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Centro de Diagnose Cardiovascular da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Curitiba - UFPR e Universidade Federal Rio Grande do Sul
Correspondência: Newton Fernando Stadler de Souza Filho - R. Anselmo Nicco, 70 Mossunguê - 81200-320 - Curitiba - Brazil – E-mail: newtonstadler@ uol. com.br Recebido em 6/9/00
Aceito em 2/5/01
Objetivo - Avaliar o benefício do abciximab na
angio-plastia primária, observando-se, na fase hospitalar, em 30 dias e em 6 meses o fluxo na artéria culpada, a função ven-tricular, a incidência do desfecho composto de morte, infarto agudo do miocárdio ou revascularização da lesão alvo.
Métodos - Entre novembro/97 e junho/99, em estudo
longitudinal, não randomizado, com dados históricos, 137 pacientes com infarto agudo do miocárdio <12h, foram sub-metidos a angioplastia primária e divididos em dois grupos: A) pacientes que receberam abciximab (26), e B) pacientes com terapia convencional (111). Foram analisados o fluxo TIMI na artéria culpada e a função ventricular regional, es-timada pelo índice desvio padrão (DP)/corda.
Resultados - Observou-se, no final da angioplastia nos
gru-pos A e B, fluxo TIMI 3 em 76,9% x 83,8%, p=0,58. Pacientes com fluxo TIMI <3 apresentaram melhora no reestudo em 100% do grupo A e em 33% do grupo B (p<0,0001). Houve em cada grupo uma melhora significativa (p<0,0001) da função ventricular regi-onal estimado pelo índice DP/corda, mas sem diferença, estatisti-camente significante, entre os grupos A e B (29,9% x 20,2%; p=0,58). Foi observada no grupo A uma redução não significante no desfecho composto na fase hospitalar (3,85% A x 9,0% B; p=0,34) e em 30 dias (4,0% x 12,0%; p=0,22).
Conclusão - O abciximab apresentou melhora no fluxo
na artéria culpada. A angioplastia primária melhorou a fun-ção ventricular regional, independente da terapia antitrom-bótica. O abciximab mostrou uma tendência de redução do desfecho composto na fase hospitalar e em 30 dias.
Palavras-chave: angioplastia primária, abciximab, infarto agudo do miocárdio
Arq Bras Cardiol, volume 78 (nº 1), 90-7, 2002
Manuel Lisandro Hernández Brito, Newton F. Stadler de Souza Filho, Álvaro Vieira Moura, Luiz Augusto Lavalle, Rubens Zenobio Darwich, Marisa Leal, Eva Cantalejo Munhoz
Curitiba, PR
Utilização do Abciximab Associado à Angioplastia Primária
no Tratamento do Infarto Agudo do Miocárdio
A isquemia miocárdica é a causa mais importante de mortalidade e morbidade cardiovasculares nas sociedades ocidentais, constituindo um problema de saúde pública 1-3. A aterosclerose coronariana é a principal causa do infarto agudo do miocárdio, com um processo de trombose asso-ciado à obstrução total da coronária nas primeiras horas de evolução do infarto, demonstrado nos estudos angiográfi-cos de DeWood e cols. 4. Estudos posteriores demostraram que a trombose coronariana iniciava-se com a ruptura ou fissura da placa aterosclerótica que, na maioria dos casos, não causava estenose grave 5.
