O R I G I N A L N I ČL A N A K UDC: 616.65-006.6-091.8:616-097.3
U
č
estalost lokalno uznapredovalog karcinoma prostate kod bolesnika
sa intermedijarnim vrednostima prostata-specifi
č
nog antigena
Incidence of locally invasive prostate cancer in patients with intermediate
values of prostate-specific antigen
Snežana Cerović*, Nebojša Jeremić‡, Goran Brajušković*, Novak Milović†, Vinka Maletić-Vukotić§
Vojnomedicinska akademija, *Centar za patologiju i sudsku medicinu, Institut za patologiju, †Klinika za urologiju, Beograd;KBC Zvezdara, ‡Centar za urologiju, Beograd;
KBC „Dragiša Mišović“,§Centar za urologiju, Beograd
Apstrakt
Uvod/Cilj. Primena radikalne prostatektomije (RP) kod bolesnika sa klinički lokalizovanim karcinomom prostate (KP) određena je standardnim parametrima kao što su stadijum, serumske vrednosti prostata-specifičnog antigena (PSA) i biopsijski Gleason gradus (GG). Intermedijerne PSA vrednosti predstavljaju važan podatak o ograničenosti tumora, ali se mogu utvrditi i kod više od 30% bolesnika sa lokalno uznapredovalim KP. Cilj rada bio je utvrđivanje zastupljenosti lokalno uznapredovalog KP kod bolesnika sa interme-dijarnim vrednostima serumskog PSA i učinjenom RP. Metode. U radu je korišćen biopsijski i materijal dobijen iz retropubičnih RP učinjenih kod 46 bolesnika sa intermedijarnim PSA vrednostima od 2,6–10 ng/ml. Kod svih bolesnika učinjena je klasična regionalna limfadenektomija. U preoperativnoj proceni stadijuma KP primenje-ne su preporuke Partinovih tabela (PT) iz 2001. godiprimenje-ne. Rezultati. Kod 52,17% bolesnika biopsijski GG bio je ≤ 6, dok je kod 47,83% bolesnika njegova vrednost iznosila 7. Klinički stadijum lokalizovane bolesti (kT2b) utvrđen je kod 86,96% bolesnika, a stadijum uznapre-dovalog KP kod 13,04% bolesnika. Nakon RP zastupljenost lokali-zovanih KP iznosila je 47,83%, a uznapredovalih 52,17%. Metastaze u jednom ili dva regionalna limfna čvora (N1 status) dijagnostikova-ne su kod 10,87% bolesnika sa uznapredovalim KP. Prema PT oč e-kujuća zahvaćenost limfnih čvorova trebalo je da iznosi 8% za pT3 stadijum. Statistički značajnu pozitivnu korelaciju (p = 0,012) utvrdili smo između pretpostavljenog N1 statusa iz PT sa N1 statusom u RP. Zaključak. Kod više od 50% bolesnika sa intermedijarnim vre-dnostima serumskog PSA može se očekivati stadijum lokalno uznap-redovalog tumora nakon RP. Primena PT pokazuje značajnu predik-tivnu vrednost u proceni ograničenosti KP i zahvaćenosti regional-nih limfregional-nih čvorova u RP.
Ključne reči:
prostata, neoplazme; prostatektomija; prostata-specifični antigen; dijagnoza; prognoza, tablice; modeli, logistički; dijagnoza, diferencijalna.
Abstract
Background/Aim. Feasibility of radical prostatectomy (RP) in patients with locally invasive prostate cancer (PC) is assessed by the standard parameters such as the stage of the disease, serum prostate-specific antigen (PSA) and bioptic Gleason grade (GG). Intermediate values of PSA are important in predicting the local confines of the tumor, but can also be detected in more than 30% of patients with locally advanced PC. The aim of this study was to find out the incidence of locally advanced PC in the patients with inter-mediate serum PSA in whom RP had been performed. Methods. We used the biopsy cores and the tissue obtained after RP from 46 patients who had intermidiate PSA values which were defined as PSA from 2.6–10 ng/ml. In all the patients classical regional lymph-adenectomy was performed. In all the patients, preoperative stage was determined according to tha Partin tables (PT) from 2001. Re-sults. In 52,17% of the patients biopsy GG was ≤6, while it was 7 in 47.83% of the patients. Clinically localized disease (cT2b) was found in 86.96% of patients; other 13.04% of the patients had locally ad-vanced PC. After RP, the incidence of localized PC was 47.83%, while the advanced disease was found in 52.17%. Metastasis in one or two regional lymph nodes (N1) was found in 10.87% of the pa-tients with the advanced PC. According to PT, the expected inci-dence of positive lymph nodes should have been 8% for pT3 stage. Positive correlation between the assumed N1 stage according to PT and N1 stage in our radical prostatectomies was statistically signifi-cant (p = 0.012). Conclusion. In more than 50% of patients with intermediate values of PSA locally advanced disease can be expected after RP. The use of the Partin tables have an important predictive value in assessing the local confines of the cancer and metastasis in regional lymph nodes.
