AVALIAÇÃO DOS NÍVEIS SÉRICOS DE PROTEÍNA
C-REATIVA EM INDIVÍDUOS COM PERIODONTITE: UM
ESTUDO PILOTO
Evaluation of the serum levels of c-reactive protein: a pilot study
Rafael Paschoal Esteves Lima1, Claudia Lopes Caetano2, Daniela Almeida Nader2 1 Doutorando em Periodontia, Professor titular do Centro Universitário Newton Paiva, Belo Horizonte, Brasil. 2 Graduandas do curso de Odontologia do Centro Universitário Newton Paiva, Belo Horizonte, Brasil.
Recebimento: 17/07/15 - Correção: 04/11/15 - Aceite: 26/01/16
RESUMO
A proteína C-reativa (PCR) é um marcador inflamatório de fase aguda, produzido pelo fígado frente a agressões provocadas por trauma e doenças infecciosas. A periodontite é uma doença inflamatória e imunomediada dos tecidos de suporte dental, de etiologia bacteriana e como desfecho final nos casos avançados pode evoluir para a perda do dente. A periodontite poderia contribuir para o aumento dos níveis séricos de PCR, que pode ter um importante papel no mecanismo de algumas alterações sistêmicas. O objetivo desse estudo foi avaliar os níveis séricos de PCR em pacientes com periodontite. A amostra foi composta por 20 indivíduos atendidos pelo curso de Odontologia do Centro Universitário Newton Paiva (CUNP), sendo 10 indivíduos diagnosticados com periodontite (grupo caso) e 10 indivíduos sem periodontite (grupo controle). A coleta de dados sobre variáveis de interesse foi realizada através de um questionário estruturado. Adicionalmente, foi feito um exame clínico periodontal para avaliação dos parâmetros sangramento à sondagem, profundidade de sondagem e perda de inserção. Também foi feita uma análise sanguínea de PCR ultrassensível. A análise estatística univariada foi realizada para se fazer uma comparação das variáveis de interesse entre indivíduos com periodontite e sem periodontite e indivíduos com PCR alterada e PCR normal. Os resultados desse estudo demonstraram que indivíduos com periodontite apresentaram maiores níveis sanguíneos de PCR que indivíduos sem periodontite. O índice de massa corporal (IMC) também apresentou diferença significativa entre indivíduos com periodontite e sem periodontite e entre indivíduos com PCR alterada e com PCR normal. A periodontite poderia ser um fator contribuinte para o aumento dos níveis séricos da PCR. Mais estudos são necessários para comprovar tal relação.
UNITERMOS: Epidemiologia, Periodontite, Proteína C-Reativa. R Periodontia 2016; 26: 13-19.
INTRODUÇÃO
A proteína C-reativa (PCR) é um marcador inflamatório de fase aguda, produzido pelo fígado, extremamente sensível e não específico, em resposta a várias formas de injúria ao organismo. Agressões provocadas por trauma e doenças infecciosas, podem estimular a produção de PCR. Esse marcador é regulado por citocinas inflamatórias como a interleucina 1 (IL-1), a interleucina 6 (IL-6) e o fator de necrose tumoral (TNF-α) (Gomes-Filho et al., 2011).
A concentração de PCR altera com o passar do tempo em indivíduos sadios, aumentando com a idade, provavelmente em consequência do aumento da incidência de condições patológicas subclínicas. A PCR apresenta
associação com tabagismo, obesidade, consumo de café, triglicérides e diabetes. Evidências sugerem que a PCR pode ser usada como um marcador de risco para doenças coronarianas (Salzberg et al., 2006; Gomes-Filho et al., 2011). Tem sido sugerido que níveis de PCR superiores a 3mg/L estão associados a alto risco para doenças cardiovasculares (American Heart Association, 2010).