Nas últimas quatro décadas foi registrada uma redução na mortalidade por infarto agudo do miocárdio, pela imple-mentação das medidas obtidas pelos avanços tecnológicos, farmacológicos e clínicos. As décadas 70-80 ficaram marca-das como a era da reperfusão - trombólise intracoronariana, inicialmente, e intravenosa, posteriormente 6. Demonstrados os benefícios da terapia trombolítica endovenosa no estudo GISSI 7, essa terapia passou a ser o procedimento padrão no tratamento do infarto agudo do miocárdio. O estudo ISIS2 8 documentou o uso do ácido acetilsalicílico associado à tera-pia trombolítica, contribuindo para uma redução de 23% da mortalidade nos pacientes tratados com ácido acetilsalicílico, isoladamente, semelhante à observada com o uso de estrep-toquinase, salientando a importância da terapia antiplaque-tária. O estudo GUSTO 9 registrou uma redução na mortalida-de no grupo tratado com t-PA acelerado associado à heparina, em comparação à estreptoquinase. O índice de reperfusão com-pleta, isto é, fluxo coronariano TIMI grau 3 também foi maior no grupo t-PA que no grupo estreptoquinase (54% vs. 32%,) 10. Analisando a relação entre a perviabilidade coronariana e a mortalidade observou-se que, independente da terapia utiliza-da, os pacientes com fluxo TIMI 2 apresentavam uma mortali-dade maior que aqueles com fluxo TIMI 3 (7,7% vs. 4,4%). Foi demonstrada, ainda, uma correlação entre a melhora da função ventricular e a diminuição da mortalidade 10.
Apesar dos benefícios da reperfusão farmacológica, comprovados nos estudos clínicos randomizados, existem complicações e limitações à sua aplicabilidade.
9 1 9 1 9 1 9 1 9 1 A limitação da terapia trombolítica em restabelecer o
fluxo coronariano normal pode ser explicada pelo seu efeito pró-trombótico 11. Após a degradação da fibrina pela terapia fibrinolítica, a exposição de trombina livre gera, automatica-mente, mais trombina, promovendo a agregação plaquetária. Este novo trombo plaquetário é resistente à terapia fibrino-lítica, além de secretar o inibidor do ativador do plasminogê-nio (PAI-1), potente antagonista da fibrinolise.
Na década de 80, foi iniciada a reperfusão mecânica para o tratamento do infarto agudo do miocárdio, com ex-tenso número de publicações, resumindo-se mais a relatos de experiência ou estudo de casos e, posteriormente, meta-nálises, indicando um tendência muito favorável ao uso da reperfusão mecânica em comparação com a lise farmacoló-gica. O primeiro estudo randomizado PAMI 12 demonstrou uma redução de 63% na mortalidade no grupo tratado com angioplastia primária, comparado ao grupo do trombolítico (2,6% vs. 6,5%; p=0,06); o risco de hemorragia intracraniana foi menor no grupo de angioplastia. Esses benefícios foram mantidos no seguimento por 2 anos, com uma menor incidên-cia de isquemia recorrente e de revascularização da lesão alvo e, ainda, uma diminuição no desfecho composto de morte e reinfarto 13. Indiscutivelmente, a reperfusão miocárdica, mecâ-nica, através da angioplastia coronariana para o tratamento do infarto agudo do miocárdio, constitui-se, hoje, em uma im-portante alternativa 14. Apesar dessas vantagens, os eventos isquêmicos maiores ocorrem com uma incidência entre 5% e 15%, além da necessidade da repetição da revascularização da lesão alvo em 35% dos pacientes 15.
A fibrina, a trombina e as plaquetas são componentes chave na formação da trombose coronariana aguda, razão pela qual, historicamente, as terapias anticoagulantes têm sido fundamentais no tratamento das síndromes coronaria-nas agudas. Até há pouco, a terapia anticoagulante era dire-cionada, sobretudo, à trombina e fibrina, com menos ênfase às plaquetas. Mas, o conhecimento da fisiopatologia da trombose coronariana, de que as plaquetas são o eixo na ini-ciação e propagação desse processo, resultou em interven-ções terapêuticas mais efetivas. O papel dos agentes anti-plaquetários na prática médica foi estabelecido pela experi-ência com o uso do ácido acetilsalicílico 8,16. Mas o ácido acetilsalicílico apresenta um efeito limitado na agregação plaquetária, inibindo apenas a produção de tromboxano A2, deixando livres as outras vias para a ativação das plaquetas. Recentes avanços têm permitido o desenvolvimento de agentes capazes de bloquear o receptor de glicoproteína (GP) IIb/IIIa das plaquetas, que representa a via final comum para a agregação plaquetária, permitindo uma inibição mais efetiva, independentemente, da via de ativação. Entre os di-ferentes agentes bloqueadores do receptor IIb/IIIa, o mais amplamente estudado é o anticorpo monoclonal c7E3 ou abciximab. Vários estudos randomizados têm demonstrado, em diferentes situações clínicas, incluindo o infarto agudo do miocárdio, os benefícios do uso dos agentes inibidores do receptor GP IIb/IIIa em reduzir a incidência de eventos is-quêmicos nos pacientes submetidos à angioplastia co-ronariana 15,17-19.
