UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
UFPE
CINTILOGRAFIA DE PERFUSÃO NA AVALIAÇÃO DA
HEMODINÂMICA HEPÁTICA NA ESQUISTOSSOMOSE
HEPATOESPLÊNICA
BERNARDO TIMES DE CARVALHO
BERNARDO TIMES DE CARVALHO
UFPE
CINTILOGRAFIA DE PERFUSÃO NA AVALIAÇÃO DA
HEMODINÂMICA HEPÁTICA NA ESQUISTOSSOMOSE
HEPATOESPLÊNICA
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciência da Saúde do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco, como requisito parcial para obtenção do grau de Mestre.
Orientadora
Profª Dra. Ana Lúcia Coutinho Domingues
Profª Adjunta do Depto de Medicina Clínica, UFPE
Ficha catalográfica elaborada pela Bibliotecária: Mônica Uchôa, CRB4-1010
C331c Carvalho, Bernardo Times de.
Cintilografia de perfusão na avaliação da hemodinâmica hepática na esquistossomose hepatoesplênica / Bernardo Times de Carvalho. – 2015. 145 f.: il.; tab.; 30 cm.
Orientadora: Ana Lúcia Coutinho Domingues.
Dissertação (mestrado) – universidade federal de pernambuco, ccs. Programa de pós-graduação em ciências da saúde. Recife, 2015.
Inclui referências, apêndices e anexos.
1. Esquistossomose. 2. Cintilografia. 3. Hemodinâmica. 4. Perfusão hepática. 5. Esquistossomose hepatoesplênica. I. Domingues, Ana Lúcia Coutinho (orientadora). Ii. Título.
610 CDD (23.ed.) UFPE (CCS2016-065)
BERNARDO TIMES DE CARVALHO
CINTILOGRAFIA DE PERFUSÃO NA AVALIAÇÃO DA HEMODINÂMICA HEPÁTICA NA ESQUISTOSSOMOSE HEPATOESPLÊNICA
Dissertação ou Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco, como requisito parcial para a obtenção do título de MESTRE em CIÊNCIAS DA SAÚDE.
Aprovada em: 10/09/2015
BANCA EXAMINADORA
________________________________________ Prof°. Dr°. Edmundo Pessoa de Almeida Lopes (Presidente)
Universidade Federal de Pernambuco ________________________________________
Prof°. Dr°. José Eymard Moraes Medeiros Filho (Examinador Externo) Universidade Federal da Paraíba
_________________________________________ Prof°. Dr°. Cláudio Moura Lacerda (Examinador Externo)
UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
UFPE
REITOR
Prof. Anísio Brasileiro de Freitas Dourado VICE-REITOR
Prof. Silvio Romero de Barros Marques PRÓ-REITOR PARA ASSUNTOS DE PESQUISA
E PÓS-GRADUAÇÃO CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DIRETOR
Prof. Nicodemos Teles de Pontes Filho HOSPITAL DAS CLÍNICAS DIRETOR SUPERINTENDENTE
Prof. Frederico Jorge Ribeiro
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
COORDENADOR
Prof. Emanuel Sávio Cavalcanti Sarinho VICE-COORDENADOR Prof. Brivaldo Markamn Filho
CORPO DOCENTE
Profª. Ana Lúcia Coutinho Domingues Profª. Ângela Luiza Pinto Duarte
Profº. Ary Gomes Filho Profº Brivaldo Markman Filho
Profº. Bruno Severo Gomes Profª. Cláudia Diniz Lopes Neto
Profº. Décio Medeiros Peixoto Profº. Dinaldo Cavalcanti de Oliveira
Profº Edgar Guimarães Victor
Profº Edmundo Pessoa de Almeida Lopes Neto Profº. Emanuel Sávio Cavalcanti Sarinho
Profª. Emília Chagas Costa Profª Heloísa Ramos Lacerda de Melo Profº. Jeymesson Raphael Cardoso Vieira
Profº José Ângelo Rizzo Profª. Lucila Maria Valente Profº Lucio Villar Rabelo Filho Profº. Marcelo Renato Guerino Profº. Marcelo Tavares Viana Profº. Paulo Sérgio Ramos Araújo Profª Patrícia Érika de Melo Marinho Profª. Romualda Castro do Rêgo Barros
Profº. Sandro Gonçalves de Lima Profº. Simone Cristina Soares Brandão
À minha família, Marcela, Bruno e Mabel e aos meus pais Sócrates e Rejane
AGRADECIMENTOS
À minha orientadora Profª Dra Ana Lúcia Coutinho Domingues por sua paciência e serenidade maternais;
À Profª Dra Simone Cristina Soares Brandão que desde o início acreditou mais em mim do que eu mesmo;
À minha mãe Rejane de Moraes Rego, pelo exemplo e carinho;
Ao meu pai Sócrates Times de Carvalho Neto, pela sabedoria e presença indispensável no momento crucial;
À minha esposa Marcela Amaral, por estar ao meu lado desde sempre;
Ao meu filho Bruno, pela alegria diária;
Ao amigo Taciano Rocha pela especial ajuda e incentivos constantes;
Em especial aos PACIENTES que, sem os mesmos, o trabalho não seria concretizado;
Aos Amigos da turma 2013, pela ajuda mútua e companhia prazerosa nesta trajetória;
Aos meus Preceptores da Clínica Médica e Gastroenterologia do Hospital das Clínicas – UFPE pelos preciosos e eternos ensinamentos;
Às indispensáveis amigas da secretaria Esmeralda e Cybelli, sempre empenhadas em nos ajudar;
RESUMO
A esquistossomose mansoni é uma doença infecto-parasitária endêmica em 78 países da África, Ásia, Américas Central e do Sul. A forma hepatoesplênica (EHE) constitui a fase evolutiva mais grave da doença, caracterizada pela hipertensão portal. Nela observam-se lesões obstrutivas da veia porta associadas à hipertrofia do território da artéria hepática. A cintilografia de perfusão hepática é um método radioisotópico utilizado na investigação da perfusão do fígado nas doenças hepáticas. Uma vez que a esquistossomose cursa com alterações da fisiologia da perfusão portal secundárias à redução da vascularização portal intra-hepática, pode-se sugerir que ocorram modificações perfusionais semelhantes à cirrose onde está documentado um aumento compensatório da perfusão através da artéria hepática. O presente objetivou verificar alterações da hemodinâmica hepática em esquistossomóticos com a forma hepatoesplênica através da cintilografia de perfusão hepática. Buscou, também, relacionar estas alterações com variáveis clínico-laboratoriais (antecedente de hemorragias, presença de varizes esofágicas e contagem plaquetária) e ultrassonográficas (calibre da veia porta e esplênica, diâmetro longitudinal do baço e padrão de fibrose hepática) encontradas na EHE, no intuito de ampliar o conhecimento sobre esta enfermidade multifatorial e bastante heterogênea, podendo acrescentar novas perspectivas na condução de pacientes com EHE. Dezenove pacientes esquistossomóticos foram submetidos à avaliação ultrassonográfica do grau de fibrose hepática, medida do baço, veia porta e esplênica, endoscopia digestiva e quantificação de plaquetas. Posteriormente foram submetidos à angiocintilografia com medida do índice de perfusão hepática (IPH). Foi observado que pacientes com esquistossomose hepatoesplênica apresentam significativo aumento do IPH comparado a indivíduos normais (p=0,0029) e que este aumento se correlaciona com o comprimento esplênico (p=0,038) e calibre das varizes esofágicas (p=0,0060). Conclui-se que a angiocintilografia foi capaz demonstrar que pacientes com EHE apresentavam aumento do IPH, caracterizando uma maior “arterialização” hepática, à semelhança do descrito previamente em cirróticos. Observou-se também correlação entre o IPH e o comprimento longitudinal do baço e com o calibre das varizes esofágicas, bem como, com o calibre da veia porta e com a contagem de plaquetas. No presente estudo, a medida do IPH não se correlacionou com o padrão da fibrose hepática, nem com o calibre da veia esplênica ou com o antecedente de hemorragia digestiva. A angiocintilografia representa um campo promissor na avaliação da esquistossomose hepatoesplênica.
