Disfunção cardíaca como preditor de disfunção renal aguda na sepse

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE FACULDADE DE MEDICINA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS MÉDICAS

Daniel de Almeida Thiengo

DISFUNÇÃO CARDíACA COMO PREDITOR DE DISFUNÇÃO RENAL AGUDA NA SEPSE

Niterói – RJ 2015

DANIEL DE ALMEIDA THIENGO

DISFUNÇÃO CARDíACA COMO PREDITOR DE DISFUNÇÃO RENAL AGUDA NA SEPSE

Dissertação submetida ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Universidade Federal Fluminense como parte dos requisitos necessários à obtenção do Grau de Mestre. Área de Concentração: Ciências Médicas.

Orientação: Prof. Dr. Jocemir Ronaldo Lugon

Professor Titular da Disciplina de Nefrologia do Departamento de Medicina Clínica da UFF

Co-orientação: Prof. Dr. Miguel Graciano

Prof. Disciplina de Nefrologia do Departamento de Medicina Clínica da UFF

Niterói – RJ 2015

T434 Thiengo, Daniel de Almeida

Disfunção cardíaca como preditor de disfunção

42f.

Orientador: Jocemir Ronaldo Lugon. Coorientador: Miguel Graciano.

Dissertação(Mestrado em Ciências

Médicas)Universidade Federal Fluminense, Faculdade de Medicina, 2015.

1. 1. Troponina. 2. Lesão Renal Aguda. 3. Sepse. I. Título.

DANIEL DE ALMEIDA THIENGO

DISFUNÇÃO CARDIACA COMO PREDITOR DE DISFUNÇÃO RENAL AGUDA NA SEPSE

Dissertação submetida ao Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da Universidade Federal Fluminense como parte dos requisitos necessários à obtenção do Grau de Mestre. Área de Concentração: Ciências Médicas.

BANCA EXAMINADORA

1- _______________________________________________________ Professor Dr. Jorge Reis

2- _______________________________________________________ Professor Dr. Camila Elkik

3- _______________________________________________________ Professor Dr. Miguel Aide

NITERÓI – RJ 2015

Dedico este trabalho:

Primeiramente aos meus pais, Jose Marcos de Carvalho Thiengo, e Angela Maura de Almeida Thiengo, que sempre me ajudaram e incentivaram na minha formação acadêmica.

À minha esposa Carin Caputo, sem a qual nada disso faria sentido.

Aos meus familiares e amigos, por acreditarem em meus sonhos, e por sempre me darem apoio em minhas decisões.

AGRADECIMENTOS

Aos professores Dr. Jocemir Ronaldo Lugon e Dr. Miguel Graciano pela orientação sem a qual esse trabalho nunca teria sido possível. Muito obrigado! Sem vocês eu nunca teria conseguido!

Aos professores: Dra. Solange Artimos de Oliveira, Dr. Gilberto Perez Cardoso, Dr. Luis Guillermo Coca Velarde e Dra. Maria Luiza Garcia Rosa, do Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas da Universidade Federal Fluminense, por ter contribuído no meu aprendizado científico até o presente.

Ao Dr. Sávio Suisso Tinoco, Dr. Ranufo Lima e demais diretores do Hospital Icaraí,, por apoiarem e permitirem a realização desse estudo.

À Sra. Orlandina da Silva e Souza Alvarenga, secretária do Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas, por todo carinho e paciência dedicados durante todo o processo da elaboração dessa dissertação.

“A mente que se abre a uma nova idéia jamais voltará ao seu tamanho original.”

RESUMO:

Introdução: Sepse, é uma condição extremamente prevalente na unidade de terapia intensiva, e geralmente associada com disfunção orgânica que frequentemente afeta o coração e os rins. Objetivos e Metodos: Este estudo prospectivo teve como objetivo determinar se a disfunção cardíaca em pacientes com sepse prevê a ocorrência de insuficiência renal aguda. A disfunção cardíaca foi avaliada por ecocardiografia e os níveis de troponina I sérica e insuficiência renal pelos critérios AKIN e a necessidade de diálise. Vinte e nove pacientes com sepse incidente, sem insuficiência cardíaca prévia ou disfunção renal foram recrutados. Resultados e Discussão: Os pacientes tinham em média 75,3 ± 17,3 anos e 55% eram do sexo masculino. O escore de gravidade APACHE II médio de internação na UTI foi de 16 (9,7-24,2) e taxa de mortalidade em 30 dias foi de 45%. No quinto dia, 59% tinham disfunção ventricular. O nível sérico de troponina no dia 1 nos pacientes afetados foi de 1,02 ± 0,6 ng/mL em comparação com 0,23 ± 0,18 ng/mL em pacientes sem disfunção cardíaca (P = 0,01). Dezoito dos 29 pacientes (62%) foram submetidos à terapia renal substitutiva e a porcentagem de pacientes com disfunção ventricular que necessitou de diálise foi maior (94% vs 16%, P = 0,0001) nesse grupo. A área sob uma curva ROC desenhada para prever a necessidade de diálise de acordo com o nível sérico de troponina no dia 1 foi de 0,89 e o valor de corte foi de 0,4 ng/mL. Conclusão: Verificou-se que uma elevação nos níveis séricos de troponina pode ser uma ferramenta preciosa para prever a necessidade de diálise em pacientes com sepse.