A periodontite é uma doença inflamatória dos tecidos de suporte dental de etiologia bacteriana (Eberhard et al., 2008). A agressão bacteriana estimula uma resposta imunomediada e destrutiva para os tecidos periodontais, caracterizada pela destruição do colágeno, perda do osso alveolar e consequentemente migração apical do epitélio juncional e como desfecho final nos casos avançados,
pode-se ocorrer a perda dental (Eberhard et al., 2008; Grover & Luthra, 2013; Barros et al., 2014). A periodontite contribui para a disseminação sistêmica de bactérias e seus produtos bacterianos. Além disso, a maior concentração de mediadores inflamatórios, resultantes da infecção periodontal, alcança a circulação sanguínea, podendo causar processos danosos ao organismo (Arregoces et al., 2014).
A inflamação periodontal crônica tem o potencial de aumentar a resistência à insulina, dificultando o controle glicêmico do diabético (Mealey, 2006). Predhan et al. (2001) tiveram como resultado em seu estudo com pacientes que apresentavam resistência à insulina e diabetes tipo 2, níveis sanguíneos elevados de IL-6 e PCR, marcadores inflamatórios que poderiam estar envolvidos no mecanismo do descontrole glicêmico nestes indivíduos.
As doenças cardiovasculares, especialmente as cardiopatias coronarianas, resultam mais frequentemente da aterosclerose. Além dos fatores de risco para se desenvolver essas doenças como dislipidemia, tabagismo, sedentarismo e diabetes, vários fatores inflamatórios e hemostáticos estão associados ao maior risco de doenças cardiovasculares como níveis elevados de PCR, interleucina-6 (IL-6), TNF-α e fibrinogênio (Alves, 2007). O aumento da concentração destas proteínas poderia explicar a associação entre periodontite e eventos cardiovasculares, pois essas doenças são resultantes da combinação de uma constante e pequena inflamação nas paredes dos vasos com o depósito de colesterol nos mesmos (Batista et al., 2011; Lima et al., 2007)
A PCR tem mostrado ser um marcador inflamatório importante na detecção de processos inflamatórios discretos, porém contínuos e danosos ao organismo (Lima et al., 2007). Acredita-se que a periodontite por contribuir com a disseminação de bactérias e mediadores inflamatórios na corrente sanguínea, contribua para a manutenção de um processo inflamatório crônico tendo um importante papel no mecanismo de algumas alterações sistêmicas (Leite et al., 2008; Demmer et al., 2013). Portanto, o objetivo desse estudo foi avaliar os níveis séricos de PCR em pacientes com periodontite e propor uma possível associação entre essa condição clínica periodontal e o aumento dessa proteína no indivíduo.
METODOLOGIA
Da amostra e contexto
O presente estudo analisou uma amostra de conveniência, composta por 20 (vinte) indivíduos portadores de periodontite (grupo caso) e indivíduos sem periodontite (grupo controle). A seleção foi realizada na clínica de odontologia do Centro
Universitário Newton Paiva no período de fevereiro a maio de 2015. Inicialmente, foram entrevistados 27 indivíduos, entretanto sete desses não atenderam aos critérios de inclusão e não foram direcionados para o exame clínico e nem para a coleta sanguínea. Foram incluídos no presente estudo indivíduos acima de 18 anos, que aceitaram participar da pesquisa através da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) e que apresentaram no mínimo 12 dentes presentes. Foram excluídos indivíduos portadores do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), que haviam feito tratamento com antibióticos nos últimos seis meses, gestantes e lactantes, indivíduos que se recusaram a realizar o exame sanguíneo para quantificação da PCR, que tinham recebido tratamento periodontal nos últimos três meses, que apresentavam condições sistêmicas como fator de risco para a periodontite ou alguma contraindicação para a realização do exame clínico periodontal. Adicionalmente, a amostra foi subdividida em dois grupos: PCR alterada e PCR normal.
Este trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa pelo número do CAAE 37241214.2.0000.5097
Variáveis biológicas, comportamentais e sociais Um questionário sócio demográfico estruturado foi utilizado com o objetivo de coletar os seguintes dados: idade, tabagismo, escolaridade, renda familiar, hábitos de higiene bucal. A coleta dos dados através do questionário foi realizada através de uma entrevista por uma única pesquisadora (CLC).