Key words:
Uvod
U velikom broju zemalja karcinom prostate (KP) pred-stavlja oko 29% svih malignih tumora muškaraca i neposre-dni je uzrok smrti kod 11% bolesnika. Svake godine dijagno-stikuje se oko 680 000 bolesnika sa KP 1. U trenutku postav-ljanja dijagnoze samo kod 55% bolesnika KP je klinički lo-kalizovana bolest. Rezultati studija na početku ovog veka pokazali su da se kod 30–45% bolesnika sa klinički lokalizo-vanim KP nakon radikalne prostatektomije (RP) dijagnosti-kuje stadijum lokalno uznapredovale bolesti. Selekcija bole-snika kod kojih će biti primenjena RP, kao najbolja terapij-ska opcija, određena je starosnim dobom bolesnika i standar-dnim parametrima KP kao što su stadijum, serumske vredno-sti prostata-specifičnog antigena (PSA) i biopsijski Gleason gradus (GG) 1–4.
Poboljšanje procene ograničenosti KP omogućeno je usavršavanjem dijagnostičkih procedura i primenom nomo-grama-algoritama. Nomogrami predstavljaju grafički prikaz
matematičke formule i obuhvataju nekoliko prediktora u
formi promenljivih varijabli, dok dobijeni rezultati pretpos-tavljaju maligni potencijal KP 5. U okviru nomograma za KP objedinjeni su standardni i/ili deskriptivni (nestandardni) parametri kao što su: serumske vrednosti PSA, PSA gustina, klinički stadijum, DNK ploidija, volumen-procenat KP u bi-opsiji, perineuralna infiltracija, nuklearni gradus, itd. Najširu kliničku primenu ima Partinov nomogram iz kojeg se, pore-đenjem poznatih preterapijskih serumskih vrednosti PSA, bi-opsijskog GG i kliničkog stadijuma dobijaju podaci o oč e-kujućoj – procentno izraženoj verovatnoći o ogranič enosti-proširenosti KP, infiltraciji semenih kesica i metastazama u regionalnim limfnim čvorovima 5–7.
Intermedijarne vrednosti serumskog PSA dijagnostikuju se kod oko 33% bolesnika sa KP nezavisno od stadijuma maligne bolesti. Vrednosti PSA od 4–10 ng/ml ili od 2,6–10 ng/ml predstavljaju važan podatak o ograničenosti tumora jer se, nakon RP, dijagnostikuju kod 53–81% bolesnika sa
loka-lizovanim KP. Međutim, nakon RP i u ovom rasponu PSA
vrednosti kod više od 30% bolesnika dijagnostikuje se lo-kalno uznapredovali KP 8, 9.
Cilj rada bio je utvrđivanje zastup-ljenosti lokalno uznapredovalog KP kod bolesnika sa intermedijarnim vrednostima serumskog PSA i učinjenom RP.
Metode
U radu je korišćen biopsijski materi-jal i materimateri-jal dobijen iz retropubičnih RP učinjenih kod 100 bolesnika sa klinički lo-kalizovanim/lokalno uznapredovalim KP. Partinovom analizom obuhvaćeni su dija-gnostički parametri iz grupe od 46 (46%) bolesnika sa preoperativno utvrđenim in-termedijarnim PSA vrednostima. Kao ras-pon intermedijarnih PSA vrednosti koristili smo preporuke u okviru vrednosti od 2,6– 10 ng/ml 8.
Dijagnostika KP učinjena je prema uobičajenom klinič -kom protokolu koji je obuhvatao: digitalni rektalni pregled, transrektalni pregled ultrazvukom, pregled ultrazvukom ab-domena i karlice, radiografiju i scintigrafiju kostiju, serum-ske vrednosti PSA i biopsiju prostate. Serumserum-ske vrednosti
PSA određivane su monoklonskim imunoesejom Hybritech
metodom. Preoperativno bolesnicima nije ordinirana hor-monska i/ili zračna terapija. Ultrazvučno vođena biopsija prostate, iglom od 18 G, primenjena je kao standardna-sekstantna biopsija (baza prostate, srednji region i vrh, sa obe strane srednje linije). U okviru RP učinjena je klasična (nep-roširena) regionalna limfadenektomija kod svih bolesnika.
U primeni Partinovih tabela (PT) koristili smo preporu-ke autora iz 1997. i 2001. godine. Prognostičke informacije analizirane su iz preoperativnih PSA vrednosti podeljenih u pet grupa: I – 0–2,5 ng/ml, II – 2,6–4,0 ng/ml, III – 4,1–6,0, ng/ml, IV – 6,1–10,0 ng/ml, i V – preko 10,0 ng/ml. Klinički stadijum određivan je prema klasifikaciji American Joint Committee on Cancer – tumor, lymph-node and distant me-tastases staging (AJCC-TNM) iz 1991. godine kao T1c, T2a, T2b i T2c, dok su podgrupe (GG) određene kao rasponi I – GG od 2–4, II – GG 5–6, III – GG 3+4, IV – GG 4+3 i V GG 8–10 7. U kalkulaciji standardnih parametara za bolesnike sa T3 kliničkim stadijumom korišćene su PT iz 1997. godine 10.
