Broj 2 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 137
Cerovi} S, et al. Vojnosanit Pregl 2002; 59(2): 137Þ140.
Uznapredovali karcinomi prostate sa
niskim serumskim vrednostima
prostata-specifi~nog antigena
Sne`ana Cerovi}*, Vujadin Tati}*, Jovan Dimitrijevi}*,
Srbislav Ili}*, Novak Milovi}
ü, Predrag Aleksi}
ü, Goran
Braju{kovi}*
Vojnomedicinska akademija, *Zavod za patologiju i sudsku medicinu −
Institut za patologiju, üKlinika za urologiju Beograd
Serumske vrednosti prostata-specifi~nog antigena (PSA) jedan su od najzna-~ajnijih parametara u otkrivawu i pra}ewu progresije karcinoma prostate (KP). Ciq rada je utvr|ivawe korelacije izme|u serumskih vrednosti PSA, gradusa i histolo{kog tipa KP, kao i klini~kog stadijuma kod bolesnika sa KP i normalnim ili intermedijernim vrednostima serumskog PSA. Analizo-van je biopsijom dobijeni materijal iz 37 KP, dijagnostikoAnalizo-van kod nele~enih bolesnika sa preoperativnim serumskim vrednostima PSA od 0,1 do 9,6 ng/ml. Najzastupqeniji su bili slabo diferentovani KP u stadijumu diseminacije. Kod 27 (73,7%) bolesnika sa KP utvr|ene su normalne serumske vrednosti PSA (≤ 4,0 ng/ml), a kod 10 (27,3%) intermedijerne vrednosti PSA (4,1−10 ng/ml). Ekspresija PSA imunohistohemijski je detektovana kod 36 KP (97,3%). Rezul-tati na{e analize pokazali su niske vrednosti serumskog PSA kod nekih bo-lesnika sa uznapredovalim, slabo diferentovanim KP.
K lj u ~ n e r e ~ i : prostata, neoplazme; karcinomi; antigen, prostata--specifi~ni.
Uvod
Karcinom prostate (KP) jedan je od naj~e{}ih malignih tumora mu{karaca starijih od 50 godina. Uznapredovali KP, koji ~ini vi{e od 70% novoot-krivenih KP, defini{e se kao KP koji infiltri{e okolne strukture (lokalno uznapredovali KP) ili da-je udaqene metastaze (diseminovani KP). U fazi di-seminovane bolesti, u vi{e od 80% le~enih KP, po-stoji rezistencija na antiandrogenu terapiju (1, 2). Pre`ivqavawe bolesnika sa lokalno uznapredovalim KP u proseku se kre}e od 4 do 5 godina, odnosno 2−5 godina u diseminovanom KP (3). Serumske vrednosti prostata-specifi~nog antigena (PSA) jedan su od najzna~ajnijih parametara u otkrivawu i pra}ewu pro-gresije KP. Klini~ka primenqivost serumskog PSA je {iroka i obuhvata brojne evaluacije, po~ev od di-ferencijalnodijagnosti~kih dilema do izbora
tera-pijskih modaliteta KP. Visoka senzitivnost i speci-fi~nost, kratak polu`ivot u serumu i standardizova-ne vrednosti u dijagnostici, pra}ewu i terapijskim odgovorima u KP omogu}ile su da se PSA pribli`i idealnom tumorskom parametru (4). Me|utim, ve} po-~etna iskustva serumskih analiza pokazala su da se kod nekih bolesnika sa slabo diferentovanim i uzna-predovalim KP registruju normalne ili niske serum-ske vrednosti PSA (4, 5).
Ciq rada je utvr|ivawe korelacije izme|u imu-nohistohemijske detekcije PSA, gradusa i stadijuma KP kod bolesnika sa uznapredovalim KP i niskim se-rumskim vrednostima PSA.
Metode
pa-Strana 138 VOJNOSANITETSKI PREGLED Broj 2 tologiju VMA, kod kojih su registrovane normalne
(≤ 4 ng/ml) ili intermedijerne (4,1−10 ng/ml) vred-nosti serumskog PSA. Karcinom prostate dijagno-stikovan je po standardnom klini~kom protokolu koji obuhvata: digitalni rektalni pregled, tran-srektalnu ultrasonografiju, ultrasonografiju ab-domena i karlice, radiografiju i scintigram ko-stiju, serumske vrednosti PSA i biopsiju prostate. Serumske vrednosti PSA odre|ivane su monoklon-skom imunoanalizom Hybritech metodom. Bolesnici-ma nije prethodno ordinirana antiandrogena tera-pija, ~ime je iskqu~ena mogu}nost medikamentne su-presije serumskog PSA. Gradus KP odre|en je kao paralelni standardu SZO (od 1 do 3 stepena) i kao Gleason-ov (GGS) zbirni gradus (od 2 do 10).