O IMC foi calculado considerando o peso relatado pelos entrevistados (em quilogramas) dividido pela altura (em metros) ao quadrado. De acordo com IMC os participantes foram classificados em: baixo peso (<18,5 kg/m²); normal (18,5-24,9kg/m²); sobrepeso (25-29,9kg/m²); obesidade (≥30kg/m²) (Lagervall et al., 2003; Rezende et al., 2010).
Exposição
O exame clínico periodontal foi realizado na Clínica Odontológica do Centro Universitário Newton Paiva, em condições de assepsia e iluminação adequadas por um único examinador, previamente calibrado (DAN). Os parâmetros periodontais analisados foram profundidade de sondagem (PS), nível clínico de inserção (NIC) e sangramento à sondagem (SS). O exame foi realizado através da sondagem manual utilizando a sonda milimetrada do tipo Willians e os dados obtidos foram registrados em um formulário específico.
A PS foi obtida mensurando-se a distância da margem gengival ao fundo do sulco ou bolsa gengival. A sondagem circunferencial foi realizada e foram registrados os valores observados para os sítios distal, vestibular, mesial e lingual/ palatino de cada dente presente.
O (SS) foi realizado durante o exame de sondagem com padronização de um tempo, entre 30 e 60 segundos para a leitura do teste. A ocorrência de sangramento foi registrada em cada face de forma dicotômica para sua presença ou ausência de todos os dentes presentes.
O NIC foi determinado pela distância entre o limite amelo-cementário e o fundo do sulco ou bolsa gengival. Foram registrados os valores dos quatro sítios (distal, vestibular, mesial
e lingual/palatino) de todos os dentes presentes.
A alteração periodontal foi considerada presente quando foram detectados quatro ou mais dentes com um ou mais sítios com PS ≥ 4mm e NIC ≥ 3mm associada à SS no mesmo sítio (Gomes-Filho et al., 2011).
Variável bioquímica
Foi solicitado exame sanguíneo para quantificação da
TABELA 1: CARACTERIZAÇÃO DA AMOSTRA PARA OS GRUPOS COM PERIODONTITE E SEM PERIODONTITE PERIODONTITE (n=10) CONTROLE(n=10) p Gênero p=0,639* Masculino (%) 4 (40) 3 (30) Feminino (%) 6 (60) 7 (70) Idade (Média) 47,7 36,6 p=0,112** Escolaridade p=0,369* 1° grau incompleto (%) 1° grau completo (%) 2° grau incompleto (%) 2° grau completo (%) Superior completo (%) 5 (50) 1 (10) 1 (10) 2 (20) 1 (10) 1 (10) 1 (10) 1 (10) 4 (40) 3 (30) Renda
Até 1 salário mínimo (%) Até 2 salários mínimos (%) 5 ou mais salários mínimos (%)
Tabagismo (%) IMC (média) Kg/m² 3 (30) 4 (40) 3 (30) 4 (40) 25,79 0 3 (30) 7 (70) 1 (10) 23 p=0,093* p=0,139* p=0,067** IMC p=0,018* Baixo peso (%) 1 (10) 0 Normal (%) 2 (20) 9 (90) Sobrepeso (%) 5 (50) 1 (10) Obesidade (%) 2 (20) 0 PCR (Média) mg/L 4,74 1,17 p=0,096** PCR adequado (%) < 3mg/L 5 (50) 10 (100) p=0,010*
Número de dentes presentes (média) 215 263 p=0,091**
Sítios com sangramento à sondagem (%) 496 (57,67) 179 (17,01) p=0,001**
Sítios com PS 4 mm e NIC ≥ 3 mm (%) 30 (3,48) 0 p<0,001**
Sítios com PS 5-6 mm e NIC ≥ 3 mm (%) 68 (7,9) 0 p<0,001**
Sítios com PS ≥ 7 mm e NIC ≥ 3 mm (%) 16 (1,97) 0 p<0,001** *teste Qui-quadrado **teste Mann-Whitney
PCR de cada participante. A coleta e a análise sanguínea foram realizadas em um único laboratório. O indivíduo foi encaminhado para o exame após responder o questionário sócio-demográfico e ter sido submetido ao exame clínico periodontal. Valores de PCR ≥ 3mg/L foram considerados alterados (Gomes-Filho et al., 2011).