ABSTRACT

Introduction: Sepsis, an extremely prevalent condition in the intensive care unit, is usually associated with organ dysfunction, which can commonly affect heart and kidney. Objective and Methods: This prospective study aimed to determine whether the cardiac dysfunction in sepsis patients predicts the occurrence of acute renal failure. Cardiac dysfunction was assessed by echocardiography and serum troponin I levels and renal impairment by AKIN criteria and the need of dialysis. Twenty-nine patients with incident sepsis without previous cardiac or renal dysfunction were enrolled. Results and Discussion: Patients averaged 75.3±17.3 years old and 55% were male. Median APACHE II severity score at ICU admission was 16 (9.7 - 24.2) and mortality rate in 30 days was 45%. On the fifth day, 59% had ventricular dysfunction. Troponin serum levels on day 1 in the affected patients were 1.02±0.6 ng/mL compared with 0.23±0.18 ng/mL in patients without heart dysfunction (P=0.01). Eighteen out of 29 patients (62%) underwent renal replacement therapy (RRT) and the percent of patients with ventricular dysfunction who required dialysis was higher (94% vs. 16%, P=0.0001). Values of troponin at day 1 were used to develop a ROC curve to determine their ability to predict the need of dialysis. The area under the curve was 0.89 and the cutoff value was 0.4 ng/mL. Conclusion: We found that an elevation in serum troponin levels, while guarding a relationship with ventricular dysfunction, can be a precious tool to predict the need for dialysis in sepsis patients.

LISTA DE TABELAS

NÚMERO TÍTULO PÁGINA

Tabela 1 Características gerais da amostra 29

Tabela 2 Valores médios de troponina em comparação com presença ou ausência de disfunção miocárdica

31 Tabela 3 Valores médios de troponina em comparação a

necessidade ou não de terapia de substituição renal

33 Tabela 4 Valores médios de troponina comparados com escore de

AKIN

LISTA DE FIGURAS

NÚMERO TÍTULO PÁGINA

Figura 1 Curva ROC da troponina do dia 5 34

Figura 2 Curva ROC da troponina do dia 1 35

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS APACHE II - Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II AKIN - Acute Kidney Injury Network

ECG – Eletrocardiograma

ECO TT – Ecocardiograma transtoracico

FEVE – Fração de Ejeção Ventricular Esquerda IQR – Interquartil

IRA – Injuria Renal Aguda LPS – Lipopolissacarideos LTS – Leucotrienos

NTA – Necrose Tubular Aguda NO – Oxido Nitrico

SIDA – Sindrome de Imunodeficiencia Adquirida SIRS – Sindrome de Resposta Inflamatória Sistemica TNF alfa – Fator de Necrose Tumoral alfa

TRS – Terapia renal substitutiva UTI – Unidade de Terapia Intensiva VE – Ventrículo Esquerdo

SUMÁRIO

Página

I – INTRODUÇÃO 14

SEPSE 14

O MIOCARDIO NA SEPSE 16

INSUFICIENCIA RENAL E SEPSE 19

II – OBJETIVOS OBJETIVO GERAIS OBJETIVOS ESPECÍFICOS 23 23 23 III – JUSTIFICATIVA 24 IV – MÉTODO 25 POPULAÇÃO ESTUDADA 25 DEFINIÇÕES E PROCEDIMENTOS 26 ANALISE ESTATISTICA 27

CONSIDERAÇÕES SOBRE OS ASPECTOS ETICOS 27

V – RESULTADOS 29

VI – DISCUSSÃO 37

VII – CONCLUSÕES 42

IX – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 43

14 INTRODUÇÃO:

SEPSE

A cada ano a entidade conhecida como sepse ganha importância epidemiológica. Dados norte-americanos apontam essa enfermidade como a principal causa de óbito nas unidades de terapia intensiva não cardíacas (1).

A inflamação é uma resposta normal do hospedeiro contra agentes infecciosos. Sepse e a Síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) são caracterizadas pela produção excessiva de mediadores inflamatórios e pela excessiva ativação de células inflamatórias, resultando numa anarquia metabólica, na qual o próprio organismo não consegue controlar fenômenos de origem endógena. A principal consequência desta resposta inflamatória é o comprometimento de muitos órgãos e o quadro de choque com evolução para a síndrome da insuficiência de múltiplos órgãos, que é acompanhada de alta mortalidade. Logo, clinicamente, a sepse pode ser definida como a síndrome de inflamação sistêmica decorrente de um quadro infeccioso suspeito ou confirmado. (2)

SIRS é a reação inflamatória do organismo humano a uma série de agressões, infecciosas ou não, adotando-se como ponto de corte para a caracterização do envolvimento sistêmico a presença de alterações, pelo menos duas ou mais das seguintes condições, em pacientes nos quais essas alterações não seriam esperadas:

• Temperatura > 38° C ou < 36° C

15 • Frequência respiratória > 20 movimentos/min ou PaCO2 < 32 mmHg

• Leucócitos > 12.000 células/mm3_{, ou < 4.000 células/mm}3 _{ou > 10% de formas} jovens (bastonetes) (2).

A evolução do processo infeccioso pode gerar após a SIRS, alguma disfunção orgânica caracterizando então o quadro de sepse grave. Quando essa infecção chega ao ponto de produzir sinais de hipoperfusão com hipotensão que não responde a reposição hídrica temos então o quadro de choque séptico cuja mortalidade e extremamente alta, algo em torno de 60% (3).

A fisiopatologia da sepse pode ser mais bem entendida através do esquema abaixo:

INFECÇÂO

(Bactérias, vírus, fungos etc.) ↓

MOLÉCULAS DESENCADEANTES (Endotoxinas, exotoxinas, ácido teicoico, etc.)

↓

MEDIADORES PRIMARIOS (TNF, IL-1, C5a, etc.)