Estudos recentes 20,21 demonstraram melhores índices de reperfusão completa, isto é, de fluxo TIMI 3,com o uso do abciximab no infarto agudo do miocárdio, seja associa-do à terapia trombolítica ou à angioplastia primária, com melhora da função ventricular e diminuição da mortalidade. No presente estudo, analisamos o benefício do uso do abciximab associado à angioplastia primária no tratamento do infarto agudo do miocárdio, avaliando na fase hospitalar, no seguimento em 30 dias e em 6 meses: a) o efeito no fluxo sanguíneo da coronária relacionada ao infarto; b) o efeito na função ventricular global e regional; c) o risco de even-tos coronarianos maiores, avaliados pela incidência do desfecho composto de morte, infarto agudo do miocárdio e nova revascularização da lesão alvo.
Métodos
De novembro/97 a junho/99, foram admitidos no servi-ço de hemodinâmica do Centro de Diagnose Cardiovascular da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Curitiba (PR), 163 pacientes com diagnóstico de infarto agudo do miocárdio submetidos à angioplastia primária. Foi desenha-do um estudesenha-do longitudinal, não randesenha-domizadesenha-do, com dadesenha-dos históricos.
Para o diagnóstico do infarto agudo do miocárdio, fo-ram empregados pelo menos dois dos seguintes critérios: a) dor precordial típica, com duração >30min sem alivio com o uso de vasodilatador, e inferior a 12h; b) elevação do seg-mento ST no eletrocardiograma >1mm, em pelo menos duas derivações; c) presença no eletrocardiograma de bloqueio de ramo esquerdo recente ou presumivelmente recente; d) oclusão da artéria coronária, total ou parcial, com aspecto angiográfico de trombo recente.
Os critérios de exclusão foram a presença de choque cardiogênico e uso prévio de trombolíticos. Um total de 137 pacientes foi dividido em dois grupos: grupo A – 26 rece-bendo abciximab durante o procedimento e grupo B – 111 recebendo terapia convencional na angioplastia primária, sem uso do abciximab.
Antes do procedimento intervencionista, todos os pacientes receberam 300mg de ácido acetilsalicílico por via oral e 10.000 unidades de heparina por via endovenosa.
O implante de stents com alta pressão (entre 10 e 20 at-mosferas) ocorreu por decisão do operador, empregando os critérios publicados por Stone 21.
A decisão de administrar o abciximab também foi to-mada pelo operador, seguindo os critérios publicados pelos investigadores do estudo RAPPORT 15.
Após assinatura do termo de consentimento, os paci-entes foram submetidos à cineangiocoronariografia com ventriculografia esquerda, diagnóstica, seguida de angio-plastia coronariana, com técnica habitual, publicada em vá-rios estudos e praticada em todos os centros médicos, se-gundo protocolo do Serviço. Foram implantados stents em 18 pacientes (69,3%) do grupo abciximab e em 55 (49,5%) do grupo controle. Nos 26 pacientes do grupo A, o inibidor pla-quetário foi utilizado durante a angioplastia coronária na
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dose de 0,25mg/kg em bolus, seguida de uma infusão por 12h a 0,125µg/kg/min (máximo de 10µg/min). A droga foi ad-ministrada em todos os 26 pacientes, posterior à primeira dilatação com o cateter balão.
Após a angioplastia, todos pacientes foram tratados com: a) 200mg/dia de ácido acetilsalicílico por via oral; b) 25-75mg/dia de captopril; c) 25-100mg/dia de atenolol, quando não houve contra-indicações para uso de β-bloqueador; d) 250mg de ticlopidina duas vezes ao dia, por 30 dias nos paci-entes com stent implantado.