Patohistološkim izveštajem objedinjeni su standardni parametri prema protokolu za prijavljivanje KP nakon RP. U našoj analizi korišćena je modifikovana metoda obrade tkiva, sa topografskim uzimanjem isečaka, koja obuhvata mikros-kopski pregled više od 80% volumena prostate i kompletnu analizu limfnih čvorova. Stadijum KP određivan je pomoću tumor-limfni čvorovi-metastaze (TNM) sistema iz 1992. go-dine. U određivanju stadijuma KP korišćene su brojne prepo-ruke o definisanju statusa margina prostate, kao direktnog pokazatelja distribucije i volumena KP i indirektnog poka-zatelja stadijuma KP. Zahvaćenost margina prostate utvrđ i-vana je kao fokalna i široka i uvek bez ekstraprostatičkog ši-renja. Transkapsularno širenje KP sa zahvatanjem neuralnih, vaskularnih i delova periprostatičnog masnog tkiva dijagno-stikovano je kao pT3a stadijum bolesti (slika 1). Infiltracija vezanog ili slobodnog dela semenih kesica predstavljala je
Sl. 1 – Ekstraprostatično-transkapsularno širenje karcinoma prostate, sa zahvatanjem neuralnih i vaskularnih struktura i periprostatičnog masnog tkiva
pT3c stadijum KP. Fokalna zahvaćenost margina u pT2 sta-dijumu određivana je kao dijagnostika KP u jednom polju velikog mikroskopskog uvećanja, i do dva uzastopna prese-ka. Zahvaćenost apeksa prostate tumačena je kao hirurška margina, ali u okviru pT2 stadijuma. Redefinisanim stadiju-mom ograničenog KP obuhvaćeni su bolesnici u postoperati-vnom, tzv. pT2+ stadijumu, odnosno bolesnici sa ogranič e-nim KP uz zahvaćenost margina prostate 8.
Iz parafinskih kalupa obrađenog tkiva prostate, na sta-ndardnom hematoksilin eozin (H&E) bojenju određivan je histološki tip, gradus tumora, GG (zbirnim vrednostima od 2 do 10) i patohistološki-postoperativni stadijum KP.
U statističkoj obradi podataka primenjen je ANOVA
test za komparaciju parametara: preoperativnog PSA, GG, postoperativnog stadijuma i zahvaćenosti pelvičkih limfnih čvorova, uz određivanje statističke značajnosti rezultata za p < 0,05. Multivarijantna analiza (multipla logistička regre-siona analiza) sa N1 statusom (metastaze u reginalnim limfi-nim čvorovima zbirnog prečnika ispod 20 mm), kao zavis-nom varijabilom, izvedena je prema parametrima
verovatno-će iz Partinovog nomograma za pretpostavljeni procenat
ograničenih KP (pOKP%), pretpostavljeni procenat uznapre-dovalih KP (pUKP%), pretpostavljeni procenat zahvaćenosti semenih kesica (pSK%) i pretpostavljeni procenat zahvać e-nosti pelvičkih limfnih čvorova (PLČ%), uz postoperativni stadijum (pT).
Rezultati
Starost bolesnika u ispitivanoj grupi kretala se od 53 do 76 godina, prosečno 69 godina. Intermedijarne preoperativne vrednosti PSA, u analiziranoj grupi od 46 bolesnika, iznosile su od 3–10 ng/ml, prosečno oko 7,64 ng/ml. Prosečne PSA vrednosti kod bolesnika sa pT2 stadijumom iznosile su 7,27±2,27 ng/ml, dok su u grupi bolesnika sa uznapredova-lim KP bile niže sa vrednostima 6,88±1,98 ng/ml. Prosečan broj odstranjenih limfnih čvorova (LČ) u RP iznosio je 10,28. Broj odstranjenih LČ u grupi bolesnika sa pT2 stadi-jumom kretao se od 4 do 20, prosečno 10,9. Od 5 do 24 LČ odstranjeno je pri RP u grupi bolesnika sa uznapredovalim KP, prosečno 9,63. Prosečne PSA vrednosti, kao i broj ods-tranjenih LČ nisu pokazivali statistički značajnu razliku u analiziranim grupama bolesnika.
U tabelama broj 1 i 2 nalaze se standardni parametri i Partinove tabele za bolesnike sa intermedijarnim PSA vrednostima i učinjenom RP.
Vrednosti GG u biopsijama dijagnostikovane su od gra-dusa 4–7. Prosečne vrednosti biopsijskog Gleason gradusa (bGG) u celoj grupi iznosile su 6,13, dok je postoperativni GG (pGG) imao više vrednosti i iznosio je 6,35. Kod 24 (52,17%) bolesnika biopsijski GG bio je ≤ 6 (GG od 4 do 6), dok je kod 22 (47,83%) bolesnika njegova vrednost iznosila 7. Kod bolesnika sa pT2 stadijumom KP, prosečni bGG iz-nosio je 5,86±1,08, a kod bolesnika sa pT3–4 stadijumom 6,33 ± 0,82. Ova razlika nije bila statistički značajna (p = 0,10). Razlika postoperativnog pGG po grupama boles-nika pokazivala je pozitivnu korelaciju samo sa pT3 stadiju-mom sa visokom statističkom značajnošću (p = 0,008), dok u
celoj analiziranoj grupi nije bila statistički značajna. Dijag-nostika višeg GG u RP učinjena je kod 10/24 (41,67%) bole-snika sa pT3–T4 stadijumom. U ovoj grupi bolebole-snika prose-čni pGG iznosio je 5,86±1,08, dok je za pT3–4 stadijum bio viši i iznosio je 6,79±1,18. Vrednosti bGG i pGG u grupi bolesnika sa pT2b stadijumom bile su identične. Razliku iz-među bGG i pGG u celoj analiziranoj grupi utvrdili smo u uzorcima KP kod 10 (21,74%) bolesnika.