↓

Ativação da resposta imune celular e humoral ↓

MEDIADORES SECUNDARIOS (Citocinas, fatores do complemento)

↓ CHOQUE

16 ↓

Síndrome de disfunção de múltiplos órgãos e sistemas

O choque, na sepse, geralmente é considerado como um quadro de choque distributivo (4), ou seja, o choque acontece por distúrbios na microvasculatura e suas consequentes alterações de permeabilidade.

Além dos efeitos sistêmicos mencionados, a infecção com inflamação sistêmica causa sabidamente disfunção miocárdica, mediada principalmente pela ativação da oxido nítrico sintetase, por interleucinas como TNF alfa e IL-1, que aumentam a produção de oxido nítrico. Essa disfunção miocárdica adiciona uma contribuição cardiogênica a um choque inicialmente predominantemente distributivo.

O MIOCÁRDIO NA SEPSE

A depressão miocárdica associada à sepse é uma das manifestações de disfunção orgânica dessa afecção. O maior entendimento do acometimento cardiovascular na sepse abre perspectivas na elucidação dos mecanismos envolvidos nessa síndrome e pode orientar estratégias terapêuticas no manuseio do choque séptico.

A relação do processo infeccioso e miocárdio pode ser estreita. Gentile et al, em março de 2010, relataram um caso no qual bacteremia por Escherichia coli induziu dano miocárdico semelhante a infarto agudo, com alterações eletrocardiográficas e elevação de troponina (5).

17 Estudos vêm mostrando que o comprometimento da função cardíaca está presente em torno de 40% dos pacientes sépticos e a taxa de mortalidade aumenta de 20% a 30% na sepse sem acometimento cardiológico para 40% a 70% (6).

Esse comprometimento ventricular do miocárdio pode ter um espectro amplo de acometimento, variando desde uma disfunção diastólica, até uma grave disfunção sistólica. Apesar das maiores atenções dadas ao acometimento ventricular esquerdo, por razões óbvias (sendo responsável direto pelo débito cardíaco), também existe o comprometimento do lado direito do coração.

Raper e col. (7), utilizando ventriculografia radioisotópica, demonstraram depressão intrínseca da contratilidade do ventrículo direito em pacientes com sepse e normotensos quando comparados com pacientes vítimas de trauma. Hoffman e col. (8) demonstrou redução da função ventricular direita em portadores de choque séptico.

A análise hemodinâmica com o cateter de Swan-Ganz permite o diagnóstico de uma pequena proporção de pacientes que se apresenta com disfunção miocárdica grave, caracterizada por débito cardíaco reduzido, saturação venosa mista baixa e/ou resposta alterada a volume. Frequentemente, no entanto, a monitorização hemodinâmica mostra-se insensível para o diagnóstico desta grave condição, visto que não é incomum encontrar valores de débito cardíaco elevados associados a baixos índices de trabalho sistólico do ventrículo esquerdo em pacientes sépticos, independentemente da associação com disfunção miocárdica.

A avaliação da função miocárdica, e seu possível comprometimento é classicamente feita através do Ecocardiograma bidimensional, tanto em patologias de causa não infecciosas como também na sepse (9).

18 Polaert em 1997 mostrou que a ecocardiografia bidimensional com Doppler identifica vários subgrupos de pacientes sépticos de acordo com sua função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo. Esse estudo sugeriu que a disfunção cardíaca no choque séptico tem caráter espectral, variando de disfunção diastólica isolada até a falência ventricular (10).

No entanto a avaliação miocárdica, através do Ecocardiograma, pode ser dificultada pela disponibilidade desse exame, que requer aparelhagem especifica e profissional treinado para sua execução.

A avaliação da disfunção miocárdica na sepse ganhou então um grande aliado com a utilização da troponia I. Trata-se de uma enzima liberada na circulação após dano celular do cardiomiocito largamente utilizada nas síndromes coronarianas e que tem grande sensibilidade e principalmente grande especificidade para detectar dano nessas células. A dosagem da troponina I mostrou ser um marcador de alta sensibilidade e especificidade para lesão cardíaca na injúria miocárdica decorrente de sepse e choque séptico, sugerindo ser um preditor de mortalidade nessas condições (11).

Estudos recentes como o de Rosio, H. et al, publicado em janeiro de 2011 (12), já correlacionam níveis de troponina com mortalidade nos casos de sepse, sugerindo inclusive esse marcador como precursor do choque séptico.Alguns autores têm sugerido que a detecção de troponina ou de níveis aumentados de peptídeo natriurético cerebral serviriam para se diagnosticar a depressão miocárdica da sepse, mesmo sem repercussão cardíaca. Esse fato, per se, já seria o bastante para indicar o uso de terapia inotrópica.

19 Essa relação entre dano miocárdico e disfunção miocárdica na sepse com a mortalidade parece bem definida (13), porem a relação entre essa disfunção e sua possível contribuição para surgimento de insuficiência renal na sepse não é bem estudada.

INSUFICIÊNCIA RENAL E SEPSE

Sepse e em particular o choque séptico são importantes fatores de risco para o desenvolvimento de injuria renal aguda (IRA). A incidência de IRA pode chegar a 19% na sepse, 23% na sepse grave e 51% no choque séptico (2).

Na fase inicial da sepse alguns pacientes apresentam poliuria sem insuficiência renal e na ausência de alteração no fluxo sanguíneo renal. Numa fase mais tardia, a diminuição da resistência vascular sistêmica parece precipitar a IRA. Neste estágio, a otimização dos parâmetros hemodinâmicos é capaz de restabelecer adequadamente a função renal, na maioria dos casos. À medida que a duração e a gravidade da sepse são perpetuadas, a isquemia, aliada às alterações hemodinâmicas, determinam o quadro de necrose tubular aguda (NTA) e insuficiência renal aguda não reversível.