No grupo controle foi administrado 30.000 unidades/ dia de heparina em infusão continua por via endovenosa durante 24h a 48h.
A bainha vascular foi retirada entre 6h a 12h após o procedimento, com controle prévio do tempo de coagulação ativada.
Foi proposto a todos os pacientes, um reestudo an-giográfico antes da alta hospitalar. Os pacientes receberam alta entre o 4º e o 10º dia.
Os dados clínicos obtidos durante a hospitalização fo-ram inseridos no banco de dados e avaliados através da re-visão retrospectiva dos prontuários. Foi realizado seguimen-to dos pacientes em 30 dias e em seis meses, através de conta-to telefônico e/ou pela revisão dos prontuários médicos.
Foi analisado na fase hospitalar o desfecho composto de: a) morte, de qualquer causa; b) nova revascularização da lesão culpada, seja por angioplastia ou cirurgia.
Também foi analisada a incidência de reoclusão. Os pacientes que apresentaram reoclusão coronariana e foram submetidos à nova angioplastia ou cirurgia, foram consi-derados somente no desfecho de nova revascularização para a análise do desfecho composto.
No seguimento em 30 dias e em 6 meses, foi analisado o desfecho composto de: a) morte de qualquer causa; b) in-farto agudo do miocárdio não fatal; c) nova revasculariza-ção da lesão culpada, seja por angioplastia ou cirurgia.
As complicações hemorrágicas foram classificadas como sangramento maior, menor ou insignificante, segun-do os critérios segun-do estusegun-do TIMI 22.
Foi considerado sucesso angiográfico, o restabeleci-mento do fluxo sanguíneo (TIMI 2 ou 3) na artéria coronária responsável pelo infarto no final do procedimento. Consi-derou-se como sucesso clínico, quando o paciente obteve alta hospitalar.
As imagens digitais da coronariografia e da ventriculo-grafia obtidas através do aparelho Integris 3000 da Philips, foram gravadas em compact disk e, posteriormente, analisa-das off-line por um único operador, utilizando o programa MedView da Medcon Ltd. Telemedicine Technology. Na análise do grau de fluxo coronariano, os casos com dúvida foram submetidos à avaliação de mais dois cardiologistas intervencionistas.
O fluxo coronariano foi analisado, através da classifi-cação descrita no estudo TIMI fase I 23 na angiografia inicial (TIMI inicial), no final da angioplastia (TIMI final) e no rees-tudo (TIMI reesrees-tudo), com prévia administração intracoro-nariana de 10mg a 20mg de mononitrato de isossorbida. A
análise da angiografia coronariana quantitativa foi realizada pelo método de detecção de bordas 24.
Foi analisada, de forma pareada, a função ventricular na fase aguda do infarto e no reestudo. Foram calculadas a função ventricular global pelo método da área-longitude 25 e a função ventricular regional através do método da linha central 26. Na região relacionada ao infarto, calculou-se a media das cordas hipocinéticas contíguas, expressadas como DP/corda, obtendo-se o índice de mobilidade da pare-de e pare-determinado o número pare-de cordas hipocinéticas pare-dentro da região de interesse.
Recorreu-se à análise descritiva dos dados através de tabelas, quadros e gráficos. As variáveis continuas foram expressas como media ± DP ou mediana. As variáveis dis-cretas foram expressas em percentagem e contagem.
Foram utilizados os testes de comparação entre duas proporções, paramétrico t de Student e os não paramétricos Mann-Whitney (através do programa Primer of Biostatis-tic). Para as amostras independentes, utilizaram-se os méto-dos do qui-quadrado com correção de Yates e exato de Fi-sher (pelo programa Epi-Info). Também foram utilizados os testes t de Student pareado e o não paramétrico Wilcoxon, para amostras relacionadas. O nível de significância mínimo adotado foi de 5%.