Palavras – Chave:
ABSTRACT
Schistosomiasis is an infectious parasitic disease endemic in 78 countries of Africa, Asia, Central and South America. In Brazil, it is estimated that 25 million people are at risk of infection. The hepatosplenic form (HSS) is the most severe stage of the disease, characterized by portal hypertension. Portal vein obstructive lesions associated with hypertrophy of hepatic artery territory are observed. The liver perfusion scintigraphy is a radioisotope method used in the evaluations of hepatic perfusion changes of liver diseases. Once schistosomiasis courses with changes in the physiology of portal perfusion secondary to reduced intrahepatic portal vasculature, it may be suggested that likely in cirrhosis, where the compensatory increase in perfusion through the hepatic artery is documented, perfusion changes occur in hepatosplenic schistosomiasis. This study is aimed on determine changes in liver hemodynamics of hepatosplenic schistosomiasis through hepatic perfusion scintigraphy. It also tried to correlate these changes with clinical and laboratory variables (history of bleeding, presence of esophageal varices and platelet count) and ultrasound findings (caliber of portal and splenic veins, the longitudinal splenic diameter and pattern of liver fibrosis) found in the EHE in order to increase knowledge of this very heterogeneous and multifactorial disease, and add new perspectives in the management of patients with EHE. Nineteen patients with schistosomiasis underwent ultrasound evaluation of the degree of liver fibrosis, splenic length, splenic and portal vein diameters, digestive endoscopy and quantification of platelets. Subsequently underwent perfusion scintigraphy with measurement of hepatic perfusion index (HPI). It was observed that patients with hepatosplenic schistosomiasis had significantly increase the HPI compared to normal individuals (p = 0.0029) and that this increase correlates with the splenic length (p = 0.038) and the esophageal varices diameters (p = 0.0060). We concluded that angioscintigraphy was able to show that patients with HSS had increased HPI, featuring greater liver "arterialization", likely previously described in cirrhotic patients. It was also noted the correlation between the HPI and the longitudinal splenic length, with the caliber of esophageal varices, with the caliber of the portal vein and with the blood platelet count. In this study, the measure of IPH was not correlated with the pattern of liver fibrosis or with the caliber of the splenic vein or with a history of gastrointestinal bleeding. Angioscintigraphy is a promising field in the evaluation of hepatosplenic schistosomiasis
Key words:
LISTA DE ABREVIATURAS
CAAE – Certificado de Apresentação para Apreciação Ética DALY – Disability Adjusted Life Years
EHE – Esquistossomose Hepatoesplênica HDA – Hemorragia Digestiva Alta
HABR – Hepatic Arterial Buffer Response
HC-UFPE – Hospital das Clínicas Universidade Federal de Pernambuco IPH – Índice de Perfusão Hepática
PECE – Programa Especial de Controle da Esquistossomose ROI – Region of Interest
USG – Ultrassonografia
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 – Tendência da taxa de mortalidade ajustada para a idade
relacionada à esquistossomose (por 100.000 habitantes) separada por região do Brasil de 2000 a 2011.
Figura 2 – Aspecto do fígado esquistossomótico na forma hepatoesplênica
com intensa fibrose in vivo.
Figura 3 – Aspecto de corte do fígado esquistossomótico na forma
hepatoesplênica evidenciando a fibrose periportal de Symmers.
Figura 4 – Aspecto microscópico de fígado esquistossomótico mostrando a
preservação do parênquima hepático a despeito da intensa fibrose em torno dos ramos portais intra-hepáticos.
Figura 5 – Classificação ultrassonográfica de Niamey para as alterações
hepáticas da esquistossomose. (A) Padrão A – Fígado Normal. (B) Padrão B – Pronunciada ecogenicidade dos ramos portais periféricos – “padrão de céu estrelado”. (C) Padrão C – Espessamento periportal periférico. (D) Padrão D – Espessamento periportal central. (E) Padrão E – Espessamento periportal central com bandas ecogênicas expandindo pelo parênquima. (F) Padrão F – Espessamento periportal central e periférico avançado.
Figura 6 – Corte histológico de fígado evidenciando granuloma periovular
na região periportal, com a formação de reação inflamatória e fibrose periportais em torno do granuloma, com parênquima hepático adjacente preservado. No destaque, observam-se outros ovos impactados em vaso portal próximos ao granuloma.
Figura 7 – Corte histológico de fígado evidenciando inúmeros parasitas
adultos do Schistosoma mansoni, impactados em ramos do leito venoso portal intra-hepático.
Figura 8 – Aspecto macroscópico de molde plástico da rede venosa portal de
roedor saudável (A) e roedor com esquistossomose hepatoesplênica (B), mostrando uma redução global na densidade dos vasos portais e “amputação” dos vasos especialmente na periferia, diminuição abrupta do calibre dos vasos de médio e grande calibre e pequenas ramificações surgindo de vasos de grande calibre. 22 25 25 26 29 32 33 35
Figura 9 – Aspecto macroscópico de molde plástico de fígado de roedor com
esquistossomose hepatoesplênica avançada evidenciando redução importante da densidade da rede venosa portal (branco), veias hepáticas preservadas (azul) e aumento da densidade de vasos do sistema arterial (lilás).
Figura 10 – Representação esquemática do mecanismo de hepatic arterial
buffer response (HABR). Segmento de lóbulo hepático em
condições normais, demonstrando o fluxo sinusoidal preferencialmente pela veia porta (A). Condições que levam à redução do fluxo portal, ocasionando, essencialmente acúmulo de adenosina no espaço de Mall, representada pela estrelas vermelhas (B). Aumento compensatório do fluxo pela artéria hepática com
washout da adenosina (C).
Figura 11 – Representação esquemática do suprimento sanguíneo da artéria
hepática e da veia porta aos sinusóides, com indicação do shunt arteriolo-portal intra-hepático sob condições normais (A) e sob condições de redução do fluxo venoso portal com indução da HABR (B)
Figura 12 – Angiocintilografia hepática ilustrando as curvas tempo–
atividade do fígado e do rim (esta última utilizada para determinar
temporalmente os fluxos da artéria hepática – G1 e veia porta – G2). As imagens demosntram uma cintilografia normal, com IPH em torno de 30% (A), um paciente cirrótico com IPH próximo de 60% e um paciente cirrótico com fluxo portal reverso e IPH próximo de 130% (C).
Figura 13 – Fluxograma das etapas da Pesquisa.
Figura 14 – Passo a passo da angiocintilografia hepática. (A) Demarcação do
ROI sobre o rim na imagem cintilográfica dinâmica. (B) Obtenção da curva de tempo–atividade renal com a definição do pico de captação renal em 21 segundos. (C) Demarcação de ROIs sobre o fígado e baço, inicialmente em imagem cintilográfica estática e posteriormente (D) em imagem dinâmica. (E) Obtenção da curva de tempo–atividade hepática com definição do ponto coincidente com o pico de captação renal. (F) Obtenção das “áreas sobre a curva” 10 segundos antes – G1 – e 10 segundos após – G2 – o pico de captação renal para o cálculo do Índice de Perfusão Hepático. 35 42 43 46 52 57
Figura 15. – Comparison of three time-activity curves. (A) control patient
with a HPI of 35% (B and C) patients with HSS with a HPI of 47% and 48%, respectively. The dashed line indicates the moment of the renal artery capture peak, used to delimit the hepatic artery and portal phases of liver perfusion. It is observed a greater total liver uptake and a more pronounced arterial inflow.
Figura 16. – Scatterplot graphic for correlation of variables. Positive
correlations through their respective trend lines and Pearson's correlation coefficient (ρ) between increased HPI and increased longitudinal spleen length (A) and diameter of the portal vein (B) and a negative correlation between the increase in HPI and the total platelet count (C).
Figura 17. – ROC curves. (A) Spleen ROC curve showing the best splenic
longitudinal length to predict an increased HPI at the cutoff point (α), corresponding to 14,4cm with a sensibility of 0,78 and specificity of 0,90 and an AUC of 0,90 (B) HPI ROC curve showing the good accuracy of the HPI in predicting occurrence of large esophageal varices. Using the cutoff point (β), corresponding to a HPI of 45%, it is possible to predict the presence of large varices with a sensibility of 1,0 and a specificity of 0,92, with an AUC of 0,96.
85
87
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. – Sonographic findings
Tabela 2. – Results of Hepatic Perfusion Index (HPI) obtained by
angioscintigraphy in patients with hepatosplenic schistosomiasis. These patients were divided into two groups with respectively normal and increased HPI. Differences between variables were analyzed, with statistical significance of the HPI compared with normal individuals, the presence of large varices (F3) and the length of the spleen.