Além disso a presença de produtos bacterianos na circulação sistêmica ativa as células inflamatórias que infiltram o tecido renal e liberam radicais livres de oxigênio, proteases e citocinas inflamatórias, que por sua vez lesam e ativam as células residentes renais, tais como as células endoteliais, mesangiais e tubulares. Além dos efeitos sistêmicos, o lipopolissacarideo bacteriano (molécula da parede bacteriana) também pode, por ação direta, estimular estas células residentes e

20 provocar modificações metabólicas, aumentando a produção e liberação local de substâncias pró-inflamatórias (14-16).

As células renais, quando estimuladas pelo lipopolissacarideos (LPS), também são capazes de produzir e liberar localmente os vários e mesmos mediadores de respostas hemodinâmicas e inflamatórias sistêmicas, tais como, TNF-alfa, NO, tromboxane A2 (TxA2), leucotrienos (LTS) e a Angiotensina II. Todos estes mediadores provavelmente contribuem extensivamente para a disfunção renal aguda séptica nos seus diversos graus de gravidade (17-20).Resumindo, a insuficiência renal na sepse possui fisiopatologia complexa, como visto, possuindo vários fatores contribuintes.

A avaliação da função renal na sepse é feita de modo cotidiano pela avaliação dos níveis de uréia e creatinina. Essa avaliação, no entanto é falha, pois a elevação sanguínea dessas substâncias só ocorre tardiamente, comprometendo o tratamento adequado e a capacidade de recuperação da função do referido órgão (21). Dentro desse contexto, a utilização dos critérios de RIFLE auxilia a detecção da disfunção renal e pode ajudar nos casos de pacientes sépticos a detectar injúria renal antes do aumento exclusivo da creatinina acima do limite considerado normal.

21 Classificação Critério da TFG Critério diurese

Risco Aumento de SCr X 1,5 ou diminuição da TFG> 25% Diurese < 0,5ml/Kg/h por 6h Injuria Aumento de SCr X 2 ou diminuição da TFG> 50% Diurese < 0,5ml/Kg/h por 12h Falência Aumento de SCr X 3 ou diminuição da TFG> 75% ou SCr > 4 mg/dl Diurese < 0,3ml/Kg/h por 24h ou anuria por 12h

Perda da função Perda completa da função renal por mais de 4 semanas

Doença renal em estágio terminal

Necessidade TSR por mais de 3 meses

SCr – nível sérico de creatinina, TGF – taxa de filtração glomerular, TSR – terapia de substituição renal

Mais recentemente, uma versão modificada do RIFLE foi proposta pela Acute

Kidney Injury Network (AKIN). Quatro modificações foram prontamente

identificadas: risco, injúria e falência foram substituídas pelos estágios: 1, 2 e 3, respectivamente; um aumento absoluto na creatinina de ao menos 0,3 mg/dL foi adicionado ao Estágio 1; pacientes em terapia de substituição renal foram automaticamente classificados em Estágio 3, desconsiderando suas creatinina e diurese; e as categorias Loss e End Stage foram eliminadas (22).

22 Classificação de AKIN

Classificação Critério de creatinina Critério de debito urinário Estagio 1 Aumento de SCr X 1,5 ou >

0,3 mg/dl Diurese < 0,5ml/Kg/h por 6h

Estagio 2 Aumento de SCr X 2 Diurese < 0,5ml/Kg/h por 12h

Estagio 3 Aumento de SCr X 3 ou

SCr > 4 mg/dl

Diurese < 0,3ml/Kg/h por 24h ou anuria por 12h

A relação entre insuficiência ventricular esquerda crônica, ou insuficiência cardíaca, e o desenvolvimento de insuficiência renal, já foi sugerido em trabalhos anteriores (23). No entanto, o quanto a disfunção miocárdica induzida pela sepse contribui para o desenvolvimento da injuria renal aguda nesses casos, não é bem estabelecido.

23 OBJETIVOS

OBJETIVO GERAL:

1 - Avaliar se existe relação entre a disfunção miocárdica induzida pela sepse e o desenvolvimento de insuficiência renal aguda nesses pacientes.

OBJETIVOS ESPECIFÍCOS:

1 - Avaliar a relação entre a disfunção miocárdica definida pelo ecocardiograma transtoracico (ECOTT) e o desenvolvimento de insuficiência renal (IRA) dado por quaisquer das definições de AKIN ou necessidade de terapia de substituição renal (hemodiálise).

2 - Avaliar a capacidade do aumento de troponina (desde o diagnóstico de SIRS) predizer com 24 a 48 horas de antecedência o diagnóstico de IRA dado por quaisquer das definições de AKIN.

3 - Avaliar a capacidade do aumento de troponina em 24-48 horas desde o diagnóstico de SIRS predizer necessidade de diálise ou morte

24 JUSTIFICATIVA:

A identificação de um grupo de pacientes com maior propensão ao desenvolvimento de insuficiência renal, especialmente dentro do grupo de doentes críticos, pode ser utilizada na prevenção da referida disfunção e, na análise prognóstica desses doentes, gerar por sua vez melhor manejo do paciente e possivelmente menos custos com sua internação. Desse modo, o estudo tem potencial de conferir benefício direto aos pacientes de terapia intensiva e a comunidade. Além disso, a utilização de um marcador sérico para esse fim (troponina I), tornaria esse processo ainda mais rápido e simples, eliminando a necessidade de um método que requeira treinamento especifico (Ecocardiograma transtoracico).