Resultados
Neste estudo foram analisados 137 pacientes consecu-tivos submetidos à angioplastia primária em infarto agudo do miocárdio e divididos em dois grupos: 26 pacientes que rece-beram o inibidor GP IIb/IIIa abciximab durante a intervenção (grupo abciximab) e 111 pacientes com tratamento convenci-onal após angioplastia primaria (grupo controle). Ambos os grupos foram homogêneos nas características demográficas e clínicas basais (tab. I) e angiográficas (tab. II).
O tempo desde a chegada do paciente no hospital até a recanalização da artéria variou entre 15 e 120min nos dois grupos (mediana de 35min no grupo abciximab e de 34min no grupo controle; p=0,418).
Em 3 (2,7%) pacientes do grupo controle houve com-prometimento do tronco da coronária esquerda
O implante de stent foi mais freqüente no grupo abciximab, mas não significativo (69,2% x 49,5%, p = 0,11).
Nenhum caso de sangramento maior foi registrado em ambos os grupos. A incidência de sangramento menor foi discretamente maior no grupo abciximab (11,5%) que no grupo controle (10,8%), sem diferença significante (p = 0,944). Em 1 paciente (3,8%) foi necessário suspender a infu-são de abciximab, por apresentar hematoma no braço direito após punção para a coleta de sangue. Nenhum paciente ne-cessitou reposição de hemoderivados. A mediana do tem-po de coagulação ativada foi de 325s no grutem-po abciximab e de 313s no grupo controle, sem diferença significante.
Sucesso angiográfico foi observado em 100% dos pacientes do grupo abciximab e em 97,3% do grupo controle (p=0,529).
9 3 9 3 9 3 9 3 9 3 pacientes do grupo abciximab e em 89 (80,2%) do grupo
controle (p=0,076). No grupo abciximab, 1 (3,9%) paciente não aceitou realizar o reestudo. No grupo controle, 22 (19,8%) pacientes não foram submetidos a reestudo por: a) insuficiência arterial periférica grave em dois; b) lesão crítica do tronco da coronária esquerda associada em três; c) morte em quatro; d) reoclusão e nova angioplastia em três; e) ins-tabilidade hemodinâmica em um; f) evasão do hospital em
um; g) negativa do paciente ou do cardiologista clínico em oito casos.
O tempo médio de reestudo foi de 4,7±1,3 dias para o gru-po abciximab e de 4,8±1,8 dias para o grugru-po controle, (p=0,716). Na análise do fluxo coronariano, observou-se na angio-grafia inicial, fluxo TIMI grau 0 em 69,2% dos pacientes do grupo abciximab e em 78,4% do grupo controle (p=0,342); e fluxo TIMI grau 1 em 7,7% e 9,9%, respectivamente (p=0,785). O grupo abciximab apresentou maior índice de fluxo TIMI 2 na admissão comparado com o grupo controle (23,1% vs. 10,8%), embora essa diferença não tenha sido es-tatisticamente significante (p=0,235). Somente 1 (0,9%) pa-ciente do grupo controle apresentou fluxo TIMI 3 na pri-meira angiografia.
No final do procedimento, foi avaliado o fluxo corona-riano, com prévia administração de vasodilatador intracoro-nariano. Observou-se no grupo abciximab uma taxa de fluxo TIMI 3 de 76,9% comparado com 83,8% no grupo controle, sem diferença significativa (p = 0,585), e fluxo TIMI 2 em 23,1% versus 13,5%, respectivamente (p=0,387). Nenhum paciente no grupo abciximab apresentou fluxo TIMI 0 ou 1 no final do procedimento, ao passo que 3 (2,7%) pacientes do grupo controle tiveram fluxo TIMI 1.
No reestudo angiográfico, dos 25 (96,2%) pacientes re-estudados no grupo abciximab, todos apresentavam fluxo TIMI 3. No grupo controle, dos 89 (80,2%) pacientes submeti-dos a reestudo angiográfico, observou-se fluxo TIMI 3 em 92,1% e fluxo TIMI 2 em 6,7%. Um (1,1%) paciente apresentou oclusão total (TIMI 0) no reestudo, sem suspeita clínica, bio-química ou eletrocardiográfica de reoclusão e foi submetido a cirurgia de revascularização de forma eletiva na mesma internação por apresentar lesões coronarianas associadas.