Stadi-jum KP odre|en je kao klini~ki Whitmore-Jewet-ov sistem (A, B, C, D) i TNM sistem (tumor, limfni ~vorovi, metastaze). Iz parafinskih kalupa tkiva, dobijenog transuretralnim resekcijama prostate (TURP) kod 31 bolesnika, kao i iz hirur{kog mate-rijala iz 6 radikalnih prostatektomija (RP) na standarnom hematoksilin eozin (H&E) bojewu od-re|en je histolo{ki tip, gradus (G), patolo{ki i klini~ki stadijum KP. Imunohistohemijski je PAP metodom (peroksidaza-antiperoksidaza) detektova-na ekspresija PSA kori{}ewem monoklodetektova-nalnog an-titela za PSA. Za ove analize kori{}ena su po dva reprezentativna ise~ka iz svih KP u kojima je vi{e od 50% uzorka ~inilo tumorsko tkivo. Kontrolne analize u~iwene su iz deset ise~aka normalnog tki-va prostate. Odre|ena su dtki-va stepena za procenu ste-pena PSA imunoreaktivnosti: 1. slab, sa mawe od 50% reaktivnih }elija i 2. zna~ajan, sa vi{e od 50% reaktivnih tumorskih }elija.
Rezultati
Analizovali smo 37 slu~ajeva uznapredovalog KP kod kojih su preoperativno utvr|ene serumske vredno-sti PSA od 0,1 do 9,6 ng/ml. Najzastupqeniji su bili slabo diferentovani (G3) KP, ukupno 27 (72,9%) slu-~ajeva. U 6 KP (16,2%) utvrdili smo sredwi stepen diferencijacije (G2), a samo u jednom slu~aju dobro diferentovan (G1) KP. Sa GGS ≤ 7 dijagnostikovano je 7 KP (18,9%), a 27 KP (72,9%) sa GGS≥7. Kod 9 KP (24,3%) utvrdili smo C klini~ki stadijum, dok je u D stadijumu bilo 28 KP (75,7%), od ~ega 12 (32,4%) KP u D2 stadijumu. Acinusni tip KP bio je zastupqen u naj-ve}em broju analizovanih slu~ajeva, sa {irokim ra-sponom slika po Gleason-u (sl. 1, 2).
U analizovanoj grupi dijagnostikovali smo i ne-ke retne-ke varijante KP kao {to su dva duktalna KP (DKP), dva karcinosarkoma (KSP) prostate (sl. 3) i jedan urotelni KP (UKP).
Sl. 3− Karcinosarkom prostate sa poqima osteoidne i hondromatoidne diferencijacije (× 400, Von Kossa) Sl. 1− Karcinom prostate sa GGS 7 (4A+3A)
(× 250, H&E)
Broj 2 VOJNOSANITETSKI PREGLED Strana 139 Normalne vrednosti serumskog PSA (≤ 4 ng/ml)
postojale su kod 27 KP (73,0%), ukqu~uju}i i urotelni KP, dva karcinosarkoma i dva duktalna KP. U ovoj grupi najzastupqeniji su bili slabo diferentovani acinarni KP, ukupno 22 (59,45%). Intermedijerne vrednosti PSA (4−10 ng/ml) utvr|ene su kod 10 (27,0%) bolesnika sa KP, od ~ega kod 5 (13,5%) sa slabo dife-rentovanim KP. Imunohistohemijska reakcija za PSA nije detektovana samo kod UKP, dok je zna~ajan stepen imunoreaktivnosti utvr|en kod 36 KP.