25 MÉTODOS:

Esse estudo foi realizado de modo prospectivo, longitudinal e trata de 29 pacientes com sepse, internados na Unidade de Terapia Intensiva (UTI) de um hospital privado localizado no estado do Rio de Janeiro - Brasil, no período de julho de 2012 a fevereiro 2013.

POPULAÇÃO ESTUDADA:

Os pacientes foram recrutados por amostragem sistemática como eles estavam sendo admitidos na UTI, desde que cumpram os seguintes critérios de inclusão:

1- Idade entre 18-90 anos,

2- 24 horas ou menos a partir do início dos sintomas de sepse,

3- Função ventricular esquerda normal em um ecocardiograma transtoracico realizado nas primeiras 24 horas na UTI (fração de ejeção ventricular esquerda, FEVE> 45%).

Pacientes internados foram excluídos do estudo, se foram encontrados os seguintes critérios de exclusão:

1- Disfunção miocárdica previa, 2- Doença coronária previa, 3- Doença renal previa, 4- Insuficiência hepática,

26 6- Sindrome de Imunodeficiencia Adquirida (SIDA),

7- Doença neoplásica em tratamento com radioterapia ou quimioterapia.

DEFINIÇÕES E PROCEDIMENTOS:

Sepse foi definida pela evidência de crescimento bacteriano no sangue, urina ou secreção traqueal, somada a pelo menos dois dos seguintes critérios:

1- Temperatura > 38 ° C ou < 36 ° C,

2- Frequência cardíaca > 90 batimentos por minuto,

3- Frequência respiratória > 20 respirações por minuto ou pCO2 <32 mmHg, 4- Contagem de leucócitos > 12.000 células/mm3, ou < 4.000 células/mm3

ou > 10% de células jovens de acordo com a definição da Surviving Sepsis Campaign (3).

Disfunção miocárdica foi definida por um valor de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) inferior a 45 %. Todos os pacientes também tiveram a troponina I medida no primeiro, terceiro, quinto e sétimo dia de internação para posterior avaliação da mesma como um preditor de disfunção renal.

A disfunção renal foi caracterizada de acordo com os critérios AKIN (24). Durante o período de observação, o grau de disfunção renal, bem como o número de pacientes em diálise foram registados numa base diária.

Na admissão, a idade, o sexo, e o escore de gravidade APACHE II (25) também foram documentados. No quinto dia de internação, o ecocardiograma foi

27 realizado para discriminar pacientes com ou sem disfunção ventricular. Todos os pacientes incluídos foram seguidos por 30 dias ou até a alta ou óbito.

ANÁLISE ESTATISTICA:

Os resultados foram expressos como média ± SD se os números tiveram uma distribuição normal ou, alternativamente, como mediana e intervalo interquartil (IQR). A comparação das variáveis contínuas ao longo do estudo foi realizada com o teste t de Student, no caso de distribuição de Gauss ou, alternativamente, com o teste de Wilcoxon. As frequências foram comparadas com o teste do qui-quadrado. Para avaliar a precisão da dosagem de troponina em prever lesão renal aguda, foram calculados, a sensibilidade, especificidade e preditivo positivo. Além disso, foram construídas curvas ROC para determinar melhor ponto de corte da troponina para discriminar necessidade de dialise.

Os valores de P <0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

CONSIDERAÇÕES SOBRE OS ASPECTOS ÉTICOS:

Os pacientes foram recrutados no centro de terapia intensiva do Hospital Icaraí. Todos assinaram um termo de consentimento esclarecido e o projeto foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do HUAP.Os pacientes permaneceram incluídos no estudo até os desfechos considerados ou até que o termo de consentimento fosse retirado pelo paciente ou pelos familiares. Nenhum dado pessoal ou qualquer forma informação que possa revelar a identidade dos

28 participantes do estudo foi ou será tornada pública, de modo a garantir o anonimato dos pacientes.

Nenhum tipo de tratamento experimental foi utilizado durante o estudo e os testes e procedimentos utilizados para realização desse estudo são exames realizados rotineiramente no ambiente de CTI. Trata-se, como já foi mencionado, de um estudo observacional apenas.

29 RESULTADOS:

Vinte e nove pacientes foram incluídos nesta análise após a exclusão de três pacientes, dois deles devido a retirada do consentimento informado e um devido a um diagnóstico de AIDS. A idade média foi 75,3 ± 17,3 anos (23-98 anos) e 16 indivíduos (55%) eram do sexo masculino. Em relação ao alto grau de miscigenação da população brasileira não estratificamos a amostra de acordo com a raça. No final do estudo, 13 pacientes (45%) evoluíram para óbito, 9 pacientes (31%) receberam alta e sete pacientes permaneceram na UCI depois de 30 dias de observação. Foi observado um valor mediano de APACHE II de 16 na admissão na UTI (IQR: 9,7-24,2). As características gerais da população estão representadas na tabela 1.

Tabela 1 – Características gerais da amostra

Idade em anos 75,3±17,3a

Sexo masculino, n (%) 16 (55)

Mortalidade em 30 dias, n (%) 13 (45) Alta da UTI em 30 dias, n (%) 9 (31)

APACHE II na admissão 16 (9,7-24,2)b FEVE < 45% no 5th _{dia de UTI, n (%) 17 (59)}

TRS necessária, n (%) 18 (62)

a _{Media ±S.D.;} b _{Mediana (IQR)}

UTI, Unidade de Terapia Intensiva; APACHE II, Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II; FEVE, fração de ejeção ventricular esquerda; TRS, terapia renal substitutiva