Foram analisados os pacientes que apresentavam flu-xo TIMI <3 no final da angioplastia e observou-se que, no grupo abciximab, dos seis pacientes com fluxo TIMI final menor que grau 3, no reestudo angiográfico, os 6 (100%) pacientes tinham fluxo TIMI grau 3. No grupo controle, dos 18 pacientes com fluxo TIMI <3, apenas 6 (33%) pacientes apresentaram melhora do fluxo coronariano no reestudo, sendo a diferença estatisticamente significante (p<0,0001) (fig. 1). Nos 12 pacientes restantes no grupo controle, seis permaneceram com o mesmo grau de fluxo TIMI; três evolu-íram a óbito; um apresentou piora do fluxo com reoclusão; e dois não foram reestudados.
Nos pacientes do grupo abciximab submetidos a implan-te de simplan-tent, observou-se fluxo TIMI grau 3 em 83,3%, enquanto que naqueles tratados com angioplastia simples com balão, a incidência de fluxo TIMI grau 3 foi de 62,5% (p=0,33). No grupo controle, observou-se uma redução, não significante, do índi-ce de fluxo TIMI grau 3 nos pacientes submetidos a implante de stent, comparado ao grupo tratado com angioplastia (76,4% vs. 91,1%, respectivamente; p=0,065).
Na análise angiográfica, os dois grupos foram homo-gêneos, em relação ao tamanho do vaso, ao diâmetro luminal mínimo final, e na percentagem de estenose residual do seg-mento tratado (tab. III).
Foram obtidas ventriculografias da fase aguda e do re-estudo angiográfico em 25 pacientes do grupo abciximab, e
Tabela I - Características demográficas e clínicas
Abciximab Controle p (n=26) (n=111) Idade (anos) 57,3±12,8 59,0±11,8 0,775 NS Masculino 76,9% (20) 74,8% (83) 0,980 NS Feminino 23,1% (6) 25,2% (28) 0,980 NS Fatores de risco Hipertensão arterial 46,2% (12) 0,5% (45) 0,757 NS Diabetes mellitus 15,4% (4) 0,8% (12) 0,750 NS Tabagismo 30,8% (8) 39,6% (44) 0,543 NS Colesterol 30,8% (8) 27,0% (30) 0,884 NS História familiar 26,9% (7) 6,9% (41) 0,463 NS Antecedentes cardiovasculares Cirurgia prévia 3,8% (1) 0,0% (0) 0,439 NS ATC prévia 11,5% (3) 4,5% (5) 0,365 NS Infarto do miocárdio prévio 7,7% (2) 8,1% (9) 0,739 NS Classe Killip-Kimball I 73,1% (19) 55,0% (61) 0,184 NS II 7,7% (2) 27,9% (31) 0,184 NS I + II 80,8% (21) 82,9% (92) 0,974 NS III 11,5% (3) 10,8% (12) 0,806 NS Não classificável 7,7% (2) 6,3% (7) 0,857 NS Tempo dor/ recanalização (min) 277,7±153,5 296,6±146,5 0,418 NS 256* 270* Valor pico CPK 961,1±155,1 930,7±198,6 0,746 NS
* Valor da mediana; ATC- angioplastia primária coronariana; NS- não significante.
Tabela II - Características angiográficas
Abciximab (n=26) Controle (n=111) p Multiarterial 42,3% (11) 55,9% (62) 0,302 NS Implante de stent 69,2% (18) 49,5% (55) 0,111 NS Vaso culpado DA 34,6% (9) 44,2% (49) 0,502 NS CD 57,7% (15) 40,5% (45) 0,170 NS Cx 3,8% (1) 10,8% (12) 0,468 NS Dg 0,0% (0) 4,5% (5) 0,603 NS Safena 3,8% (1) 0,0% (0) 0,414 NS Parede infartada Anterior 38,5% (10) 46,9% (52) 0,578 NS Inferior 57,7% (15) 45,0% (50) 0,343 NS Lateral 3,8% (1) 8,1% (9) 0,734 NS Tipo de lesão B1 30,8% (8) 27,9% (31) 0.789 NS B2 61,5% (16) 67,6% (75) 0,858 NS C 7,7% (2) 4,5% (5) 0,795 NS Circulação colateral 30,8% (8) 36,0% (40) 0,786 NS Fração de ejeção (%) 55,5±15 53,3±13,7 0,723 NS
DA- artéria descendente anterior; CD- artéria coronária direita; Cx- artéria coronária circunflexa; Dg- artéria coronária diagonal; NS- não significante.