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SUMÁRIO
1. APRESENTAÇÃO ... 17
2. REFERENCIAL TEÓRICO ... 20
2.1. Esquistossomose Mansoni ... 21
2.1.1. Aspectos Gerais e Epidemiológicos ... 21
2.1.2. Esquistossomose Mansoni Forma Hepatoesplênica ... 23
2.1.3. Ultrassonografia na Esquistossomose Hepatoesplênica... 28
2.1.4. Alterações Hemodinâmicas da Esquistossomose Hepatoesplênica... 31
2.1.5. Hepatic Arterial Buffer Response ... 40
2.1.6. Cintilografia de Perfusão Hepática ... 44
2.2. Justificativa ... 48 2.3. Objetivos ... 49 2.3.1. Objetivo Geral ... 49 2.3.2. Objetivos Específicos ... 49 2.4. Hipóteses ... 50 3. MÉTODO ... 51 3.1. Delineamento do Estudo ... 52
3.2. Local e População do Estudo ... 53
3.2.1. Critérios de Inclusão ... 53
3.2.2. Critérios de Exclusão ... 53
3.3. Definição e Categorização das Variáveis ... 54
3.4. Análise estatística ... 55
3.5. Aspectos Éticos ...56
4. INCREASED HEPATIC ARTERIAL BLOOD FLOW MEASURED BY HEPATIC PERFUSION INDEX IN HEPATOSPLENIC SCHISTOSOMIASIS: NEW CONCEPTS OF AN OLD DISEASE ... 58
5. HEMODYNAMIC CHANGES IN THE INTRA-HEPATIC CIRCULATION OF HEPATOSPLENIC SCHISTOSOMIASIS: THE ROLE OF HEPATIC ARTERY
...87
6. CONCLUSÕES E CONSIDERAÇÕES FINAIS ... 107
REFERÊNCIAS ... 109
APÊNDICES ... 119
Apêndice A. – Protocolo de cintilografia de perfusão de fígado e baço com enxofre coloidal ... 120
Apêndice B. – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido ... 121
Apêndice C. – Cover Letter e comprovante de submissão ao Digestive Disease and Sciences do artigo de revisão ... 123
Apêndice D. – Cover Letter e Artigo publicado na Digestive Disease and Sciences ... 125
ANEXOS ... 138
Anexo 1. – Parecer do Comitê de Ética e Pesquisa ... 139
Anexo 2. – Instruções para publicação do Digestive Disease and Sciences ... 140
1. APRESENTAÇÃO
A esquistossomose mansoni é uma doença infecto-parasitária causada por vermes do gênero
Schistosoma e espécie Schistosoma mansoni – única espécie descrita no Brasil (PEREIRA;
TORRES, 1994). É considerada endêmica em 78 países da África, Ásia, Américas Central e do Sul, ocorre nas localidades sem saneamento ou com saneamento básico inadequado (WHO, 2013). Apesar de não haver um inquérito mundial específico para a esquistossomose mansônica, estima-se que cerca de 200 milhões de pessoas estejam infectadas pelo Schistosoma na África, Ásia e América do Sul, 20 milhões apresentando doença grave e outras 600 milhões de pessoas estejam sob risco de contraí-la (ROSS et al., 2002; STEINMANN et al., 2006).
O nordeste brasileiro concentra 64,6% das mortes relacionadas à esquistossomose, com taxas de mortalidade muito acima da média nacional (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2013).O Estado de Pernambuco apresenta alta endemicidade com 93 municípios, 43 dos quais localizados na Zona da Mata, endêmicos para a doença (SILVA; DOMINGUES, 2011). A prevalência média da doença no estado é de 15,2%, porém algumas localidades atingem a alarmante média acima de 80%, como o município de São Lourenço da Mata (BARBOSA; DA SILVA; BARBOSA, 1996). Nos últimos anos a doença vem se expandindo para periferia das grandes cidades e para toda Zona Litoral do Estado (GONÇALVES et al., 1991; BARBOSA et al., 2014).
Quase todos os indivíduos infectados pelo S. mansoni têm algum grau de envolvimento hepático. A forma hepatoesplênica (EHE) constitui a fase evolutiva mais grave, porém mais típica da doença esquistossomótica (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994). Observam-se como alterações dominantes lesões obstrutivas da veia porta associadas à hipertrofia do território da artéria hepática. Em estudos de modelos plásticos da vascularização intra-hepática a veia porta mostra-se reduzida e a menos proeminente dos três setores vasculares (ANDRADE, 2004, 2009). As alterações no leito vascular da artéria hepática descritas como uma intensa rede arterial podem ser consideradas compensatórias à diminuição da perfusão venosa portal (MAGALHÃES-FILHO; MENEZES; COELHO, 1960; HIDAYAT; WAHID, 1971) .
A cintilografia de perfusão hepática ou angiocintilografia é um método radioisotópico utilizado na investigação da perfusão do fígado e suas alterações nas diferentes doenças hepáticas, especialmente a cirrose e metástases colorretais intra-hepáticas (KORANDA et al., 1999;
WARREN et al., 1998). Ela mede as frações dos fluxos arterial e venoso portal do total de fluxo sanguíneo hepático. A avaliação angiocintilográfica do fluxo arterial hepático em cirróticos é feita através do cálculo do índice de perfusão hepático (IPH). Ele consiste da razão entre o fluxo pela artéria hepática e o fluxo hepático total (O’CONNOR et al., 1992; PANDHARIPANDE et al., 2005). Assim, quando há um aumento da perfusão pela artéria hepática, observa-se aumento do IPH. Nas doenças hepáticas crônicas, um IPH superior a 50% sugere uma arterialização da perfusão hepática guiando o diagnóstico de hipoperfusão portal (DRAGOTEANU et al., 2008).
Até o momento, os estudos que utilizaram a cintilografia hepática na esquistossomose foram limitados ao aspecto morfológico, não havendo avaliação das características perfusionais (RAZZAK, 1964; MUSTAFA et al., 1966; IIO et al., 1971). Não há, portanto, como na cirrose, avaliações in vivo das repercussões na hemodinâmica hepática decorrentes das oclusões dos ramos portais e da hipertrofia do setor arterial intra-hepáticos na EHE. Uma vez que a esquistossomose cursa com alterações da fisiologia da perfusão portal secundárias à redução da vascularização portal intra-hepática, pode-se sugerir que ocorram modificações perfusionais semelhantes à cirrose que podem ser detectadas pela angiocintilografia.
O presente objetiva, por conseguinte, preencher esta lacuna ao verificar alterações da hemodinâmica hepática em esquistossomóticos com a forma hepatoesplênica através da cintilografia de perfusão hepática. Busca, também, relacionar estas alterações com variáveis clínicas e ultrassonográficas encontradas na EHE. Portanto, haverá mais elementos capazes de ampliar o conhecimento sobre esta enfermidade multifatorial e bastante heterogênea, podendo acrescentar novas perspectivas na condução de pacientes com EHE
Como resultado da pesquisa foram produzidos dois artigos. Um artigo de revisão sobre as modificações da hemodinâmica intra-hepática na esquistossomose hepatoesplênica e o papel da artéria hepática, intitulado “Hemodynamic changes in the intra-hepatic circulation of
hepatosplenic schistosomiasis: the role of hepatic artery”, submetido ao periódico Digestive Disease and Sciences. O segundo artigo consiste de um artigo original intitulado “Hepatic perfusion index in hepatosplenic schistosomiasis: new concepts of an old disease” no qual se
demonstra as alterações da perfusão hepática através do estudo cintilográfico e se relaciona com as variáveis clínicas e ultrassonográficas conhecidas. Este último artigo foi submetido ao periódico Journal of Hepatology.
2. REFERENCIAL TEÓRICO 2.1. Esquistossomose Mansoni
2.1.1. Aspectos Gerais e Epidemiológicos
A esquistossomose mansoni é uma doença infecto-parasitária causada por vermes do gênero
Schistosoma e espécie Schistosoma mansoni – única espécie descrita no Brasil –, trematódeos
de ciclo de vida duplo, cujo hospedeiro definitivo é o ser humano (PEREIRA; TORRES, 1994). Apesar de não haver um inquérito mundial específico para a esquistossomose mansônica, estima-se que cerca de 200 milhões de pessoas estejam infectadas por parasitas do gênero
Schistosoma na África, Ásia e América do Sul, 20 milhões apresentem doença grave (ROSS et
al., 2002) e outras 600 milhões de pessoas estejam sob risco de contrair a doença (STEINMANN et al., 2006). Quase todos os indivíduos infectados pelo S. mansoni têm algum grau de envolvimento hepático e, dependendo da intensidade da infecção – carga parasitária – cerca de 30% da população infectada apresenta hepatomegalia (WARREN, 1978).