30 Em relação à função do miocárdio, a FEVE média no primeiro dia foi de 48,2 ± 3,1% e não foram encontradas alterações segmentares na função ventricular. No quinto dia, 17 pacientes (59%) apresentaram disfunção miocárdica no ECOTT; a FEVE média de toda a amostra, neste momento, foi de 37,8 ± 5,4%. Como esperado, os valores de troponina refletiram disfunção do miocárdio durante o estudo. Já no primeiro dia, os níveis séricos de troponina em pacientes com disfunção miocárdica (detectada no quinto dia) foi de 1,02 ± 0,6 ng/mL, em comparação com 0,23 ± 0,18 no restante (p = 0,01). Do mesmo modo, os níveis séricos médios de troponina no terceiro dia foram de 1,53 ± 0,72 ng/ml em doentes com disfunção miocárdica, e 0,55 ± 0,25 ng/ml no grupo sem essa alteração (p = 0,001). Os dados correspondentes no quinto e sétimo dia foram de 1,8 ± 0,35 vs 0,35 ± 0,77 (p = 0,001) e 1,70 ± 0,62 vs 0,34 ± 0,35 (p = 0,0001), respectivamente. Tabela 2

31 Tabela 2. Valores médios de troponina em comparação com presença ou ausência de disfunção miocárdica

Troponina I (ng/mL)

Dia 1 Dia 3 Dia 5 Dia 7

Sem disfunção miocardica 0,23±0,18 0,55±0,25 0,77±0,35 0,62±0,35 Com disfunção miocardica # 1,02±0,6* _1,53±0,72& _1,8±0,35& _1,70±0,34$

# _{Definida como fração de ejeção ventricular esquerda <45% no 5}th _{dia de UTI.} *_P<0,01, &_P<0,001, $_P<0,0001

Dezoito dos 29 pacientes (62%) foram submetidos à terapia renal substitutiva (TRS). A média de idade entre os pacientes em diálise foi de 80,5 ± 11,7 anos e a maioria (67%) era do sexo masculino. Treze pacientes que necessitaram de TRS evoluíram para óbito (72 %), enquanto que apenas 1 em cada 11 pacientes mantidos sem necessidade de dialise (9%) o fizeram. Em média a TRS foi iniciada no oitavo dia de internação na UTI variando do dia 2 até o dia 15. Do mesmo modo, o valor AKIN também atingiu o pico no oitavo dia de observação. Como esperado, os valores AKIN foram maiores nos pacientes que se submeteram a TRS (1,58 ± 0,55 vs 0,21 ± 0,11, p = 0,0001).

A FE no quinto dia foi de 34,7 ± 4,1 % no grupo que necessitou TRS em comparação com 42,8 ± 3,0 % no grupo que permaneceram livres de diálise (p<0,001). A partir de uma perspectiva diferente, a exigência de TRS foi maior no

32 grupo com a disfunção do miocárdio pelo ECOTT realizado no quinto dia, em comparação com o grupo que não teve disfunção. Assim, pacientes com disfunção miocárdica foram dialisados com mais frequência do que os pacientes sem disfunção (94 % vs 16%, p = 0,0001). O grupo com disfunção miocárdica também exibiu uma pontuação AKIN média maior ao longo da UTI em comparação com pacientes com função normal do coração (2,8 ± 0,25 vs 1,8 ± 0,4, p = 0,03). Todos esses dados sugerem coletivamente uma associação entre a presença de disfunção do miocárdio e lesão renal aguda.

O mais interessante, porém, foi que o nível sérico de troponina também previu a necessidade de HD. Os níveis séricos médios de troponina foram significativamente maiores em pacientes que receberam TRS em cada um dos dias medidos. Os valores para os primeiro, terceiro, quinto e sétimo dia (TRS vs não-TRS) foram, respectivamente: 0,98 ± 0,65 vs 0,18 ± 0,21, p = 0,008; 1,47 ± 0,75 vs 0,56 ± 0,26, p = 0,007; 1,78 ± 0,72 vs 0,28 ± 0,70, p = 0,001; e 1,61 ± 0,26 vs 0,58 ± 0,09, p < 0,0001. Tabela 3.

33 Tabela 3. Valores médios de troponina em comparação a necessidade ou não de terapia de substituição renal

Troponina I (ng/mL)

Necessidade de TSR

Dia 1 Dia 3 Dia 5 Dia 7

Não 0,21±0,18 0,56±0,26 0,70±0,28 0,58±0,09

Sim 0,98±0,65* _1,47±0,75* _1,78±0,72* _1,61±0,26# TRS, Terapia de substituição renal. * P<0,001, # _P<0,0001

Os valores de troponina de cada um dos dias medidos foram usados para desenvolver curvas ROC para determinar a sua capacidade de prever diálise. A troponina no quinto dia apresentou o melhor desempenho com uma área sob a curva de 0,93. Figura 1.

34 Figura 1. Curva ROC exibindo potencial dos valores de troponina I no dia 5 da Unidade de Terapia Intensiva para prever renal necessidade de terapia de substituição.

De relevância clínica especial, a curva ROC construída com os valores de troponina do primeiro dia de internação mostrou também um desempenho muito bom, com uma área sob a curva de 0,89. Valores de corte para 5º e 1º dias foram de 1,3 ng / mL e 0,4 ng / mL, respectivamente. Os dados apresentados na figura 2.

35 Figura 2. Curva ROC exibindo potencial dos valores de troponina I no dia 1 da Unidade de Terapia Intensiva para prever renal necessidade de terapia de substituição. AUC, área sob a curva ROC. Sens, de sensibilidade; Spec, especificidade.