Análise estatística
Os grupos de indivíduos com periodontite e sem periodontite foram comparados em relação às variáveis de interesse utilizando os testes Mann-Whitney e Qui-quadrado. Os resultados foram considerados significativos para uma probabilidade de significância inferior a 5% (p < 0,05). A análise dos dados foi realizada utilizando o programa SPSS (Statistical Package for Social Sciences, Version for Windows – SPSS Inc Chicago, IL, USA).
Vieses
A concordância intraexaminador e respectivos valores não ponderados foram 0,89 para PS e 0,87 para NIC. A pesquisadora responsável pelo exame clínico periodontal (DAN) não teve acesso aos dados do questionário antes e durante o exame clínico.
RESULTADOS
A amostra incluída nesse estudo foi composta por 20 indivíduos agrupados de acordo com a condição periodontal. A tabela 1 apresenta a caracterização da amostra para a exposição (periodontite) e controle (sem periodontite). Indivíduos com periodontite apresentaram média de idade mais elevada (47,7 anos) que indivíduos do grupo controle (36,6 anos). O hábito de fumar foi mais frequente entre indivíduos com periodontite. No grupo exposição 40% dos indivíduos eram fumantes, enquanto no grupo controle 10% dos indivíduos foram considerados fumantes.
No grupo exposição o IMC médio foi de 25,79 kg/m2 e
70% dos indivíduos apresentavam sobrepeso ou obesidade. No grupo controle o IMC médio foi de 23kg/m2 e 90% dos
indivíduos apresentavam peso normal. Maiores níveis de PCR foram observados em indivíduos com periodontite que em indivíduos sem periodontite. Os níveis médios de PCR ultrassensível foram de 4,74 mg/L e 1,17 mg/L para indivíduos do grupo exposição e controle, respectivamente. Níveis alterados de PCR foram observados em 50% dos indivíduos portadores de periodontite, enquanto nenhum indivíduo do grupo controle apresentou nível alterado de PCR. Indivíduos com periodontite apresentaram maior percentual de sítios com SS, maior PS e perda inserção.
A tabela 2 apresenta a caracterização da amostra subdividida em dois grupos de acordo com os níveis sanguíneos de PCR ultrassensível: PCR alterada e PCR normal. Dos 20 indivíduos incluídos na pesquisa, cinco apresentaram níveis de PCR alterados e 15 indivíduos apresentaram níveis normais de PCR. Indivíduos com níveis alterados de PCR apresentaram maior média de idade (53,2 anos) que indivíduos com níveis normais de PCR (38,4 anos). Não houve diferença significativa entre os grupos em relação ao número de fumantes. Uma maior frequência de sobrepeso e obesidade foi observada nos indivíduos com níveis alterados de PCR. O IMC médio foi de 28,6 kg/m2 e 23,2 kg/m2 para indivíduos
com níveis de PCR alterados e normais, respectivamente. A periodontite foi diagnosticada em todos os indivíduos com níveis alterados de PCR, enquanto cerca de 33% dos indivíduos com níveis normais de PCR apresentavam periodontite.
Exame clínico periodontal revelou maior percentual de sítios com sangramento à sondagem (58,2%) em indivíduos com níveis alterados de PCR que em indivíduos com níveis normais de PCR (20,5%). Maior profundidade de sondagem e perda de inserção foi observada no grupo com níveis alterados de PCR.