U proceni kliničkog stadijuma karcinoma prostate (kT) nije bilo bolesnika u T1 stadijumu. Palpacijom i ultrazvukom određeni stepen lokalne proširenosti KP određen je kao T2b stadijum. Klinički stadijum lokalizovane bolesti (kT2b) utvr-dili smo kod 40 (86,96%) bolesnika, a stadijum uznapredo-valog karcinoma (kT3a) kod šest (13,04%) bolesnika. Nakon RP zastupljenost lokalizovanih KP (pT2) bila je niža i izno-sila je 22 (47,83%), dok je broj uznapredovalih KP (pT3 i pT4) povećan na 24 (52,17%). Razlika između preoperativ-nog-kliničkog i postoperativnog-patološkog stadijuma KP bila je statistički značajna (p < 0,05).
Kod 3/24 (12,5%) bolesnika dijagnostikovano je tran-skapsularno širenje bez zahvatanja semenih kesica (pT3a stadijum) (slika 1). Najveću grupu činili su bolesnici sa uz-napredovalim KP i infiltracijom semenih kesica (pT3c sta-dijum) kojih je bilo 19/24 (79,2%). Metastaze u jednom ili dva regionalna limfna čvora (N1 status) dijagnostikovane su kod pet (10,87%) bolesnika sa uznapredovalim KP. Prema PT očekujuća zahvaćenost LČ u celoj grupi trebalo je da
iz-nosi 6,3%, a pojedinačno za bolesnike u pT2 stadijumu
4,44% i 8% za pT3 stadijum. U grupi bolesnika sa lokalizo-vanim KP nisu detektovane metastaze u regionalnim LČ.
Očekujuća zastupljenost pT2 stadijuma u analiziranoj grupi iznosila je oko 33% prema Partinovoj tabeli (PT), dok je pretpostavljeni uznapredovali KP trebalo da bude dijagno-stikovan kod oko 61% bolesnika (tabele 1 i 2). Partinovom analizom ne postiže se apsolutna procentna celina od 100%, jer ona ne pretpostavlja dijagnostiku KP kod bolesnika sa klinički uznapredovalim (kT3 i T4) stadijumom. Infiltracija vrata mokraćne bešike (pT4a stadijum KP) dijagnostikovano je kod dva bolesnika.
Visoka statistička značajnost (p = 0,0039) utvrđena je u PT proceni zastupljenosti pT2 stadijuma, dok razlika između pretpostavljenog uznapredovalog KP u obe grupe bolesnika nije bila značajna (p = 0,27). Pretpostavljena zahvaćenost semenih kesica (pT3c stadijum KP), u okviru PT procene pokazivala je pozitivnu korelaciju sa pT3 stadijumom i bila je visoko statistički značajna (p = 0,0034). Statistički znač aj-na pozitivaj-na korelacija (p = 0,012) utvrđena je između pret-postavljenog N1 statusa iz PT za obe grupe bolesnika.
Pozitivna korelacija između pT3 stadijuma i N1 statusa bila je visoko statistički značajna (p = 0,0027). Multivari-jantna analiza (multipla logistička regresiona analiza) sa N1 statusom, kao zavisnom varijabilom, primenjena je u celoj grupi i u obe grupe pojedinačno, prema parametrima
vero-vatnoće iz Partinovog nomograma za PSA vrednosti, bGG,
Tabela 1
Procena stadijuma karcinoma prostate kod 22 bolesnika sa intermedijarnim vrednostima PSA u pT2 stadijumu bolesti nakon radikalne prostatektomije, bez prisustva metastaza u regionalnim
limfnim čvorovima sa NO statusom, primenom Partinovog nomograma
N PSA bGG pGG kT pOKP% pUKP% pSK% pN1%
1 6 4 4 2b 61 35 4 1
2 8 4 4 2b 61 35 4 1
3 10 5 5 2b 43 50 5 2
4 10 5 5 2b 43 50 5 2
5 6 5 5 2b 43 50 5 2
6 9 6 6 2b 38 52 5 4
7 7 6 6 2b 38 52 5 4
8 9 7 7 2b 22 54 15 9
9 6 6 6 2b 38 52 5 4
10 9 7 7 2b 22 54 15 9
11 10 7 7 2b 22 54 15 9
12 6 6 6 2b 38 52 5 4
13 5 7 7 2b 22 54 15 9
14 5 7 7 2b 38 52 5 4
15 7 6 6 2b 38 52 5 4
16 5 6 6 2b 38 52 5 4
17 10 7 7 2b 22 54 15 9
18 10 7 7 2b 22 54 15 9
19 10 4 4 2b 62 36 5 1
20 4 5 5 2b 57 40 3 1
21 4 5 5 2b 57 40 3 1
22 4 7 7 2b 34 51 10 5
39,04% 48,85% 7,67% 4,44%
N – bolesnici; PSA – prostata-specifični antigen; bGG – biopsijski Gleason gradus; pGG – postoperativni Gleason gradus; pOKP – pretpostavljeni ograničeni KP; kT – klinički stadijum karcinoma prostate; pUKP – pretpostavljeni uznapredovali KP; pSK – pretpostavljena zahvaćenost semenih kesica; pN1 – pretpostavljena zahvaćenost limfnim
čvorova; N1 – metastaze u jednom ili više limfnih čvorova prečnika ispod 20 mm; pT – postoperativni stadijum bolesti.
