Fármacos Antimaláricos
“International funding for malaria control has risen steeply in the past decade. Disbursements reached their highest ever levels in 2009 at US$ 1.5 billion, but new commitments for malaria control appear to have
1970: 52.469 1980: 169.871
Década de 90: 632.000
2002: 349.896
Número de casos de malária no Brasil
Sintomas
• Os sintomas da malária são febre, calafrios,
cefaléia, vômito, anorexia, fadiga, diarréia e
anemia. Se não tratada adequadamente a
doença pode apresentar complicações como
doença pode apresentar complicações como
edema pulmonar, complicações renais,
icterícia e obstrução de vasos sangüíneos no
cérebro (nos casos graves da doença),
Cinchona succiruba
N N HO MeO Anopheles Quinina-1820 NTratamento da malária
Plasmodium falciparum300 milhões de casos agudos/ano 1 milhão mortes/ano
40% da população mundial sob risco 90% dos casos na África
N N HO 8 9 1 MeO R S quinina
Ativa contra as formas Eritrocíticas do parasita N N HO MeO R S N N HO R S N N HO S R
N
N HO
MeO
Quinina – começou a ser usada no sec. 17
N MeO Cl HN N 9
Quinacrina – 1934 – fraco antimalárico
4
Começo da II Guerra: preocupações com o fornecimento de Cinchona
Esforços sintéticos para novos antimaláricos mais potentes que quinacrina
N MeO HN NH2 Primaquina 8-aminoquinolinas N HN N Cl Cloroquina 4-aminoquinolinas
Esforços sintéticos para novos antimaláricos mais potentes que quinacrina
Mecanismo de ação
4-AMINOQUINOLINAS
• Intercalação no DNA (?)
• Ferriprotoporfirina IX (FPIX)
Digestão da hemoglobina - hemozoína, que contém FPIX FPIX fica ligada a proteína endógena (atóxica)
FPIX livre é toxica ao hospedeiro e parasita
quinolinas se ligariam a FPIX, levando a efeitos tóxicos
• Hipótese da base fraca
Quinolinas - bases fracas se acumulam nos lisossomas do parasita (pH
8-AMINOQUINOLINAS 8-AMINOQUINOLINAS N MeO HN NH2 Primaquina N MeO HN N Pamaquina
Proposta de mecanismo de ação: auto-oxidação do grupo 8-amino, seguida de
Escolha para tratamento das recaídas de P.
vivax e P. ovale, além de ser ativa contra
estágios hepático de P. falciparum
São hipnozoitos (formas exoeritrocíticas) e gametocidas
N N N N OH H2N Ribose N N N N H OH H2N CH2O P O P O OH O OH OH H2N COOH N N N N H OH H2N N H COOH Guanosina várias
etapas ác. p-aminobenzóico (PABA)
ác. diidropterióico N N N N OH H N N H N H O COOH COOH N N OH N H N H O COOH COOH diidropteroato sintetase DHFR
Formação dos co-fatores do ácido fólico
sulfas
N N
H2N N N
H H2N
ÁCIDO FÓLICO (FA) (dieta)
ácido diidrofólico (FAH2)
N N H N N H OH H2N N H N H O COOH COOH
ácido tetraidrofólico (FAH4) N N N N H OH H2N N H2C NH O COOH HOOC 5 10 5 10 N5,N10-metileno-FAH4 DHFR Antimetabólitos do ác. fólico Serina-hidroxi metiltransferase
N N N N OH H2N Ribose N N N N H OH H2N CH2O P O P O OH O OH OH H2N COOH N N N N H OH H2N N H COOH Guanosina várias
etapas ác. p-aminobenzóico (PABA)
ác. diidropterióico diidropteroato sintetase
Co-fatores do ác fólico
X
Células bacterianas e parasitárias
R = CH3 METOTREXATO R = H AMINOPTERINA N N N N NH2 H2N R N N H COOH O COOH
MTX - não penetra nas células bacterianas Toxicidade para as células humanas
Fonte da enzima pirimetamina trimetoprim cicloguanil metotrexato Plasmodium berghei 0,5 70 3,6 0,7 E. coli 25.000 5 - 1 Fígado humano 1.800 300.000 - 90 Fígado rato 700 260.000 - 2 Eritrócito rato 1.000 1.000.000 1.600 -
Seletividade na inibição da DHFR (IC50 em nm)
Sintese
Sintese de
de análogos
análogos
PreparadosPreparados a a partirpartir de de artemisininaartemisinina: : semisíntesesemisíntese
O O O Me H Me O O Me H H H Artemisinin O O OH Me H Me O O Me H H H Dihydroartemisinin NaBH4 O O OR Me H Me O O Me H H H Artemether; R=CH ROH BF3.Et2O
Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether; R=CH3
O O H H O O 10 OR
R = H DIIDROARTEMISININA
R = Me ARTEMETER
R = Et ARTEETER
R = COCH
2CH
2COONa ARTESSUNATO DE SÓDIO
R =
COOHRelação
Relação estrutura
estrutura--atividade