De acordo com estimativas prévias, a infecção pelo Schistosoma causa uma perda de 1,7 a 4,5 milhões de anos ajustados de vida incapazes (disability adjusted life years – DALY), considerado um baixo peso de incapacidade atribuído à doença. Esse indicador mede a morbimortalidade levando em conta os anos de vida perdidos ajustados pela incapacidade ou os anos de vida potencialmente perdidos por morte prematura devido à doença (WHO, 2002). Porém, metanálises mais recentes sugerem que este impacto pode ser muito maior quando também demonstram uma significativa associação entre a infecção por Schistosoma e sintomas como diarreia, dor abdominal e fadiga, bem como dados objetivos de anemia, desnutrição e redução da tolerância ao exercício (KING; DANGERFIELD-CHA, 2008). Nelas, os autores relacionam um impacto negativo na qualidade de vida dos indivíduos infectados com relação à redução da capacidade laborativa e declínio intelectual. Evidenciam uma redução média na hemoglobina de 4g/dL na presença de infecção detectada, e que este nível de anemia está associado à redução da capacidade ao exercício e da produtividade. Estes trabalhos alertam que, embora a esquistossomose infrequentemente seja letal, por ser uma infecção crônica, recorrente e endêmica em muitas áreas ao interferir negativamente na condição de saúde da pessoa infectada deve ser levada em consideração independentemente da forma clínica ou intensidade da infecção, contrariando análises anteriores que davam atenção apenas aos casos mais graves (GRYSEELS, 1989).
No Brasil, a esquistossomose mansônica está presente em 19 das 27 unidades federadas de forma endêmica ou focal. Entre os anos de 2000 e 2011, das 12.491.280 mortes registradas no Brasil, a esquistossomose foi mencionada em 8.756 delas. O número médio de mortes relacionadas à esquistossomose foi de 729,7 por ano, com uma média anual de taxa bruta de mortalidade de 0,39 por 100.000 habitantes durante esses 12 anos. A taxa ajustada para a idade foi de 0,49 mortes por 100.000 habitantes, quando considerada a esquistossomose como causa subjacente, havendo um aumento relativo de 40% na média anual de mortalidade ajustada para a idade após a inclusão da esquistossomose como causa associada (MARTINS-MELO et al., 2014). O nordeste brasileiro concentra 64,6% das mortes relacionadas à esquistossomose, com taxas de mortalidade muito acima da média nacional (1,19 mortes por 100.000 habitantes), com os estados de Alagoas, Pernambuco e Sergipe concentrando a maior prevalência e predominância de óbitos do Brasil. A Figura 1 ilustra o perfil geográfico da mortalidade por esquistossomose mansônica no Brasil.
Figura 1 – Tendência da taxa de mortalidade ajustada para a idade relacionada à esquistossomose (por 100.000 habitantes) separada por região do Brasil de 2000 a 2011.
O Estado de Pernambuco apresenta alta endemicidade com 93 municípios, 43 dos quais localizados na Zona da Mata, endêmicos para a doença (SILVA; DOMINGUES, 2011). A prevalência média da doença no estado é de 15,2% (BARBOSA; DA SILVA; BARBOSA, 1996), porém algumas localidades atingem a alarmante média acima de 80%, como o município de São Lourenço da Mata, onde foi registrada uma prevalência de 92% no engenho Bela Rosa (BARBOSA; SILVA, 1992). A expansão da esquistossomose para o litoral do Estado vem sendo registrada desde 1992 com a detecção de casos agudos da doença em indivíduos de classe média/alta e focos de moluscos vetores da espécie Biomphalaria glabrata (GONÇALVES et al., 1991). Estudo de Constança S Barbosa e colaboradores em 2014, por exemplo, ao avaliar a população de moluscos vetores nos municípios litorâneos de Pernambuco, demonstrou elevada abundância de caramujos da espécie B glabrata no balneário de Porto de Galinhas, município de Ipojuca. Diferente das demais localidades, somente os caramujos de Porto de Galinhas eliminavam cercarias com uma surpreendente taxa de infecção de 81,4% (BARBOSA et al., 2014).
2.1.2. Esquistossomose Mansoni Forma Hepatoesplênica
A forma hepatoesplênica constitui a fase evolutiva mais grave, porém mais típica da doença esquistossomótica (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994). Nela observam-se alterações anatômicas e clínicas resultantes de lesões teciduais hepáticas, provocadas por estímulos imunocelulares relacionados à presença do ovo do verme no fígado. A maior parte da reação granulomatosa provocada pelos antígenos parasitários ocorre nos sítios de maior acúmulo de ovos (ROSS et al., 2002). O marco anatomopatológico desta fase é representado pela deposição intensa e difusa de colágeno nos espaços periportais com o surgimento de fibrose em torno dos ramos intra-hepáticos da veia porta, denominada fibrose periportal ou fibrose de Symmers. Esta fibrose leva, por sua vez, a progressiva semi-oclusão e oclusão dos ramos venosos portais, culminando na síndrome de hipertensão portal. São necessários 10 – 15 anos a partir da infecção para que esta forma se manifeste (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994; GRYSEELS et al., 2006; DOMINGUES, 2010;).
Nas áreas endêmicas, a forma hepatoesplênica é encontrada em 4 – 7% dos indivíduos infectados (ROSS et al., 2002; DOMINGUES, 2010; FIÚZA, MATEUS PONTES, VILAS-BOAS, LIVIA, LYRA, 2011). Ocorre em indivíduos com alta carga parasitária, com múltiplas e sucessivas infecções e com uma resposta imunológica exacerbada quer do tipo celular Th1,
sem que haja a imunomodulação, resultando na formação de granulomas periovulares hiperérgicos e maior estímulo para o desenvolvimento de fibrose, ou uma exacerbação da resposta Th2 com aumento de produção de IL4 e IL13, citocinas fibrogênicas. Um mediador fibrogênico produzido por linfócitos CD4 e por fibroblastos ativados mostraram ser um grande estímulo para a proliferação fibroblástica e aumento na biossíntese do colágeno. Deve haver um balanço entre as respostas Th1 e Th2, pois uma resposta imune exacerbada para qualquer lado é patológica. (WARREN, 1975; MAGALHÃES-FILHO; SILVA, 1994; WILSON et al., 2007; CHAWLA; DHIMAN, 2008; DOMINGUES, 2010; SOUZA et al., 2011).
Antes das campanhas de busca ativa e tratamento em massa elaboradas pelo governo federal (PECE – Programa Especial de Controle da Esquistossomose; PCE – Programa de Controle da Esquistossomose), e do surgimento do oxaminiquine e do praziquantel, drogas extremamente eficazes e de posologia de tomada única, a faixa etária dos indivíduos com a forma hepatoesplênica da esquistossomose girava em torno de 15 – 30 anos (DOMINGUES, 2010). Atualmente, após estes eventos, no Nordeste, especialmente em Pernambuco, houve uma redução na prevalência das formas hepatoesplênica, melhora no quadro clínico e aumento da faixa etária acometida, passando a ocorrer entre 30 – 50 anos (ANDRADE; BINA, 1985; DOMINGUES; DOMINGUES, 1994; DOMINGUES, 2010).
A EHE caracteriza-se pela hepatoesplenomegalia. O fígado pode estar aumentado de volume, no início de forma homogênea e reflete a presença da inflamação granulomatosa que ocorre precocemente na evolução da doença crônica (ROSS et al., 2002). Com a progressão da fibrose periportal e o surgimento da hipertensão portal, este aumento se dá especialmente à custa do lobo esquerdo, devido ao fluxo venoso esplênico que tende a dirigir-se preferencialmente ao lobo esquerdo, com consequente diminuição do fluxo sanguíneo ao lobo direito, levando a sua atrofia (DOMINGUES, 2010). A superfície hepática exibe um aspecto grosseiro, com ondulações ligeiramente profundas, com a cápsula irregularmente espessada, podendo assumir aspecto nodular (MAGALHÃES-FILHO; SILVA, 1994; ANDRADE, 2004), como mostra a Figura 2. Macroscopicamente, na superfície de corte, a fibrose de Symmers apresenta-se como faixas ou eixos fibrosos que se irradiam do hilo ao longo dos espaços portais. A Figura 3 ilustra este aspecto macroscópico. A arquitetura lobular, no entanto, está preservada sem a formação dos nódulos de regeneração na cirrose, como ilustra a Figura 4 (DE COCK, 1986; ROSS et al., 2002; ANDRADE, 2004).