Tabela 2 Procena stadijuma karcinoma prostate kod 24 bolesnika sa intermedijarnim vrednostima PSA u
pT3–pT4 stadijumu bolesti nakon radikalne prostatektomije i N1 statusom regionalnih limfnih čvorova primenom Partinovog nomograma
N PSA bGG pGG kT pOKP% pUKP% pSK% pN1% pT N1
1 5 6 6 2b 39 52 5 4 3c 0
2 9 7 9 2b 22 54 15 9 3c 0
3 8 6 7 2b 39 52 5 4 3c 1
4 8 7 8 3a 11 48 26 15 3c 0
5 10 5 5 2b 28 57 12 3 3c 0
6 8 5 5 2b 27 58 12 3 3c 0
7 8 6 6 2b 23 57 11 9 3c 0
8 8 5 5 2b 28 57 12 3 3c 0
9 10 6 6 2b 23 57 11 9 3c 0
10 7 7 8 2b 22 54 15 9 3c 0
11 7 5 5 2b 43 50 5 2 3a 0
12 8 7 7 2b 22 54 15 9 3c 0
13 8 7 7 2b 22 54 15 9 3c 0
14 6 6 7 2b 39 52 5 4 3c 0
15 7 7 9 3a 21 50 20 9 3a 0
16 9 7 7 3a 7 34 35 24 3a 0
17 5 7 7 2b 22 54 15 9 3c 1
18 5 7 7 3c 11 48 26 15 3c 0
19 6 7 8 3a 11 48 26 15 4a 1
20 8 7 7 3a 11 48 26 15 4a 0
21 4 7 8 2b 34 51 10 5 3c 0
22 4 5 6 2b 57 39 3 1 3c 1
23 3 7 7 2b 34 51 10 5 3c 1
24 4 6 6 2b 52 43 3 2 3c 0
27% 50,92% 14,08% 8%
Diskusija
Klinički i patološki ili postoperativni stadijum KP vo-deći su prognostički parametri KP. Klinički stadijum KP de-finiše se kao lokalna proširenost bolesti na osnovu nalaza pri digitorektalnom pregledu prostate. Kompletiranje kliničkog stadijuma KP omogućuju dijagnostičke informacije iz biop-sije ili transuretralne resekcije tkiva, vrednosti serumskog PSA, nalazi radioloških i radioizotopskih pregleda 1. Patolo-ški stadijum KP određuje se nakon patohistološkog pregleda, hirurški odstranjenih karličnih limfnih čvorova i prostate sa semenim kesicama. On prezentuje pravu proširenost i volu-men KP, zahvaćenost hirurških i anatomskih margina, eks-trakapsularno širenje kao i zahvaćenost semenih kesica i lim-fnih čvorova karcinomom 3, 4.
Serumske vrednosti PSA predstavljaju jedan od najz-načajnijih parametara u otkrivanju i praćenju progresije KP. Normalne vrednosti PSA u serumu, determinisane Hybritech enzimskom imunoanalizom (Hybritech Tandem R assay) do 1995. godine kretale su se u rasponu 0,1–4 ng/ml, dok su intermedijarne vrednosti PSA iznosile 4,1– 10 ng/ml 11. Intermedijarne vrednosti PSA prema staroj po-deli 4,1–10 ng/ml utvrđivale su se kod 18–43% bolesnika sa benignim uvećanjem prostate, dok se kod 12% bolesni-ka bez KP još uvek registruju i PSA vrednosti iznad 10 ng/ml 12–14. Početkom 90-ih godina prošlog veka uvedene su PSA metode kao što su: referentne vrednosti PSA za starosne kategorije, gustina PSA, dinamika PSA i
mole-kulske forme PSA. Ove metode omogućile su ranu
dijag-nostiku KP kod 8–17% uvođenjem niže granične vrednosti serumskog PSA ispod 4 ng/ml. U okviru tzv. „nove PSA-ere“, siva ili intermedijarna PSA zona određena je u ras-ponu 2,6–10 ng/ml 8, 15, 16. Rezultati naše analize u skladu su sa rezultatima brojnih studija, jer je u rasponu PSA vre-dnosti 2,6–4 ng/ml kod sedam (15,22%) naših bolesnika dijagnostikovan KP. Poseban rezultat predstavlja visoka zastupljenost metastaza u regionalnim LČ koja je dijagno-stikovana kod 2/7 (28,57%) bolesnika sa PSA vrednostima do 4 ng/ml. U ovoj grupi bolesnika postojala je značajna razlika između pretpostavljene zastupljenosti N1 statusa koja je u okviru Partinove tabele bila vrlo niska i kretala se
1–5% verovatnoće. Niža zastupljenost uznapredovalih KP
od 19% kod bolesnika sa vrednostima PSA 2,6–4 ng/ml prisutna je u studiji Catalona i sar. 8. U okviru ovih PSA vrednosti KP je dijagnostikovan kod 22% bolesnika. Na-kon RP kod 81% bolesnika Catalona i sar. 8 dijagnostiko-vali su organ-ograničeni KP. Kod 17% bolesnika utvrdili su mali volumen tumora i srednji stepen diferencijacije KP.
Zaključak velikog broja studija je pozitivna korelacija između preoperativnih vrednosti PSA, stadijuma bolesti, gradusa i volumena KP, ali i podatak o nedostacima vredno-sti serumskog PSA kao jedinog pokazatelja stadijuma KP 12–
17
. Visoke vrednosti serumskog PSA najčešće ukazuju na lo-kalno uznapredovali KP, ali se kod određenog broja bolesni-ka sa normalnim ili intermedijarnim vrednostima serumskog PSA postoperativno može dijagnostikovati viši klinički sta-dijum 13–20.