DISCUSSÃO
A PCR é um mediador inflamatório produzido pelos hepatócitos na presença de um processo inflamatório e infeccioso (Gomes-Filho et al., 2011). Resultados do presente estudo demonstraram que indivíduos com periodontite apresentam maiores níveis de PCR, corroborando o conceito de que o processo infeccioso periodontal pode contribuir para a produção de PCR. Este resultado confirma achados prévios de outros autores (D’aiuto et al., 2004; Balwant et al., 2009; Nakajima et al., 2010; Fitzsimmons et al., 2010;), porém ainda há controvérsias sobre a relação entre a periodontite e o aumento de níveis da PCR (Yamazaki et al., 2005). Os indivíduos com periodontite, que apresentaram níveis de PCR mais elevados (acima de 3 mg/L), tiveram como resultados do exame clínico, parâmetros periodontais mais graves, sugerindo também que a gravidade da periodontite pode ser proporcional ao nível sérico da PCR.
O fato de que alguns indivíduos sem periodontite apresentarem níveis alterados de PCR pode ser explicado pela presença de outros fatores associados à produção desse mediador inflamatório. A hipótese de uma susceptibilidade genética no que diz respeito à hiperatividade inflamatória que predispõe o indivíduo ao aumento da PCR bem como outros fatores como tabagismo e IMC elevado devem ser considerados (Mattila et al., 2002). Neste estudo, fatores
como o tabagismo e o IMC elevado, tornaram-se fatores de confusão. Então a associação entre o aumento dos níveis séricos de PCR e a periodontite não pode ser estabelecida.
Além dos fatores bioquímicos e inflamatórios inerentes ao processo inflamatório e infeccioso causados pela periodontite, características como idade avançada, IMC, e hábitos como tabagismo, podem influenciar no aumento da PCR (Gomes-Filho et al., 2011). Estudos epidemiológicos têm demonstrado que a prevalência e a gravidade da periodontite aumentam com a idade (American Academy of Periodontology,
1996). No presente estudo, indivíduos com periodontite apresentaram maior média de idade (47,7) que os pacientes sem a periodontite (36,6) e os indivíduos com PCR elevada apresentaram maior média de idade (53,2) que os indivíduos com PCR normal (38,4). Esse fato deve ser considerado na interpretação dos resultados.
No presente estudo, os pacientes com PCR > 3 mg/L apresentaram IMC médio de 28,6 kg/m2 que indica sobrepeso.
Assim como a idade, o IMC pode ser considerado um fator de confusão para análise da associação entre periodontite
TABELA 2: CARACTERIZAÇÃO DA AMOSTRA PARA OS GRUPOS COM PCR ALTERADA E PCR NORMAL PCR alterada (n=5) PCR normal(n=15) p Gênero p=0,613* Masculino (%) 1 (20) 6 (40) Feminino (%) 4 (80) 9 (60) Idade (Média) 53,2 38,4 p=0,040** Escolaridade p=0,313* 1° grau incompleto (%) 3 (60) 3 (20) 1° grau completo (%) 2° grau incompleto (%) 2° grau completo (%) Superior completo (%) 1 (20) 0 1 (20) 0 1 (6,66) 2 (13,3) 5 (33.3) 4 (26,6) Renda
Até 1 salário mínimo (%) Até 2 salários mínimos (%) 5 ou mais salários mínimos (%)
1 (20) 3 (60) 1 (20) 2 (13,3) 4 (26,6) 9 (60) p=0,286* Tabagismo (%) 1 (20) 4 (26,6) p=0,206* IMC (Média) kg/m2 28,6 23,2 p=0,003** IMC p=0,007* Baixo peso (%) 0 1 (6,6) Normal (%) 0 11 (73,3) Sobrepeso (%) 3 (60) 3 (20) Obesidade (%) 2 (40) 0 Periodontite (%) 5 (100) 5 (33) p=0,033*
Número de dentes presentes (média) 122 330 p=0,424**
Sítios com sangramento à sondagem (%) 284 (58,2) 271 (20,5) p=0,032** Sítios com PS 4mm e NIC ≥ 3mm (%) 24 (4,91) 6 (0,45) p<0,001** Sítios com PS 5-6mm e NIC ≥ 3mm (%) 24 (4,91) 39 (2,95) p=0,036** Sítios com PS ≥ 7mm e NIC ≥ 3mm (%) 6 (1,22) 11 (0,83) p=0,257** *teste Qui-quadrado **teste Mann-Whitney
e PCR. Junqueira et al. (2009) analisou 87 indivíduos com síndrome metabólica, e observou que indivíduos com níveis de PCR > 0,3 mg/dL apresentaram proporção de IMC > 30 kg/m2, significativamente maior que o grupo com PCR ≤ 0,3
mg/dL. Esse autor concluiu que a obesidade e circunferência abdominal aumentada elevam os níveis de PCR. Estudos apontam que a secreção da IL-6 e de outras citocinas inflamatórias encontram-se aumentadas em indivíduos obesos. O fato de que a IL-6 regula a produção hepática da PCR explicaria níveis elevados da proteína nestes indivíduos (Fantuzzi & Mazzone, 2007).