Figura 2 – Aspecto do fígado esquistossomótico na forma hepatoesplênica com intensa fibrose in vivo. (Lambertucci, J. R. 2009)
Figura 3 – Aspecto de corte do fígado esquistossomótico na forma hepatoesplênica evidenciando a fibrose periportal de Symmers. (http://anatpat.unicamp.br/pecasfig8.html)
Figura 4 – Aspecto microscópico de fígado esquistossomótico mostrando a preservação do parênquima hepático a despeito da intensa fibrose em torno dos ramos portais intra-hepáticos. (Filho, HSL – www.medimagemsp.com.br)
O baço cresce inicialmente devido à proliferação das células do sistema reticuloendotelial esplênico provocada pelo estímulo antigênico dos produtos do ovo e do próprio verme. Com o surgimento da hipertensão portal, alterações congestivas se somam aos fenômenos hiperplásicos, havendo congestão e dilatação intra-esplênicas e fibrose dos cordões esplênicos (MAGALHÃES-FILHO; SILVA, 1994; DOMINGUES, 2010). A esquistossomose é uma das doenças que cursam com as maiores esplenomegalias, podendo o baço ultrapassar 1 kg, geralmente relacionada à intensidade da infecção (DE COCK, 1986).
Clinicamente, na fase compensada da esquistossomose hepatoesplênica, os pacientes geralmente são jovens e se apresentam em bom estado geral com pouca sintomatologia e sem sinais de doença hepática crônica. Os sintomas mais frequentes, quando presentes, são de fraqueza, falta de apetite, plenitude pós-prandial, dores abdominais, sensação de peso em hipocôndrio esquerdo e episódios de diarreia esporádicos, alternados com evacuação normal ou períodos de constipação (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994; DOMINGUES, 2010). A fibrose periportal leva a uma obstrução ao fluxo portal vindo do sistema esplenomesentérico que, associado ao hiperfluxo portal secundário à esplenomegalia geram a síndrome de hipertensão portal, traduzida clinicamente pela formação de varizes esofágicas e episódios de
hemorragia digestiva alta. Na forma hepatoesplênica, as varizes esofágicas têm sido demonstradas em até 80% dos pacientes (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994).
A função de síntese hepática mostra-se conservada, evidenciando-se albumina, bilirrubinas e tempo de protrombina normais. As aminotransferases estão normais ou ligeiramente elevadas. A elevação das enzimas canaliculares, fosfatase alcalina e gama-glutamil-transferase ocorrem devido à lesão ductular provocada pela resposta inflamatória consequente à presença dos granulomas no espaço porta, e pela distorção da arquitetura decorrente da fibrose periportal, com alterações ductopênicas (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994; OLIVEIRA; ANDRADE, 2005; BRANT et al., 2008; DOMINGUES, 2010; FIÚZA, MATEUS PONTES, VILAS-BOAS, LIVIA, LYRA, 2011). As alterações relacionadas à esplenomegalia são as citopenias (anemia, leucopenia e plaquetopenia) devido ao sequestro esplênico – hiperesplenismo –, geralmente sem repercussão clínica e discreta elevação de bilirrubina indireta por hemólise intra-esplênicas (DE COCK, 1986).
A esplenomegalia possui uma relação direta com a gravidade da doença hepática, com maiores diâmetros longitudinais sendo encontrados nas fibroses mais avançadas, ao passo que a plaquetopenia apresenta relação inversa. (LEITE et al., 2013; MEDEIROS et al., 2014). A eosinofilia geralmente tem relação com a atividade da doença, com pacientes excretando mais ovos nas fezes (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994; DOMINGUES, 2010; FIÚZA, MATEUS PONTES, VILAS-BOAS, LIVIA, LYRA, 2011).
A fase descompensada da doença apresenta-se do ponto de vista clínico e laboratorial indistinguível da cirrose propriamente dita. Esta fase geralmente surge após alguma complicação da esquistossomose, caracteristicamente eventos repetidos de hemorragia digestiva que levam a uma perda proteica e a episódios de sofrimento hepático, ou a associação com outra doença hepática crônica, particularmente as hepatites virais e a doença hepática alcoólica (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994; DOMINGUES, 2010; SOUZA et al., 2011).
2.1.3. Ultrassonografia na Esquistossomose Hepatoesplênica
A ultrassonografia tem sido usada como uma fidedigna e reprodutível técnica, sendo, atualmente, exame de escolha para o diagnóstico das alterações hepáticas, esplênicas e da circulação hepato-portal provocadas pela esquistossomose. Não apenas sua sensibilidade e especificidade já foram comprovadas em diversas regiões endêmicas, mas trata-se de exame não-invasivo, inócuo, econômico e podendo ser repetido periodicamente (PINTO-SILVA et al., 2010; SEBASTIANES et al., 2010). Nas fases iniciais da fibrose periportal, a ultrassonografia é pouco sensível e muito dependente da experiência do examinador. No entanto, pode tornar-se até mais tornar-sensível que a biópsia hepática no diagnóstico da fibrotornar-se de Symmers nas fatornar-ses mais avançadas (ABDEL-WAHAB et al., 1992).
Existem diferentes classificações ecográficas propostas para a avaliação das alterações da esquistossomose. As mais utilizadas são a do Cairo e a de Niamey. A classificação quantitativa do Cairo de 1992 classifica a fibrose periportal em três graus, dependendo da espessura dos ramos portais após a terceira bifurcação: grau I de 3-5 mm, grau II de 5-7 mm e grau III acima de 7 mm. A classificação de Niamey, entretanto, é do tipo qualitativa e baseia-se em padrões de imagem preestabelecidos, como mostra a Figura 5 (ABDEL-WAHAB et al., 1992; RICHTER et al., 2000). Métodos descritivos mostraram-se mais satisfatórios em relação aos quantitativos, que devem ser interpretados com cautela. A especificidade da classificação do Cairo para doença precoce tem sido questionada, com relatos de superestimação das alterações periportais. Em outras situações a classificação do Cairo leva à subestimação da fibrose nos casos já complicados com hemorragia digestiva varicosa. Por outro lado, graduações por métodos qualitativos têm boa correlação com os achados clínicos e parasitológicos, permitindo prever complicações. Uma grande vantagem da avaliação ultrassonográfica qualitativa é apresentar menor variabilidade inter e intra-observador (RICHTER, 2000).
Figura 5 – Classificação ultrassonográfica de Niamey para as alterações hepáticas da esquistossomose. (A) Padrão A – Fígado Normal. (B) Padrão B – Pronunciada ecogenicidade dos ramos portais periféricos – “padrão de céu estrelado”. (C) Padrão C – Espessamento periportal periférico. (D) Padrão D – Espessamento periportal central. (E) Padrão E – Espessamento periportal central com bandas ecogênicas expandindo pelo parênquima. (F) Padrão F – Espessamento periportal central e periférico avançado.
(WHO, 2000)
As principais alterações à ultrassonografia na esquistossomose hepatoesplênica são o aumento volumétrico do lobo esquerdo do fígado, com atrofia relativa do lobo direito, aumento da ecogenicidade ao redor dos vasos portais do hilo à periferia do fígado. Em casos mais avançados a superfície hepática pode apresentar pseudonódulos como resultado da fibrose e retração da cápsula. A parede da vesícula biliar também pode se apresentar espessada e hiperecogênica. O baço frequentemente encontra-se aumentado de volume. Anormalidades relacionadas à hipertensão portal são demonstradas pelo aumento do calibre das veias porta e esplênica e presença de circulação colateral portossistêmica com fluxo hepatofugal. As colaterais mais frequentes são a veia gástrica esquerda, gástricas curtas, espleno-renal, retroperitoneal e paraumbilical. Trombose da veia porta, também foi um achado descrito na esquistossomose hepatoesplênica (ABDEL-WAHAB et al., 1989; VEZOZZO et al., 2006; AZEREDO et al., 2010; PINTO-SILVA et al., 2010; SKELLY, 2013). As veias hepáticas mantêm-se patentes
com fluxo fásico normal. Ferreira et al, em avaliação da hemodinâmica portal com ultrassonografia Doppler, após a cirurgia de desvascularização esofagogástrica e esplenectomia, observou que antes da cirurgia havia uma resistência intra-hepática aumentada com redução da proporção da veia porta no fluxo hepático total. Após a cirurgia detectou redução do calibre da veia porta, bem como na velocidade de fluxo (FERREIRA et al., 2009). Não há consenso quanto às alterações do fluxo da artéria hepática ao ultrassom (PINTO-SILVA et al., 2010).