Nedostatak intermedijarnih PSA vrednosti kao pokaza-telja ograničenosti KP može biti posledica niske senzitivnosti PSA eseja u ovom rasponu. Kod bolesnika sa KP i serum-skim vrednostima od 2,5 ng/ml senzitivnost PSA metode iz-nosi oko 94%, dok je njena specifičnost oko 44%. U vredno-stima PSA do 4 ng/ml, njegova senzitivnost se smanjuje na 68% do 75%, dok specifičnost raste do 80%. Najniža senzi-tivnost PSA održava se u intermedijarnom spektru 4,1–10 ng/ml, kada iznosi samo 36–57%, dok je specifičnost viša i kreće se od 88 do 96% 11–13.
Godina 1995. uzima se kao početak „nove PSA ere“.
Iste godine, snižavanju graničnih PSA vrednosti počela je da se prilagođava i tehnika izvođenja iglenih biopsija prostate uzimanjem uzoraka tkiva sa šest ili više od šest topografskih zona suspektnih na malignitet. Rezultati malog broja klinič -kih studija koje su analizirale izmene u dijagnostici stadiju-ma KP prestadiju-ma „starim“ i „novim“ PSA vrednostistadiju-ma pokazale su uvećanje broja organ-ograničenih KP. Broj bolesnika u kliničkom T1 stadijumu, naročito u tzv. elevatornom T1c stadijumu, značajno je smanjen, dok je kod oko 15% boles-nika sa nesignifikantnim KP postoperativni stadijum pokazi-vao proširenu bolest 20–22.
Rezultati naše analize pokazali su statistički značajnu razliku između kliničkog i postoperativnog stadijuma KP. Kod 47,83% bolesnika dijagnostikovan je pT2, a kod 52,17% pT3–T4 stadijum KP. Zastupljenost lokalno uznap-redovalih KP nakon RP u našoj analizi znatno je veća u od-nosu na rezultate nekih kliničkih studija u kojima je ova gru-pa KP dijagnostikovana kod 25–30% bolesnika sa KP 8, 20, 23. Međutim, rezultati drugih studija pokazali su da se viši pos-toperativni stadijum KP utvrđuje i kod 50% bolesnika sa učinjenom RP 9, 17, 24. Očekujuća zastupljenost pT2 stadijuma u našoj analiziranoj grupi iznosila je 32,76% prema PT, dok je pretpostavljeni uznapredovali KP trebalo da bude dijagno-stikovan kod 60,94% bolesnika. Visoka statistička značajnost (p= 0,0039) utvrđena je u PT proceni zastupljenosti pT2 sta-dijuma, dok razlika između pretpostavljenog uznapredovalog KP u obe grupe bolesnika nije bila značajna (p = 0,27). Stati-stički značajna pozitivna korelacija (p = 0,012) utvrđena je između pretpostavljenog N1 statusa iz PT za obe grupe bo-lesnika. Ova značajnost ispoljila se uprkos razlici između 10,87% bolesnika kod kojih smo dijagnostikovali N1 status. Prema PT očekujuća zahvaćenost LČ u celoj grupi trebalo je da iznosi 6,3%, a pojedinačno za bolesnike u pT2 stadijumu 4,44% i 8% za pT3 stadijum.
velike institucije u Sjedinjenim američkim državama (Johns Hopkins Hospital, Baylor College of Medicine, University of Michigan) 6, 25.
Jedan od razloga za utvrđivanje višeg postoperativnog stadijuma u okviru Partinovih procena predstavlja i dijagno-stika nižeg Gleason gradusa u biopsijama. Rezultati klinič ko-patoloških studija poslednjih godina uslovili su tzv. migra-ciju pojedinačnih i zbirnog GG. Prijavljivanje višeg gradusa u iglenim biopsijama tkiva postalo je sastavni deo evolucije GG nakon brojnih rezultata koji su pokazali da se GG u igle-nim biopsijama prostate značajno razlikuje od postoperativno utvrđenog GG. Rezultati nekih studija pokazuju da je ova ra-zlika prisutna kod 10–58% KP i da se najčešće određuje kao niži (preoperativni) gradus. U eri široke primene Internet edukativnih programa, koji obezbeđuju kontinuiranu proveru reproducibilnosti GG, najniži stepen dijagnostičke uniform-nosti utvrđuje se kod GG 5–7 koji iznosi 31% 26, 27. Razlike između bGG i pGG u našoj analizi nalaze se u okviru ovih rezultata jer je „niži“ bGG dijagnostikovan kod 21,74% bo-lesnika. Najznačajnija razlika između preoperativnog GG do 7 i postoperativnog GG ≥ 7 utvrđena je kod 25% bolesnika sa uznapredovalim KP. Niža reproducibilnost GG 7 može biti uslovljena dijagnostikom iz malog broja uzoraka i/ili
nji-hovom nepodobnošču (volumen uzorka od 1 do 2 mm,
ošte-ćenje pri biopsiji ili njenoj obradi), heterogenom slikom tu-morskog rasta i iskustvom patologa u interpretaciji supstrata u prostati. Savladavanje ovih ograničenja, kao i povećanje broja dijagnostičkih biopsija (više od 9 uzoraka sa određenih topografskih polja) značajno doprinose poboljšanju prognos-tičke vrednosti GG i njegovih pozitivnih korelacija sa drugim standardnim parametrima KP 28, 29. Uprkos individualnim ra-zlikama u određivanju bGG i pGG u našoj analizi, ona nije bila statistički značajna (p = 0,10).