Menos certa foi a associação da troponina e a maior pontuação de AKIN alcançada observados durante a internação. Assim, quando comparamos os valores de troponina em três grupos divididos de acordo com a pontuação mais alta AKIN alcançado durante a hospitalização (≤ 1, 2, e 3) os níveis médios de troponina séricos medidos no dia 1 foram de 0,24 ± 0,21 ng/mL, 0,27 ± 0,55 ng/mL, e 1,00 ± 0,64 ng/mL, respectivamente. Resultados semelhantes foram verificados para as medições de troponina nos dias 3, 5 e 7 . Os dados (exceto para valores máximos) são mostrados na tabela 4.

Troponin day1

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

100-Specificity

36 Table 4. Valores médios de troponina comparados com escore de AKIN

Troponina I (ng/mL)

Dia 1 Dia 3 Dia 5 Dia 7

AKIN 1 0,24±0,18 0,59±0,26 0,72±0,30 0,59±0,34 AKIN 2 0,27±0,23 0,50±0,26 0,67±0,12 0,43±0,06 AKIN 3 1,00±0,63* _1,58±0,72* _1,93±0,64* _1,79±1,00* * P<0,05 vs. AKIN 1 e AKIN 2. AKIN, Acute Kidney Injury Network score.

37 DISCUSSÃO:

Este estudo foi desenhado para avaliar a interação entre a disfunção do miocárdio, os níveis de troponina sérica e função renal na fase precoce da sepse durante internação na unidade de terapia intensiva. Neste estudo observacional, prospectivo, realizado entre julho de 2012 e fevereiro de 2013, 29 pacientes foram incluídos. Os pacientes foram provenientes da emergência ou sala cirúrgica, não tinham conhecimento de doença cardíaca e tinham sepse diagnosticada dentro das últimas 24 horas, o que representa o paciente com sepse incidente típico na UTI.

Já foi relatado que a função cardíaca prejudicada é frequente em pacientes sépticos (26, 27) e aumenta consideravelmente a taxa de mortalidade em pacientes de UTI (11). Um largo espectro de disfunção ventricular pode ser encontrado em sepse, que vai desde a disfunção diastólica até disfunção sistólica severa (10). A disfunção miocárdica na sepse, independentemente dos mecanismos fisiopatológicos, pode ser detectada por: alterações no ECG; alterações no ECOTT, particularmente com relação ao decréscimo da fração de ejeção ventricular (10) e também pela elevação de marcadores biológicos como a troponina I e BNP (13). A lesão miocárdica inicial caracterizada pela troponina sérica elevada, eventualmente, leva à disfunção cardíaca (27), na maioria desses pacientes expressa como uma queda na fração de ejeção VE (10). Os resultados do presente estudo confirmam a relação entre os níveis de troponina elevados e o desenvolvimento de disfunção miocárdica em pacientes sépticos (12,13).

A disfunção miocárdica associada sepse parece ser de alguma forma relacionada com o desenvolvimento de insuficiência renal nestes pacientes (28). Esta relação foi confirmada no presente estudo quando a função ventricular de

38 pacientes que necessitaram de TRS foi, em média, mais baixa. É universalmente reconhecido que a ferramenta padrão ouro para verificar tais relações, o ECOTTE, requer pessoal treinado e equipamentos que não estão prontamente disponíveis no cenário da UTI. Isso impõe uma limitação a este diagnóstico na prática clínica. Por outro lado, a determinação dos níveis séricos de troponina não carrega tal inconveniente, pois é um exame de rotina na maioria das unidades de terapia intensiva. Nossos resultados sugerem fortemente que os níveis séricos de troponina podem realmente prever o desenvolvimento de disfunção renal e da necessidade de suporte renal em pacientes com sepse. A análise da curva ROC nos permitiu inferir o valor de corte para o nível sérico de troponina. Assim, valores superiores a 0,4 mg/dl no dia 1 do diagnóstico de sepse previram com precisão a necessidade de diálise.

Sabe-se que troponinas acumulam na insuficiência renal diminuindo sua precisão para predizer eventos coronarianos em pacientes com insuficiência renal, agudas, crônicas ou não-dialítica (29-31). Porém, no estudo atual, é improvável que os níveis de troponina I refletido a função renal, uma vez que aumento precedeu a redução na taxa de filtração glomerular ou a diminuição do débito urinário.

Talvez inspirado no conceito de síndrome hepato-renal, o termo síndrome cardiorrenal foi cunhado (23). Ao contrário da primeira entidade no entanto, nas chamadas síndromes cardiorrenais falta um fundo fisiopatológico comum sendo melhor compreendidas como uma coleção de diferentes entidades que afetam ambos os rins e o coração.

Deve-se lembrar, no entanto, que a contração do volume intravascular trazida por vasodilatação sistêmica, bem como diminuição da contratilidade miocárdica

39 induzida pelo ambiente inflamatório são razões suficientes para desencadear má perfusão renal, pelo menos na ausência de fluido terapia e tratamento precoce da síndrome séptica. Porêm o fato do estudo atual envolver pacientes na fase precoce de sepse torna a hipótese de insuficiência renal provocada por hipoperfusão altamente improvável. Além disso, a descoberta de Langenberg et al (32) que a sepse hiperdinâmica em grandes mamíferos envolve a hiperemia renal em vez de isquemia aumenta a probabilidade de que lesão renal aguda no cenário da sepse não é determinada por hipoperfusão renal.

É mais concebível que o ambiente inflamatório sistémico provoque simultaneamente tanto a disfunção renal e cardíaca, no contexto da disfunção orgânica múltipla séptica. No entanto, é intrigante como isquemia renal experimental pode determinar disfunção cardíaca à distância, denotando interferência significativa entre os rins e coração. Num estudo específico, a isquemia renal, incapaz de produzir oligúria ou uremia, induzia lesão cardíaca à distância, caracterizada por ecocardiografia alterada, assim como a infiltração de leucócitos e indução de apoptose no tecido cardíaco. Além disso, demonstrou-se que estas anormalidades foram parcialmente mediadas pelo TNF-alfa, um mediador conhecido da cascata inflamatória (33).