Azeredo em tese de doutorado avaliou diversos aspectos ultrassonográficos e dopplervelocimétricos da esquistossomose. Entre os achados hemodinâmicos, foi observado que havia maior dificuldade em identificar a artéria hepática nos doentes de zona endêmica com fibrose hepática avançada e maiores espessamentos da veia porta, não identificando a artéria em 13,2% dos 554 doentes estudados. Nos demais foi observado que a artéria hepática apresentava-se com calibre normal em quase todos os pacientes, estando apenas 1% (5 pacientes) com aumento da artéria. O índice de resistividade também apresentava-se dentro dos limites da normalidade – com média de 0,7. Foi observada uma correlação direta entre o calibre da veia porta e da artéria hepática, demonstrando que os diâmetros dos dois vasos aumentavam ou diminuíam paralelamente. Viu-se, também, uma correlação entre a velocidade máxima de fluxo na veia porta e a velocidade de pico sistólico da artéria hepática, revelando que na esquistossomose não há, como na cirrose, uma relação inversa entre os fluxos arterial e portal, ou seja, quando o fluxo portal aumenta, o fluxo arterial diminui e vice-versa (AZEREDO, 2009)
Alguns achados ultrassonográficos apresentaram correlação com a gravidade da doença esquistossomótica, bem como risco de complicações. O grau de fibrose hepática estimada pela ultrassonografia, seja por avaliações quantitativas ou qualitativas, correlacionou-se positivamente com a gravidade clínica da doença e com o risco de hemorragia digestiva varicosa (ABDEL-WAHAB et al., 1993; DOMINGUES et al., 1993; KING et al., 2003). Outras alterações, isoladamente ou em conjunto, também tiveram o poder de estimar gravidade e risco de complicações hemorrágicas, como o aumento do calibre das veias porta e esplênica, diâmetro longitudinal esplênico, presença e calibre de colaterais portossistêmicos, aumento da velocidade de fluxo nas veias porta e esplênica e redução do índice de congestão da veia porta – calculado pelo quociente da área transversal da veia porta em cm2 pela velocidade do fluxo
sanguíneo em cm/sec (ABDEL-WAHAB; ESMAT, 1992; ABDEL-WAHAB et al., 1993; MARTINS et al., 2000; DE ARRUDA; BARRETO; DO AMARAL, 2008).
2.1.4. Alterações Hemodinâmicas da Esquistossomose Hepatoesplênica
A hepatopatia esquistossomótica representa um tipo especial de doença hepática crônica, a qual apresenta características peculiares que a diferenciam das encontradas na cirrose especialmente no que concernem as alterações vasculares (ANDRADE, 2004). A esquistossomose avançada produz uma das mais características apresentações da patologia hepática, a fibrose de Symmers. Na superfície de corte, observam-se placas fibróticas esbranquiçadas ocupando espaços portais sobre um parênquima hepático de aspecto normal, sem a formação de septos fibrosos e nódulos regenerativos típicos da cirrose (STRAUSS, 2002).
A fibrose hepática provavelmente não é importante por si só. O espaço ocupado pela fibrose nas doenças crônicas do fígado não é suficiente para ter impacto na fisiologia de um órgão com tamanha reserva funcional. O significado da fibrose hepática está relacionado ao fato dessa alteração servir como um tecido de suporte para uma vascularização anormal. As modificações vasculares intra-hepáticas, venosa ou arterial, provocadas por insultos hepáticos crônicos são a causa das alterações fisiológicas (ANDRADE; BAPTISTA; SANTANA, 2006). Na esquistossomose, as lesões obstrutivas da veia porta são as alterações dominantes, ao passo que, na cirrose predominam shunts porto-hepáticos, hipertrofia da artéria hepática e capilarização sinusoidal (ANDRADE, 2004). As alterações do território vascular da artéria hepática ainda são motivos de grande controvérsia na literatura, com alguns autores, defendendo não haver modificações, enquanto outros relatam haver hipertrofia desse setor ( JORGE; CARVALHAL, 1967; WIDMAN et al., 1973; ALVES et al., 1977; MIES et al., 1980, 1997; SARIN et al., 1991; CLEVA et al., 1999; ANDRADE, 2004)
Na infecção pelo S. mansoni, a fêmea do parasita produz uma enorme quantidade de ovos diariamente que são depositados nos ramos das vênulas mesentéricas, principalmente da inferior, para serem excretados nas fezes do hospedeiro. A maioria dos ovos fica retida na parede intestinal ou é excretado nas fezes, mas um terço cai de volta na circulação em direção ao fígado e impactam nos pequenos ramos portais, causando obstrução parcial ao fluxo sanguíneo portal. Antígenos solúveis produzidos pela larva no interior dos ovos impactados e excretados pela sua superfície estimulam uma cascata de reações imunológicas que culminam na formação de um granuloma periovular, como mostra a Figura 6. Este último determina extenso dano ao sistema vascular hepatoportal. Dessa forma, as reações inflamatórias e
fibrovasculares no hospedeiro são o principal fator responsável pela obstrução ao fluxo venoso portal (WARREN, 1975; ANDRADE, 2009).
O próprio verme, por outro lado, participa das alterações oclusivas portais intra-hepáticas. Após sua morte, ele pode funcionar como microêmbolos ocluindo ramos do leito venoso portal (WARREN, 1975) como ilustra a Figura 7. Estas lesões provocadas pelos vermes mortos, embora maiores em extensão, causam menos impacto, por serem em menor número, e, portanto, localizadas. Outro mecanismo envolvido refere-se aos antígenos solúveis secretados pelo verme. Estes promovem alterações na fisiologia da vasculatura portal intra-hepática, caracterizada por um aumento da sensibilidade dos ramos portais a agentes vasoconstrictores endógenos como serotonina e acetilcolina (SILVA et al., 2003; ARAUJO et al., 2007). Aliada ao aumento da matriz extracelular, a contração vascular contribuiria por aumentar a resistência portal (SILVA et al., 2003).
Figura 6 – Corte histológico de fígado evidenciando granuloma periovular na região periportal, com a formação de reação inflamatória e fibrose periportais em torno do granuloma, com parênquima hepático adjacente preservado. No destaque, observam-se outros ovos impactados em vaso portal próximo ao granuloma.
Figura 7 – Corte histológico de fígado evidenciando inúmeros parasitas adultos do
Schistosoma mansoni, impactados em ramos do leito venoso portal intra-hepático.
(http://www.askjpc.org/wsco/wsc_showcase2.php?id=26)
A extensa fibrose hepática vista na esquistossomose avançada está na dependência de uma elevada carga parasitária, devido a uma maciça embolização de ovos ao sistema portal causando a obliteração de vasos portais de pequeno calibre da periferia do sistema porta e da resposta imune desenvolvida pelo hospedeiro. Na formação do granuloma periovular, há proliferação vascular que vai progressivamente tomando a periferia do granuloma à medida que este vai crescendo pela formação de fibrose. Quando há a fusão de granulomas, como ocorre na fibrose periportal da doença avançada, os pequenos vasos sanguíneos proliferados exibem-se proeminentes no tecido inter-granuloma, assumindo um aspecto angiomatóide. Apesar dessa proliferação vascular, muitos vasos portais, de fato, encontram-se distorcidos, com espessamento da camada muscular, e ocluídos (MAGALHÃES-FILHO; SILVA, 1994; STRAUSS, 2002; ANDRADE, 2004, 2009; ANDRADE; SANTANA, 2010).