Diskusija
Uznapredovali KP, sude}i prema rezultatima pa-tohistolo{kih analiza nakon hirur{kih resekcija kod radikalnih prostatektomija, utvr|en je kod 16−46% klini~ki lokalizovanih KP (9). Rastu}i broj dijagnosti~kih i prognosti~kih parametara KP re-zultat je postojawa realne insuficijencije u klini~-kom ispitivawu KP, s obzirom na realne nedostatke standardnih parametara kod terapijskih modaliteta KP (10, 11). U dijagnostici i pra}ewu progresije KP, kod kojih su utvr|ene niske vrednosti serumskog PSA, specifi~nost i senzitivnost ovog vode}eg tumorskog parametra mogu biti varijabilne. Kod KP, sa serum-skim vrednostima od 2,5 ng/ml, senzitivnost PSA iz-nosi oko 94%, dok je specifi~nost oko 44%. U okviru vrednosti od 4 ng/ml wegova senzitivnost se smawuje na 68% do 75%, dok specifi~nost raste do 80%. Naj-ni`a senzitivnost PSA odr`ava se u intermedijer-nom spektru od 10 ng/ml, kada iznosi samo 36% do 57%, dok je specifi~nost vi{a i kre}e se od 88% do 96% (4). Niske vrednosti serumskog PSA mogu se registro-vati i kod nekih retkih varijanata KP u ~ijim se }e-lijama PSA kao sekretorni produkt ne detektuje ili je wegova detektabilnost minimalna (12−15). Ovim neoplazmama pripadaju jedan urotelni KP i dva kar-cinosarkoma prostate iz na{e serije. Primarni uro-telni KP razvija se iz epitela periuretralnih `le-zda koji nastaje invaginacijom embrionalne uretre. Cilindri~ni i vi{eredni epitel periuretralnih `lezda nalik je epitelu proksimalne uretre, a wegova antigena svojstva odgovaraju prelaznom epitelu mo-kra}ne be{ike (14). U normalnim i neoplasti~no transformisanim }elijama periuretralnih `lezda PSA sekretorna svojstva nisu dokazana postoje}im kvantitativnim i kvalitativnim analizama (13). Kod bolesnika sa primarnim urotelnim KP, kao i kod se-kundarne infiltracije urotelnog karcinoma mokra}-ne be{ike u prostatu vrednosti serumskog PSA nalaze se u referentnim granicama (12). Karcinosarkomi su retke neoplazme divergentnog porekla koje, prema po-dacima iz literature, kao i u na{im analizovanim
slu~ajevima nisu pra}ene elevacijom serumskog PSA zbog zna~ajne zastupqenosti maligne mezenhimne kom-ponente (15).
Rezultati na{e analize pokazali su razliku u ni-skoj serumni-skoj i zna~ajnoj tkivnoj identifikaciji PSA. Utvr|ivawe niskih serumskih vrednosti PSA u uznapredovalom KP mo`e biti posledica promena na nivou PSA gena. Baffa i saradnici su (16), 1996. godi-ne, pokazali da se i u malignom i u benignom tkivu prostate eksprimira ista genetska forma (kopija) PSA gena. Promene na molekulu PSA, kod bolesnika sa KP, verovatno predstavqaju posttranslacioni do-ga|aj. Serumska antigena neprepoznatqivost PSA, kao nemerqivog parametra diseminovanog KP, mo`e biti posledica vezivawa ovog molekula za serumske antiproteaze. Za tkivnu ekspresiju PSA serumske an-tiproteaze nisu od zna~aja. Me|utim, i u citoplazmi je detektovano prisustvo PSA molekula u formi pro-teinskih kompleksa, koji mogu maskirati wegove epi-tope. Gubitak nekog od epitopa PSA, u maligno tran-sformisanim }elijama prostate, mo`e biti jedan od razloga za odr`avawe niskih serumskih vrednosti PSA u dijagnostici i pra}ewu progresije KP (4, 7, 17). Preoperativne serumske vrednosti PSA, kod bo-lesnika iz na{e analizovane grupe, kretale su se od 0,1 do 9,6 ng/ml, pri ~emu su kod 27 bolesnika utvr|ene normalne (≤ 4 ng/ml), a kod 10 intermedijerne PSA vrednosti (4−10 ng/ml). U najve}em broju na{ih anali-zovanih slu~ajeva (75,7%) utvrdili smo stadijum dise-minovanog KP. Ste~ena iskustva brojnih klini~kih studija pokazuju pozitivnu korelaciju vrednosti se-rumskog PSA i gradusa KP, kao i stadijuma bolesti (4, 5, 11, 18). Rezultati na{e analize pokazuju da serum-ske vrednosti PSA u diseminovanom stadijumu KP ne mogu biti parametar progresije kod nekih bolesnika sa KP.