atividade
••GrupoGrupo trioxanotrioxano é é essencialessencial parapara a a atividadeatividade antimaláricaantimalárica
••DihydroartemisininDihydroartemisinin, , artemetherartemether, , artetherartether e e artesunatoartesunato de de sódiosódio sãosão
mais
mais ativosativos queque artemisininaartemisinina
••DeoxoartemisininaDeoxoartemisinina é é tãotão ativoativo quantoquanto arteéterarteéter ••GrupoGrupo lactonalactona nãonão é é essencialessencial
••AnálogosAnálogos semsem o o grupogrupo trioxanotrioxano tem tem poucapouca atividadeatividade
((desoxiartemisininadesoxiartemisinina e e deoxodesoxiartemisininadeoxodesoxiartemisinina))
Hemoglobina
Artemisinina
-
ativada pelo Fe para inibir a enzima
PfATP6, que bombeia Ca
++para dentro das organelas
•
Artemisinina sem endoperóxido - não inibe PfATP6
•
Sequestrante de Fe
- artemisinina não inibe PfATP6
Artemisinina
-
ativada pelo Fe para inibir a enzima
PfATP6, que bombeia Ca
++para dentro das organelas
•
Artemisinina sem endoperóxido - não inibe PfATP6
•
Sequestrante de Fe
- artemisinina não inibe PfATP6
PfATP6: Plasmodium calcium ATPase.•
Artemisinina não inibe enzima homóloga do
hospedeiro (Toxicidade seletiva)
Chem & Eng News 2003, 81 (34), 6 (agosto) Nature 2003, 424, 957
•
Artemisinina não inibe enzima homóloga do
hospedeiro (Toxicidade seletiva)
Problemas que limitam o potencial terapêutico das artemisininas:
Vantagens da terapia com artemisinina
Problemas que limitam o potencial terapêutico das artemisininas:
• Químico: disponibilidade semi-sintética, pureza e custo
• Biofarmacêutico: baixa biodisponibilidade e farmacocinética limitada
• Tratamento: baixa adesão aos regimes longos de tratamento
C12ββββ -trioxano
R ED50mg/Kg (µµµµmol/Kg) ED90mg/Kg (µµµmol/Kg)µ
subcutâneo oral subcutâneo oral 45g HOCH 3,4 (11,0) 5,5 (17,0) 6,8 (21,0) 12,0 (37,0)
Novos peróxidos antimaláricos: desenho baseado no mecanismo de ação
-O O O N H O NH2 O O O O OH O O O NH2
Novos trioxalanos antimaláricos Nature 2004, 430, 900-904
composto
IC50 (ng/mL) 1 x 3 mg/kg (oral) 3 x 10 mg/kg (oral)
Cura (%)
Cepa K1 Cepa
NF54 Atividade(%) ncia (dias)Sobrevivê Atividade(%) ncia (dias)Sobrevivê
O O O N H O NH2 NH2 Boa atividade
Boas propriedades farmacêuticas Baixa toxicidade
O O
Me Me
X X
Simplificação
Simplificação molecular
molecular
••PlanejamentoPlanejamento de de análogosanálogos facilmentefacilmente obtidosobtidos porpor síntesesíntese ••RetençãoRetenção do do grupogrupo farmacofóricofarmacofórico ((grupogrupo trioxanotrioxano))
X= H or Me
••EndoperóxidosEndoperóxidos simétricossimétricos
••MecanismoMecanismo de de transposiçõatransposiçõa 1,5 do 1,5 do
hidrogênio
hidrogênio nãonão importandoimportando qualqual oxigêniooxigênio irá
irá reagirreagir com o com o íoníon ferrosoferroso
••CercaCerca de 7 de 7 vezesvezes menosmenos potentepotente queque
Me O O Me Me OH Me OH Me O O Me O F3C F3C
Outros
Outros produtos
produtos naturais
naturais
Yingzhaosu Arteflene
••YingzhaosuYingzhaosu A A isoladoisolado de de
uma
uma plantaplanta ornamental ornamental rara
rara
••ExtraçãoExtração difícildifícil
••ArtefleneArteflene é um é um análogoanálogo
sintético sintético
••ArtefleneArteflene possuipossui metademetade dada
atividade
Recomendações do Ministério da Saúde para o tratamento da malária:
No caso das infecções por P. vivax e P. malariae, é preciso eliminar os plasmódios que se encontram no fígado para evitar as recaídas da doença após a cura clínica.
Principais fármacos: cloroquina-base, primaquina, sulfato de quinina associado a doxiciclina e mefloquina.
Os casos graves e complicados de infecção por P. falciparum são de emergência médica que exigem pronto emprego de medicação
antimalária de ação rápida e eficaz. Em primeiro plano, estão sendo utilizados os derivados de Artemisinina, que se mostram superiores às quinolinas antimaláricas, no tratamento tanto da malária sem
complicações quanto da malária grave.