U našem radu primenjene su nove preporuke za reviziju Gleason gradusa prema zaključcima International Society of Urological Pathology (ISUP) iz 2005. godine 30. Korišć e-njem ISUP preporuka za gradiranje kribriformnih formi tu-morskog rasta i u našoj analizi dijagnostikovan je veći broj
KP sa GG 7, ukupno 15/46 (32,61%), pri čemu je u grupi
bolesnika sa pT3 stadijumom njihova zastupljenost bila
zna-čajna i iznosila je 13/15 (86,67%). Zastupljenost GG 7 u hi-rurškom materijalu bila je viša i dijagnostikovana je kod 17/46 (36,96%) bolesnika. Reproducibilnost GG 7 u našoj analizi bila je visoka, sa razlikom od samo 6% u preoperati-vnoj i postoperatipreoperati-vnoj proceni stepena diferencijacije KP. Rezultati brojnih studija pokazali su da je senzitivnost dijag-nostike GG niska naročito u rasponu vrednosti GG 5–7 koja se dijagnostikuje kod 70% bolesnika. Reproducibilnost GG 7 u biopsijama u materijalu iz RP najčešće se razlikuje do 30%, dok zastupljenost postoperativnog GG 7 iznosi 40– 50% 31.
Kod 3/46 (6,52%) bolesnika dijagnostikovali smo GG ≤ 4 u biopsijama prostate jednako kao i u RP. U ovoj grupi prosečne PSA vrednosti iznosile su 6–10 ng/ml, prose-čno 8 ng/ml, a kod svih bolesnika dijagnostikovan je pT2b stadijum. Lokalizacija ovih KP odgovarala je tranzicionoj
zoni prostate u kojoj se, prema rezultatima klinič
ko-patoloških studija KP dijagnostikuje kod 9–22% bolesnika 32. U proceni prave proširenosti KP pri RP značajan je i broj odstranjenih limfnih čvorova. Na odstranjivanje manjeg broja pelvičkih LČ mogu uticati razni faktori kao što su: hi-rurška tehnika, različiti sadržaj fibroznog i masnog tkiva na ivicama anatomski određenih linija resekcije tkiva, kao i pa-tohistološka obrada i interpretacija uzoraka tkiva. U rezulta-tima nekih analiza iz 1999. i 2000. godine prosečan broj od-stranjenih LČ iznosio je oko 5, dok je, kao validna, danas prihvaćena limfadenektomija sa prosečno 10 LČ 33, 34. Ovaj prosečan broj LČ predstavlja i rezultat naše analize. Rezultati naše analize pokazali su veću zahvaćenost LČ u odnosu na rezultate drugih studija u kojima se u okviru intermedijarnih PSA vrednosti registruje kod 4–9% bolesnika 35.
Zaključak
Kod više od 50% bolesnika sa intermedijarnim
vredno-stima serumskog PSA može se očekivati stadijum lokalno
uznapredovalog KP nakon RP. Primena Partinovih tabela pokazuje značajnu prediktivnu vrednost u proceni ogranič e-nosti KP i zahvaćenosti regionalnih limfnih čvorova u RP.
L I T E R A T U R A
1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55(2): 74–108.
2. Noldus J, Graefen M, Haese A, Henke RP, Hammerer P, Huland H. Stage migration in clinically localized prostate cancer. Eur Urol 2000; 38(1): 74–8.
3. Amling CL, Blute ML, Bergstralh EJ, Seay TM, Slezak J, Zincke H. Long-term hazard of progression after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: continued risk of bio-chemical failure after 5 years. J Urol 2000; 164(1): 101–5. 4. Pisansky TM, Zincke H, Suman VJ, Bostwick DG, Earle JD,
Oesterling JE. Correlation of pretherapy prostate cancer char-acteristics with histologic findings from pelvic lymphade-nectomy specimens. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 34(1): 33–9.
5. Stephenson AJ, Kattan MW. Nomograms for prostate cancer. BJU Int 2006; 98(1): 39–46.
6. Blute ML, Bergstralh EJ, Partin AW, Walsh PC, Kattan MW, Scar-dino PT, et al. Validation of Partin tables for predicting patho-logical stage of clinically localized prostate cancer. J Urol 2000; 164(5): 1591–5.
7. Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pear-son JD. Contemporary update of prostate cancer staging no-mograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology 2001; 58(6): 843–8.
8. Catalona WJ, Ramos CG, Carvalhal GF, Yan Y. Lowering PSA cutoffs to enhance detection of curable prostate cancer. Urol-ogy 2000; 55(6): 791–5.
9. Perrotti M, Pantuck A, Rabbani F, Israeli RS, Weiss RE. Review of staging modalities in clinically localized prostate cancer. Urol-ogy 1999; 54(2): 208–14.
11.Armbruster DA. Prostate-specific antigen: biochemistry, ana-lytical methods, and clinical application. Clin Chem 1993; 39(2): 181–95.
12.Kattan MW, Wheeler TM, Scardino PT. Postoperative nomogram for disease recurrence after radical prostatectomy for prostate cancer. J Clin Oncol 1999; 17(5): 1499–507.
