxido - não inibe PfATP6

•

Sequestrante de Fe

- artemisinina não inibe PfATP6

•

Artemisinina não inibe enzima homóloga do

hospedeiro (Toxicidade seletiva)

Chem & Eng News 2003, 81 (34), 6 (agosto) Nature 2003, 424, 957

•

Artemisinina não inibe enzima homóloga do

hospedeiro (Toxicidade seletiva)

Problemas que limitam o potencial terapêutico das artemisininas:

Vantagens da terapia com artemisinina

Problemas que limitam o potencial terapêutico das artemisininas:

• Químico: disponibilidade semi-sintética, pureza e custo

• Biofarmacêutico: baixa biodisponibilidade e farmacocinética limitada

• Tratamento: baixa adesão aos regimes longos de tratamento

C_12ββββ -trioxano

R ED₅₀mg/Kg (µµµµmol/Kg) ED₉₀mg/Kg (µµµmol/Kg)µ

subcutâneo oral subcutâneo oral 45g HOCH 3,4 (11,0) 5,5 (17,0) 6,8 (21,0) 12,0 (37,0)

Novos peróxidos antimaláricos: desenho baseado no mecanismo de ação

-O O O N H O NH₂ O O O O OH O O O NH₂

Novos trioxalanos antimaláricos Nature 2004, 430, 900-904

composto

IC₅₀ (ng/mL) 1 x 3 mg/kg (oral) 3 x 10 mg/kg (oral)

Cura (%)

Cepa K1 Cepa

NF54 Atividade(%) ncia (dias)Sobrevivê Atividade(%) ncia (dias)Sobrevivê

O O O N H O NH₂ NH₂ Boa atividade

Boas propriedades farmacêuticas Baixa toxicidade

O O

Me Me

X _X

Simplificação

Simplificação molecular

molecular

••PlanejamentoPlanejamento de de análogosanálogos facilmentefacilmente obtidosobtidos porpor síntesesíntese ••RetençãoRetenção do do grupogrupo farmacofóricofarmacofórico ((grupogrupo trioxanotrioxano))

X= H or Me

••EndoperóxidosEndoperóxidos simétricossimétricos

••MecanismoMecanismo de de transposiçõatransposiçõa 1,5 do 1,5 do

hidrogênio

hidrogênio nãonão importandoimportando qualqual oxigêniooxigênio irá

irá reagirreagir com o com o íoníon ferrosoferroso

••CercaCerca de 7 de 7 vezesvezes menosmenos potentepotente queque

Me O O Me Me OH Me OH Me O O Me O F3C F₃C

Outros

Outros produtos

produtos naturais

naturais

Yingzhaosu Arteflene

••YingzhaosuYingzhaosu A A isoladoisolado de de

uma

uma plantaplanta ornamental ornamental rara

rara

••ExtraçãoExtração difícildifícil

••ArtefleneArteflene é um é um análogoanálogo

sintético sintético

••ArtefleneArteflene possuipossui metademetade dada

atividade

Recomendações do Ministério da Saúde para o tratamento da malária:

No caso das infecções por P. vivax e P. malariae, é preciso eliminar os plasmódios que se encontram no fígado para evitar as recaídas da doença após a cura clínica.

Principais fármacos: cloroquina-base, primaquina, sulfato de quinina associado a doxiciclina e mefloquina.

Os casos graves e complicados de infecção por P. falciparum são de emergência médica que exigem pronto emprego de medicação

antimalária de ação rápida e eficaz. Em primeiro plano, estão sendo utilizados os derivados de Artemisinina, que se mostram superiores às quinolinas antimaláricas, no tratamento tanto da malária sem

complicações quanto da malária grave.