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em 89 do grupo controle. A fração de ejeção global apresen-tou, no grupo abciximab, uma melhora não significante de 3,3%; no grupo controle a melhora foi de 5,6% (p<0,0001). A mobilidade da parede infartada, estimada através do índice DP/corda, apresentou uma melhora significativa de 29,9% no grupo abciximab e de 20,2% no grupo controle (figs. 2 e 3). O número de cordas hipocinéticas teve uma redução signi-ficante de 31% no grupo abciximab e de 27,8% no grupo controle (fig. 3). Quando comparados os grupos, não houve diferença significativa na fração de ejeção global, no índice DP/corda e no número de cordas hipocinéticas (fig. 3).
Sucesso clínico foi observado em 100% dos pacientes do grupo abciximab e em 96,4% do grupo controle (p=0,426). O tempo médio de hospitalização foi de 5,7±1,2 dias para o grupo abciximab comparado a 6,9±5,2 (mediana de 6) dias no grupo controle, sem diferença significante. Foi realizado
se-guimento clínico em 125 (91,2%) pacientes, 25 (96,2%) paci-entes do grupo abciximab e 100 (90,1%) do grupo controle.
Na fase hospitalar, observou-se uma redução, não significante, na incidência do desfecho composto de mor-te e nova revascularização da lesão culpada no grupo abciximab comparado com o controle (tab. IV, fig. 4). Não Fig. 1 – Melhora do fluxo coronariano no reestudo dos pacientes com fluxo TIMI final < 3.
Fig. 2 – Análise pareada da função ventricular regional. Índice de mobilidade.
Tabela III - Angiografia coronária quantitativa
ACQ Abciximab (n=26) Controle (n=111) p
DLM inicial (mm) 0,21±0,42 0,12±0,25 0,195 NS % EST inicial 93,7±13,1 96,2±8,2 0,635 NS DRf (mm) 3,36±0,68 3,28±0,61 0,850 NS DLM final (mm) 2,92±0,77 2,83±0,69 0,763 NS % EST residual 14,0±8,4 14,6±8,8 0,818 NS
ACQ - angiografia coronariana quantitativa; DLM - diâmetro luminal mínimo; DRf - diâmetro de referência; % EST- percentagem de estenose; NS - não significante.
Fig. 3 – Melhora da função ventricular global e regional (variação percentual).
Tabela IV - Eventos cardíacos maiores
Fase hospitalar Abciximab Controle p
(n=26) (n=111) Desfecho composto (morte, revascularização) 3,85% (1) 9,0% (10) 0,342 NS Morte 0 3,6% (4) 0,738 NS Revascularização 3,85% (1) 5,4% (6) 0,872 NS Reoclusão 3,85% (1) 3,6% (4) 1,0 NS 30 dias (n=25) (n=100)
Desfecho composto (morte,
revascularização, IAM) 4,0% (1) 12,0% (12) 0,217 NS Morte 0 5,0% (5) 0,445 NS Revascularização 4,0% (1) 6,0% (6) 0,889 NS IAM 0 1,0% (1) 0,800 NS 6 meses (n=25) (n=100) Desfecho composto 24,0% (6) 22,0% (22) 0,996 NS Morte 8,0% (2) 9,0% (9) 0,795 NS Revascularização 12,0% (3) 13,0% (13) 0,878 NS IAM 4,0% (1) 2,0% (2) 0,491 NS
IAM- infarto agudo do miocárdio; NS- não significante.