Adicionalmente, o tabagismo tem sido associado a elevados níveis sanguíneos de PCR (Bermudez et al., 2002). O presente estudo mostrou que o número de fumantes entre indivíduos com níveis normais e alterados de PCR foi similar. Em contrapartida, 40% dos pacientes com periodontite eram fumantes e somente 10% dos pacientes controles eram fumantes. O tabagismo é considerado um fator de risco para a periodontite (Barbour et al., 1997). O uso de tabaco altera a resposta imune aos patógenos periodontais facilitando o desenvolvimento da condição periodontal (Polk et al,. 2012).
Tem sido demonstrado que o aumento da PCR eleva o risco do desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Nesse estudo, os indivíduos com periodontite apresentaram um resultado médio de PCR quatro vezes maior do que o grupo controle. Com base nos achados do presente estudo não é possível afirmar que a periodontite eleva o risco do desenvolvimento da doença cardiovascular, porém tal relação não deve ser descartada. Estudos com uma metodologia mais delineada e com fatores de confusão controlados devem ser realizados para comprovar a relação entre a periodontite e doenças sistêmicas como as cardiopatias (Noack et al., 2001). CONCLUSÃO
Resultados desse trabalho demonstraram que níveis elevados de PCR foram mais frequentes em indivíduos com periodontite, entretanto o tamanho reduzido da amostra é uma limitação que deve ser considerada bem como alguns fatores de confusão como tabagismo, idade e IMC. O fato de que a periodontite pode contribuir para o aumento nos níveis
de PCR demonstra que a infecção pode apresentar impacto sistêmico. Entretanto, estudos adicionais são necessários para elucidação da relação entre periodontite e os níveis séricos de PCR.
ABSTRACT
C-reactive protein (CRP) is an acute phase inflammatory marker produced by the liver when it is induced by some aggressions such as trauma and infection diseases. The periodontitis is an immunomediated inflammatory disease of the dental supportive tissues and its etiology is bacterial. In advanced situations it can evolve to the tooth loss. The periodontitis may contribute to increase CRP blood levels and may have an important role in the mechanism of some systemic changes. The aim of this study was to evaluate CRP blood levels in patients with periodontitis. A cross-sectional study with 20 patients seen by the dentistry course of Newton Paiva University Center (NPUC) in the first half of 2015 was conducted. Among the patients, 10 had the diagnosis of periodontitis (case group) and 10 were considered without periodontitis (control group). A data collect on the variables of interest was released through a questionnaire. Additionally, clinical periodontal examination was performed for the evaluation of bleeding on probing, probing depth and clinical attachment loss. It was requested for each patient an ultra sensitive CRP blood test. Univariated statistical analysis was performed for comparison of variables between patients with periodontitis and without periodontitis and patients with normal levels of CRP and high levels of CRP. The results of this study showed that the subjects with periodontitis had higher CRP levels than those in the group without periodontitis. The body mass index showed a significant difference between the patients with periodontitis and patients without periodontitis and between patients with high CRP levels and patients with normal CRP levels. The periodontitis could contribute to elevate the serum levels of CRP. More studies are needed to confirm this association.
UNITERMS: C-reactive protein, Epidemiology, Periodontitis
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