Zakqu~ak
Strana 140 VOJNOSANITETSKI PREGLED Broj 2
L I T E R A T U R A
1. Crawford ED, Roesnblum M, Ziada AM, Lange PH. Hormone refractory prostate cancer. Urology 1999; 54 (6A Suppl): 1−7.
2. Altwein JE. Therapeutic opions in localy defined or ad-vanced prostate cancer. Eur Urol 1999; 35 Suppl 1: : 9−16.
3. Wasan HS, Waxman J. Hormonal managment of pros-tate cancer. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 37: 477−80. 4. Montironi R, Mazzucchelli R, Algaba F, Bostwick DG,
Krongrad A. Prostate-specific antigen as a marker of prostatic disease. Virchow Arch 2000; 436: 297−304. 5. Oesterling JE. Prostate-specific antigen. Cancer 1995;
75: 1795−1804.
6. Keillor JS, Altimin K. The response of poorly differen-tiated prostatic tumours to staining for prostate spe-cific antigen and prostatic acid phosphatase: a com-parative study. J Urol 1987; 137: 894−8.
7. Gray E, Edgar AS, Robinson E, Cohen RJ. Prostatic adenocarcinoma labelled with a monoclonal antibody and polyclonal serum: a quantitative assement. Br J Urol 1996; 78: 104−8.
8. Li CY, Lam WK, Yam LT. Immunohistochemical diag-nosis of prostatic cancer with metastasis. Cancer 1980; 46: 706−12.
9. Epstein JI. Incidence and significance of positive margins in radical prostatectomy specimens. Urol Clin North Am 1996; 23: 651−63.
10. Brawer MK. Screening and early detection of prostate cancer will decrease morbidity and mortality from prostate cancer: the argument for. Eur Urol 1996; 29 Suppl 2: 19−23.
11. Scardino PT, Weaver R, Hudson M Liss A. Early detection of prostate cancer. Hum Pathol 1992; 23: 211−22.
12. Epstein JI, Murphy WM. Diseases of the prostate gland and seminal vesicles. In Murphy WM, editor. Urological pathology. 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders; 1997. p.148−241.
13. Epstein JI. Adenocarcinoma. In: Epstein JI editor. Prostate biopsy interpretation. Biopsy interpretation series. Boca Roton: Raven Press; 1989. p.39−129. 14. Sawczuk I, Tannenbaum M, Olsson CA, de Vere White
R. Primary transitional cell carcinoma of prostatic periurethral ducts. Urology 1985; 25: 339−43.
15. Zenklusen HR, Weymuth G, Rist M, Mihatsch J. Carci-nosarcoma of the prostate in combination with adeno-carcinoma of the prostate and adenoadeno-carcinoma of the seminal vesicles. Cancer 1990; 66: 998−1001.
16. Baffa R, Moreno JG, Monne M, Veronese MI, Gomella LG. A comparative analysis of prostate−specific anti-gen anti-gene sequence in bening and malignant prostate tissue. Urology 1996; 47: 795−800.
17. Vaidya AC, Wolf BA, Garret N, Catalona WJ, Clayman RV, Nahm MH. Extremly high values of prostate spe-cific antigen in patients with adenocarcinoma of pros-tate: demonstration of the Ìhook effect£. Clin Chem 1988; 34: 2157−75.
18. Ferguson JK, Bostwick DG, Suman V, Zincke H, Oester-ling JE. Prostate-specific antigen detected prostate cancer: pathological characteristics of ultrasound visi-ble versus ultrasound invisivisi-ble tumors. Eur Urol 1995; 27: 8−12.
Rad je primqen 21. XII 2000. god.
A b s t r a c t
Cerovi} S, Tati} V, Dimitrijevi} J, Ili} S, Milovi} N, Aleksi} P, Braju{kovi} B. Vojnosanit Pregl 2002; 59(2): 137−140.
ADVANCED PROSTATIC CARCINOMAS WITH LOW SERUM LEVELS OF PROSTATE-SPECIFIC ANTIGEN
The serum levels of prostate-specific antigen (PSA) represent a significant diag-nostic and monitoring parameter of prostatic carcinoma (PC). The aim of the study was to establish correlation of serum PSA level in addition to grade, histological type, and clinical stage of PC in patients with normal or intermediary PSA serum level. In 37 untreated PC patients with preoperative serum PSA levels ranging be-tween 0.1 and 9.6 ng/ml, paraffin-embedded tissue and serum samples were im-munohistologically studied and immunoassay for PSA was done. The most repre-sentative was poorly differentiated PC with D stage. In serum samples from PC pa-tients 27 (73.7%) normal (≤ 4.0 ng/ml), and 10 (27.3%) intermediate (4.1−10 ng/ml) PSA levels were found. Immunohistochemistry, in 36 PC (97.3%) had demon-strated the expression of PSA. Our study results had shown low serum PSA levels in some patients with advanced poorly differentiatied PC.