No referido estudo, anormalidades ecocardiográficas foram observadas mais cedo do que o diagnóstico de lesão renal (através do escore AKIN ou pelo início da TRS). Como insuficiência cardíaca clínica indiscutível nunca foi diagnosticada em nossos pacientes, é muito improvável que o baixo débito cardíaco tenha desencadeado insuficiência renal. Naturalmente, os dois órgãos podem estar envolvidos, ou serem influenciados, ao mesmo tempo pelos fenômenos

40 inflamatórios / citopáticos associados com a sepse; no entanto, é tentador especular que o dano renal inicial poderia, eventualmente, levar a danos cardíacos. É claro que, na ausência de um marcador mais precose da lesão renal, tal raciocínio é especulação pura, na melhor das hipóteses.

Não surpreendentemente, tem havido uma procura generalizada por tais marcadores precoces de lesão renal pela nefrologia e pela comunidade dos cientistas renais. Uma vez que o diagnóstico clínico da injuria renal aguda é um fenômeno tardio, existe certa ansiedade por um biomarcador capaz de prever tal lesão de maneira precoce. Por conseguinte, a NGAL, KIM-1, IL-18 e várias outras moléculas são agora considerados marcadores da disfunção renal (34-37). Todos esses marcadores funcionam razoavelmente bem na previsão de lesão renal aguda em eventos programados, como cirurgia cardíaca e administração de meios de contraste. No entanto, no cenário de um insulto mais complexo para os rins, como o caso de sepse, os mesmos biomarcadores possuem baixa performace. Curiosamente, na busca de tais biomarcadores padrão-ouro, os nefrologistas costumavam dizer que eles estavam procurando a "troponina" de lesão renal aguda (38,39). Seria extremamente irônico que por fim, a própria troponina acabe sendo tal Santo Graal da nefrologia.

Independentemente dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos, os resultados mostrados aqui podem ter uma implicação clínica importante e prática, com a utilização da troponina I como um biomarcador de lesão renal aguda em sepse. O mais importante, e que não pode ser subestimado, é o fato da troponina I, não só prever as disfunções “mais leves” como elevações menores níveis séricos de creatinina, mas também prever a necessidade de diálise e até mesmo a

41 mortalidade. O fato de que este resultado foi observado em uma doença tão complexa como sepse torna ainda mais atraente.

42 CONCLUSÕES:

A medida da troponina I parece ser capaz de prever com precisão a presença de disfunção cardíaca em pacientes sépticos e antecipar disfunção renal nestes mesmos pacientes. Evidentemente, esta observação clínica importante tem de ser confirmada por estudos incluindo outros centros de pesquisa e envolvendo um maior número de pacientes.

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48 X – APÊNDICE

UFF – UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE – NITERÓI - RJ

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO PARA PESQUISA (Resolução nº 196, de 10 de outubro de 1996. Conselho Nacional de Saúde) Título do Projeto: Disfunção cardíaca como fator preditor do aparecimento de insuficiência renal aguda na sepse.

Pesquisador Responsável: Prof. Dr. Miguel Graciano Co-responsável: Daniel de Almeida Thiengo

Instituição a que pertence o Pesquisador Responsável: Universidade Federal Fluminense

Telefones para contato: (21) 99586348

Nome do voluntário: _____________________________________________

Idade: ___ anos R.G.__________________

O(A) Sr.(ª) está sendo convidado(a) a participar do projeto de pesquisa Disfunção cardíaca como fator preditor do aparecimento de insuficiência renal aguda na sepse., de responsabilidade do pesquisador Prof. Dr. Miguel Graciano e de Daniel de Almeida Thiengo.

O trabalho consiste em tentar avaliar se existe risco aumentado dos pacientes que desenvolvem disfunção miocárdica devido a sepse, em desenvolver insuficiência renal aguda.

É importante notar que não será dado nenhum medicamento. Os riscos inerentes nessa pesquisa são os relacionados à coleta de sangue. É importante deixar bem claro que o senhor(a) não é obrigado a participar do estudo e, somente o fará de livre e espontânea vontade.

Caso aceite voluntariamente participar, informações e dados referentes aos exames realizados no centro de terapia intensiva serão utilizadas para pesquisa Após prestar estes esclarecimentos, colocamo-nos à disposição para outros que senhor(a) achar necessário. Uma vez considerado esclarecido, pedimos a

senhor(a) assinar este termo. Ao assinar esse documento é assegurado a senhor(a):

49 1. Que senhor(a) poderá retirar a qualquer momento o seu consentimento e deixar de participar da pesquisa, sem que isto traga prejuízo à continuação do seu tratamento;

2. Que senhor(a) receberá, a qualquer momento, novos esclarecimentos sobre quaisquer dúvidas relacionadas à pesquisa;

3. Que se manterá o caráter confidencial das informações relacionadas à sua privacidade;

4. Que o senhor(a) obterá informações atualizadas durante o estudo, ainda que isto possa afetar a sua vontade de continuar dele participando.

A qualquer momento que tiver dúvida, por favor, ligue para os números de telefone desse formulário para que possa esclarecer.

Eu,_________________________________________, declaro ter sido informado e concordo em participar, como voluntário, do projeto de pesquisa acima descrito. Niterói, _____ de ____________ de _______

_____________________________ ______________________________ Nome e assinatura do voluntário Nome e assinatura do responsável

por obter o consentimento

____________________________ ____________________________