A embolização de ovos e oclusão de ramos portais distais provoca aumento na pressão venosa portal intra-hepática, que induz a formação de colaterais periportais em ramos mais calibrosos, permitindo o desvio do fluxo sanguíneo. Com a contínua chegada de ovos ocorrerá, então, danos às veias de calibres maiores, com formação de inflamação periportal granulomatosa, fibrose inter-granuloma e oclusão vascular, o que, consequentemente, promove a hipertensão portal, aumentando a esplenomegalia e colaterais portossistêmicos (ANDRADE, 2004, 2009; ANDRADE; SANTANA, 2010).
Fisiologicamente, o suprimento sanguíneo hepático se faz de maneira dupla, com aproximadamente 70-80% do aporte feito através da veia porta e os 20-30% restantes pela artéria hepática (MCCUSKEY, 2012). Na esquistossomose hepatoesplênica avançada, apesar das alterações obliterativas do sistema venoso portal, o fluxo sanguíneo hepático total mantém-se nos limites da normalidade (STRAUSS, 2002). Este fenômeno mantém-se deve a uma hipertrofia/hiperplasia do sistema arterial hepático (WARREN, 1975; DE COCK, 1986; ANDRADE, 1987). Estudos da vascularização hepática, em modelos plásticos, obtidos através da injeção nos diferentes sistemas vasculares – veia porta, veias hepáticas e artéria hepática – de substância plástica com coloração diferente puderam documentar as alterações vasculares intra-hepáticas da esquistossomose hepatoesplênica ( JORGE; CARVALHAL, 1967; ANDRADE, 2009).
Os ramos portais intra-hepáticos mostram-se reduzidos e os menos proeminentes dos três setores vasculares. Diferentemente da cirrose, as alterações vasculares da esquistossomose atingem ramos portais mais calibrosos, com considerável distorção e redução dos pequenos ramos periféricos (MAGALHÃES-FILHO; MENEZES; COELHO, 1960). Ramos portais de médio e grande calibre frequentemente apresentam dilatação, tortuosidade e redução súbita do seu diâmetro sem emitir os ramúsculos terminais, com uma rede de finos vasos neoformados surgindo dos ramos principais e anastomosando-se entre si (MAGALHÃES-FILHO; MENEZES; COELHO, 1960; JORGE; CARVALHAL, 1967; HIDAYAT; WAHID, 1971; ANDRADE, 2004, 2009). O setor das veias hepáticas não mostra, por sua vez, alterações em relação aos modelos normais. Já o setor da artéria hepática mostra considerável hiperplasia e hipertrofia com uma rede vascular muito mais densa e tortuosa, especialmente no plexo peribiliar (ANDRADE, 2004, 2009, 2013). As Figuras 8 e 9 ilustram os achados descritos.
Figura 8 – Aspecto macroscópico de molde plástico da rede venosa portal de roedor saudável (A) e roedor com esquistossomose hepatoesplênica (B), mostrando uma redução global na densidade dos vasos portais e “amputação” dos vasos especialmente na periferia, diminuição abrupta do calibre dos vasos de médio e grande calibre e pequenas ramificações surgindo de vasos de grande calibre. (Andrade, ZA 2006)
Figura 9 – Aspecto macroscópico de molde plástico de fígado de roedor com esquistossomose hepatoesplênica avançada evidenciando redução importante da
A
densidade da rede venosa portal (branco), veias hepáticas preservadas (azul) e aumento da densidade de vasos do sistema arterial (vermelho). (Andrade, ZA 2009)
Estas alterações no leito vascular da artéria hepática podem ser consideradas compensatórias à diminuição da perfusão venosa portal (HIDAYAT; WAHID, 1971) consequente ao desarranjo do sistema venoso porta pelas oclusões ou amputações de seus ramos. Forma-se uma intensa rede arterial que se insinua por entre os ramos venosos anastomóticos e distorcidos em torno dos grossos troncos da veia porta, além de preencher os espaços onde faltam os ramos portais (MAGALHÃES-FILHO; MENEZES; COELHO, 1960). Desta forma, mantém-se o fluxo sanguíneo hepático total inalterado. Entretanto, este aumento do fluxo arterial intra-hepático é responsável por uma elevação na pressão sinusoidal causando um maior acúmulo de fibras colágenas no espaço de Disse. Estas alterações determinam a capilarização dos sinusóides hepáticos e prejudica a superfície de troca entre os sinusóides e os hepatócitos, contribuindo, em episódios de hemorragias, para a descompensação da esquistossomose hepatoesplênica (ANDRADE, 1987, 2004, 2009; DOMINGUES; DOMINGUES, 1994).
A principal desvantagem da hipertrofia da artéria hepática é a dependência do parênquima hepático ao fluxo arterial. Quando ocorrem episódios de hemorragia digestiva volumosa – complicação comum da esquistossomose hepatoesplênica – há hipoperfusão hepática, em virtude do fluxo arterial ser mais dependente da pressão arterial média. Como consequência destes insultos isquêmicos surgem áreas de necrose que se transformam em cicatrizes pós-necróticas focais e periféricas com a formação de septos fibrosos isolando nódulos, num aspecto indistinguível da cirrose, nestas áreas, uma das causas de progressão para o estágio descompensado da doença (ANDRADE, 1987, 2004, 2009).
Apesar destes aspectos anatomopatológicos descritos acima, alguns estudos angiográficos do sistema vascular hepático na esquistossomose hepatoesplênica revelaram resultados discordantes. Speranzini em 1971, utilizando estudos arteriográficos para avaliação de fígados esquistossomóticos, demonstrou pouca participação do sistema arterial nos doentes não operados, relatando que a artéria hepática apresentava-se de calibre normal, um pouco menor que a artéria esplênica, com ramificações intra-hepáticas finas, retilíneas, alongadas e de distribuição normal (SPERANZINI, 1971, apud CERRI, 1984).
Outros estudos angiográficos mantiveram a teoria da pouca participação arterial nas alterações da hemodinâmica hepática da EHE, onde foi observada redução do calibre da artéria hepática, com diminuição da vascularização arterial intra-hepática (MIES et al., 1980; DA SILVA, 1992; DA SILVA; CHIEFFI; CARRILHO, 2005). Os autores sugeriam que, em decorrência da esplenomegalia volumosa, haveria uma hipertrofia da artéria esplênica com consequente desvio do fluxo da artéria hepática, num mecanismo semelhante à síndrome do roubo da artéria esplênica (Splenic Artery Steal Syndrome), descrita em casos de complicação vascular do transplante hepático (NÜSSLER et al., 2003; AKAMATSU et al., 2014). No entanto, o mecanismo de “sifão” descrito para explicar este roubo de fluxo foi questionado, sendo atribuído o hipofluxo da artéria hepática ao mecanismo regulatório intra-hepático conhecido como hepatic arterial buffer response (LAUTT, 1985). Neste, o hiperfluxo portal causado pelo aumento do fluxo esplênico vindo da artéria esplênica, compensatoriamente reduziria o fluxo da artéria hepática (QUINTINI et al., 2008).
Cleva et al, em avaliação angiográfica da hemodinâmica sistêmica em pacientes esquistossomóticos antes a após esplenectomia com ligadura da veia gástrica esquerda, observaram pobre vascularização arterial intra-hepática. Documentaram exuberante vascularização tanto arterial, quanto venosa esplênica, com medidas hemodinâmicas sugerindo estado de circulação sistêmica hiperdinâmica à semelhança da cirrose, com aumento do índice e trabalho cardíaco e redução da resistência vascular periférica. Sugeriram que os grandes mantenedores do estado hiperdinâmico sistêmico eram a esplenomegalia. juntamente com a circulação colateral portossistêmica que funcionavam como fístulas arterio-venosas, desviando o fluxo portal hipertenso (CLEVA et al., 1999, 2007). Outro estudo, do mesmo autor, utilizando técnicas de termodiluição demonstrou que 56% dos 16 pacientes esquistossomóticos apresentavam fluxo portal acima do considerado normal para um fluxo hepático total (maior que 1500ml/min) contrariando a ideia de um fluxo hepático total normal nesses doentes (CLEVA et al., 2004).