13.Stamey TA. Preoperative serum prostate-specific antigen (PSA) below 10 microg/l predicts neither the presence of prostate cancer nor the rate of postoperative PSA failure. Clin Chem 2001; 47(4): 631–4.
14.Pruthi RS. The dynamics of prostate-specific antigen in benign and malignant diseases of the prostate. BJU Int 2000; 86(6): 652–8.
15.Pepe P, Panella P, D'Arrigo L, Savoca F, Pennisi M, Aragona F. Should men with serum prostate-specific antigen < or =4 ng/ml and normal digital rectal examination undergo a pros-tate biopsy? A literature review. Oncology 2006; 70(2): 81–9. 16.Carroll P, Coley C, McLeod D, Schellhammer P, Sweat G, Wasson J,
et al. Prostate-specific antigen best practice policy – part I: early detection and diagnosis of prostate cancer. Urology 2001; 57(2): 217–24.
17.Cerović S, Tatić V, Dimitrijević J, Ilić S, Milović N, Aleksić P, et al. Advanced prostatic carcinoma with low levels of serum pros-tate-specific antigen. Vojnosanit Pregl 2002; 59(2): 137–40. (Serbian)
18.Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per millili-ter. N Engl J Med 2004; 350(22): 2239–46.
19.Makarov DV, Carter HB. The discovery of prostate specific an-tigen as a biomarker for the early detection of adenocarcinoma of the prostate. J Urol 2006; 176(6 Pt 1): 2383–5.
20.Jang TL, Han M, Roehl KA, Hawkins SA, Catalona WJ. More fa-vorable tumor features and progression-free survival rates in a longitudinal prostate cancer screening study: PSA era and threshold-specific effects. Urology 2006; 67(2): 343–8. 21.Han M, Partin AW, Piantadosi S, Epstein JI, Walsh PC. Era
spe-cific biochemical recurrence-free survival following radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer. J Urol 2001; 166(2): 416–9.
22.Gosselaar C, Roobol MJ, Roemeling S, van der Kwast TH, Schroder FH. Screening for prostate cancer at low PSA range: the im-pact of digital rectal examination on tumor incidence and tu-mor characteristics. Prostate 2007; 67(2): 154–61.
23.Antenor JA, Roehl KA, Eggener SE, Kundu SD, Han M, Catalona WJ. Preoperative PSA and progression-free survival after radi-cal prostatectomy for Stage T1c disease. Urology 2005; 66(1): 156–60.
24.Blute ML, Bostwick DG, Seay TM, Martin SK, Slezak JM, Bergstralh EJ, et al. Pathologic classification of prostate carci-noma: the impact of margin status. Cancer 1998; 82(5): 902–8. 25.Partin AW, Kattan MW, Subong EN, Walsh PC, Wojno KJ,
Oester-ling JE, et al. Combination of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of lo-calized prostate cancer. A multi-institutional update. JAMA 1997; 277(18): 1445–51.
26.The Johns Hopkins University. Baltimore: The Johns Hopkins University; 2006. Available from:
http://pathology2.jhu.edu/gleason/index.cfm
27.Chun FK, Steuber T, Erbersdobler A, Currlin E, Walz J, Schlomm T, et al. Development and internal validation of a nomogram predicting the probability of prostate cancer Gleason sum up-grading between biopsy and radical prostatectomy pathology. Eur Urol 2006; 49(5): 820–6.
28.Egevad L, Allsbrook WC Jr, Epstein JI. Current practice of diag-nosis and reporting of prostate cancer on needle biopsy among genitourinary pathologists. Hum Pathol 2006; 37(3): 292–7. 29.San Francisco IF, DeWolf WC, Rosen S, Upton M, Olumi AF.
Ex-tended prostate needle biopsy improves concordance of Glea-son grading between prostate needle biopsy and radical pros-tatectomy. J Urol 2003; 169(1): 136–40.
30.Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB, Egevad LL; ISUP Grading Committee. The 2005 International Society of Urological Pa-thology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma. Am J Surg Pathol 2005; 29(9): 1228–42. 31.Sved PD, Gomez P, Manoharan M, Kim SS, Soloway MS.
Limita-tions of biopsy Gleason grade: implicaLimita-tions for counseling pa-tients with biopsy Gleason score 6 prostate cancer. J Urol 2004; 172(1): 98–102.
32.Ghani KR, Grigor K, Tulloch DN, Bollina PR, McNeill SA. Trends in reporting Gleason score 1991 to 2001: changes in the pa-thologist's practice. Eur Urol 2005; 47(2): 196–201.
33.Briganti A, Chun FK, Salonia A, Zanni G, Scattoni V, Valiquette L, et al. Validation of a nomogram predicting the probability of lymph node invasion among patients undergoing radical prostatectomy and an extended pelvic lymphadenectomy. Eur Urol 2006; 49(6): 1019–7.
34.DiMarco DS, Zincke H, Sebo TJ, Slezak J, Bergstralh EJ, Blute ML. The extent of lymphadenectomy for pTXNO prostate cancer does not affect prostate cancer outcome in the prostate spe-cific antigen era. J Urol 2005; 173(4): 1121–5.
35.Aus G, Abbou CC, Bolla M, Heidenreich A, Schmid HP, van Poppel H, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Eur Urol 2005; 48(4): 546–51.