Mies et al também estudaram a hemodinâmica sistêmica em doentes com EHE, desta vez avaliando os efeitos do tratamento com propranolol. Observaram os mesmos achados de Cleva et al em relação ao aumento do índice cardíaco, redução da resistência vascular periférica preservação do fluxo hepático total. Relataram, também, aumento do fluxo através da veia ázigo, indicando uma maior drenagem sanguínea pela circulação colateral portossistêmica, com redução significativa após o tratamento com propranolol. Neste estudo demonstraram um fluxo
reduzido pela artéria hepática que aumentava após o uso do propranolol, acompanhado de redução no fluxo pela veia porta, veia esplênica e veia mesentérica superior (MIES et al., 1997).
Lacerda e Pereira ao avaliarem os efeitos hemodinâmicos da esplenectomia associada à desvascularização esofagogástrica e ligadura da veia gástrica esquerda, respectivamente, evidenciaram haver aumento no calibre e fluxo da artéria hepática, apenas após a cirurgia, associado à redução do calibre e fluxo na veia porta acompanhada de a um leve aumento na pressão sinusoidal (LACERDA et al., 1993; PEREIRA et al., 2013). Lacerda sugere que, nos pacientes com EHE com grandes shunts, a ausência de aumento do setor arterial se justificaria pelo hiperfluxo portal, que manteria a perfusão hepática normal, desviando apenas o sangue “excedente” dispensável pela circulação colateral. Com a cirurgia o mecanismo de hiperfluxo cessaria, diminuindo a perfusão portal, havendo, então, aumento compensatório da circulação arterial (LACERDA et al., 1993).
Esta discordância poderia ser explicada pelo caráter evolutivo da doença esquistossomótica, atribuindo os achados dos estudos angiográficos a uma fase mais compensada da doença, na qual a importante esplenomegalia causaria esse desvio funcional do fluxo arterial, ao passo que os estudos anatomopatológicos representavam doentes com formas mais avançadas da moléstia ou esplenectomizados (DOMINGUES; DOMINGUES, 1994).
Outros estudos dinâmicos in vivo, no entanto, documentaram resultados opostos. Coutinho em 1968 através de estudo hemodinâmico, realizando avaliações pressóricas esplênica, intra-hepática, direta da veia porta e da veia hepática livre e ocluída, além de estudo angiográfico com esplenoportografia, observou elevação das pressões intra-esplênica e portal, pressão sinusoidal normal ou levemente aumentada e fluxo hepático total mantido. No estudo angiográfico, documentou dilatação dos ramos direito e esquerdo da veia porta com arborização venosa reduzida, a semelhança do descrito como sinal de Bogliolo, e preservação do sistema arterial. Assim, este autor levanta, entre as possibilidades para a manutenção do fluxo hepático total, a conservação do sistema arterial que poderia permitir um aumento compensatório no fluxo ao fígado (COUTINHO, 1968)
Em outro estudo angiográfico, Ramos et al documentaram um bloqueio intra-hepático pré-sinusoidal ao fluxo portal, com manutenção do fluxo hepático total, indicando um aumento compensatório no fluxo arterial (RAMOS; SAAD; LESER, 1964; apud WARREN, 1968).
Alves et al, em 5 pacientes esquistossomóticos, durante a cirurgia de esplenectomia, posicionaram um cateter na veia hepática para aferir as pressões intra-hepáticas. O passo seguinte foi o clampeamento da artéria hepática, no seu tronco principal, percebendo uma queda na pressão sinusoidal de mais de 15mmHg. Em seguida no indivíduo controle com esplenomegalia secundária a um hemangioma cavernoso, foram medidas as mesmas pressões durante a esplenectomia, com achado de pressões sinusoidais normais e sem alterações após o clampeamento da artéria hepática. Com esses achados os autores destacam a importância do setor arterial na EHE (ALVES et al., 1977)
Estudos dinâmicos em modelos animais também descrevem alterações na circulação arterial do fígado das cobaias. Morgan et al estudando um modelo de EHE em hamsters demonstrou que com a progressão da doença hepática havia um declínio significativo no fluxo sanguíneo portal compensado parcialmente por um incremento no fluxo arterial (MORGAN et al., 1990). Sarin et al, em modelo murino de EHE, utilizando técnica de microesferas radioativas, demonstrou que a queda no fluxo portal dos animais infectados era 61% maior que nos saudáveis, sendo observado também um aumento de duas vezes no fluxo arterial dos animais doentes, comparados com os controles. Além dessas observações, evidenciou medidas compatíveis com estado de circulação hiperdinâmica à semelhança de Cleva et al, com aumento do índice cardíaco, redução da resistência vascular periférica e esplâncnica (SARIN et al., 1991)
No sistema venoso extra-hepático, dilatação das veias porta e esplênica estão geralmente presentes. Observam-se elevação das pressões esplênica e portal direta, porém com gradiente de pressão venosa hepática – obtido por cateterização da veia supra-hepática – normal ou ligeiramente elevado, caracterizando o tipo pré-sinusoidal da hipertensão portal (COUTINHO, 1968; DA SILVA; CHIEFFI; CARRILHO, 2005). Podem ser observadas também reversão do fluxo portal e formação de circulação colateral, especialmente ao nível da veia gástrica esquerda e hilo esplênico (STRAUSS, 2002).
Estes aspectos relacionados à fibrose hepática e às alterações vasculares, no entanto, demonstraram-se reversíveis em estudos experimentais após a terapia medicamentosa específica. Nestes experimentos, além da redução do tecido conectivo periportal e intravascular com reparo vascular e desobstrução, foram observados, intensa angiogênese e remodelamento vascular, com ramificação de inúmeros novos vasos a partir das veias de maior diâmetro. As irregularidades vasculares descritas anteriormente foram revertidas, bem como os sinais de
hipertensão portal, com redução do baço e desaparecimento das varizes esofágicas, mostrando a característica dinâmica da doença (ANDRADE, 2005, 2013).
2.1.5. Hepatic Arterial Buffer Response
O fígado constitui o maior órgão sólido do corpo, representando 2,5% do peso corporal. Ele recebe 25% do débito cardíaco através de uma peculiaridade anatômica de duplo suprimento vascular pela veia porta e artéria hepática. O fluxo hepático total varia entre 800 e 1200 ml/min. A veia porta é um vaso avalvular aferente que drena sangue dos intestinos, baço, omento, estomago, pâncreas e vesícula biliar, e contribui por 75-80% do fluxo hepático total. Os 20-25% restantes são supridos pela artéria hepática. O consumo de oxigênio pelo fígado representa 20% do consumo corporal total. Acompanhando o fluxo arterial bem oxigenado, a veia porta carrega sangue parcialmente oxigenado, porém rico em nutrientes e fatores tróficos. Entretanto, mesmo suprindo um sangue desoxigenado, uma média de 50% das necessidades de oxigênio do fígado é provida pelo fluxo venoso portal, em consequência de sua alta taxa de fluxo. Assim, a oxigenação hepática depende igualmente dos dois grandes vasos aferentes (VOLLMAR; MENGER, 2009; EIPEL; ABSHAGEN; VOLLMAR, 2010)
O duplo suprimento sanguíneo hepático é um mecanismo único e distinto que permite uma íntima relação entre os dois sistemas vasculares, determinando uma regulação intrínseca do fluxo sanguíneo. Esta inter-relação representa a chamada hepatic arterial buffer response (HABR), descrita inicialmente por Lautt (LAUTT, 1980), na qual a artéria hepática é capaz de produzir alterações compensatórias em seu fluxo, em resposta às mudanças do fluxo portal, para garantir um fluxo hepático total constante (LAUTT, 1985). Em associação ao mecanismo clássico de autorregulação arterial, no qual há uma resposta miogênica de contração vascular em resposta aos aumentos da pressão arterial, e que, no caso da artéria hepática, é considerado pequeno, existe um segundo mecanismo onde a artéria hepática dilata quando o fluxo portal diminui e contrai quando o fluxo portal aumenta (LAUTT, 1985, 2009; VOLLMAR; MENGER, 2009; EIPEL; ABSHAGEN; VOLLMAR, 2010). Este mecanismo de HABR tem sido demonstrado não só em condições fisiológicas, mas também em fetos, fígados cirróticos e no transplante hepático (RICHTER et al., 2000; GÜLBERG et al., 2002; ZIPPRICH et al., 2003; AOKI et al., 2005; KELLY et al., 2009; VOLLMAR; MENGER, 2009; SAAD, 2012; MOELLER et al., 2015). O aumento do fluxo arterial é capaz de compensar 25 a 60% de queda