Fig. 4 – Eventos coronarianos maiores na fase hospitalar, em 30 dias e em 6 meses. * Composto- morte, infarto, nova revascularização.
9 5 9 5 9 5 9 5 9 5 houve cirurgia de revascularização de emergência em
ne-nhum dos grupos.
Pacientes tratados com abciximab apresentaram uma redução, não significante, no desfecho composto de morte, infarto e revascularização da artéria culpada, no seguimento em 30 dias (tab. IV, fig. 4). No seguimento em seis meses, não observou-se diferença na incidência do desfecho com-posto de morte, infarto e revascularização (24% no grupo abciximab e 22% no controle; p=0,996) (tab. IV, fig. 4).
A mortalidade e a incidência de revascularização da lesão alvo foram semelhantes em ambos os grupos. O infarto do miocárdio foi mais freqüente no grupo abciximab que no grupo controle, mas não foi significante (tab. IV).
Discussão
Neste estudo, o uso do abciximab demonstrou uma melhora significante no fluxo sanguíneo da coronária res-ponsável pelo infarto, evidenciado pelo reestudo angiográ-fico. A mobilidade da parede relacionada ao infarto, estima-da através do índice DP/corestima-da, apresentou uma melhora maior com o uso do abciximab, embora a diferença entre os grupos não tenha sido significante. Os pacientes tratados com abciximab apresentaram uma redução, não significante, no desfecho composto de morte, infarto e revascula-rização da lesão alvo na fase hospitalar e em 30 dias. No se-guimento em 6 meses não foi observada diferença no des-fecho composto.
A importância de restabelecer o fluxo coronariano completo, isto é, grau TIMI 3, e a relação do fluxo alcança-do com a função ventricular e a evolução clínica alcança-dos paci-entes têm sido estabelecidas em estudos recpaci-entes. Os be-nefícios clínicos da recanalização oportuna da coronária relacionada ao infarto, vão depender do grau de fluxo san-guíneo alcançado. Vários estudos têm demonstrado que os pacientes com fluxo TIMI 2, isto é, com perviabilidade da artéria, mas não reperfusão completa, apresentam evo-lução similar aos pacientes com a artéria ocluída 27. A rela-ção entre o fluxo coronariano e a funrela-ção ventricular foi demonstrada no estudo GUSTO 9, observando-se que, os pacientes com fluxo TIMI 2, na artéria responsável pelo infarto, apresentaram função ventricular mais comprome-tida e maior mortalidade que os pacientes com fluxo coronariano normal ou TIMI 3 10.
A angioplastia primária tem mostrado um índice maior de reperfusão completa (fluxo TIMI 3) comparado à terapia trombolítica 10,12,23,28.
Na análise aqui apresentada, observou-se um índice de fluxo TIMI 3 satisfatório em ambos os grupos (77% e 84% para os grupo abciximab e controle, respectivamente). A menor incidência de fluxo TIMI 3 no grupo abciximab não pôde ser explicado pelo maior número de stents implanta-dos neste grupo, como em outros estuimplanta-dos 29, já que os paci-entes do grupo abciximab, submetidos a implante de stents, tiveram maior índice de fluxo TIMI grau 3 que os pacientes tratados somente com balão (83% contra 62%, respectiva-mente; p=0,33), ao contrário do observado no grupo controle,
onde o implante de stent determinou uma tendência a diminuir o índice de fluxo TIMI 3 (76% com stent contra 91% sem stent, p = 0,065), sugerindo que o abciximab poderia ter modificado esta situação, conforme o estudo CADILLAC 21. Esta menor incidência de fluxo TIMI 3 comparado com o grupo controle e com os resultados de outros estudos pode ser devida à forma de administração da droga. Ao contrário de outros estudos, onde o abciximab foi administrado no início do procedimento, na nossa série, a droga foi administrada duran-te a angioplastia, depois da primeira dilatação com balão, sen-do em alguns casos iniciada no final sen-do procedimento, não ha-vendo, portanto, tempo suficiente para observar o efeito má-ximo da droga e provocar a lise dos microtrombos distais 30-32, com melhora do fluxo coronariano. Porém, o benefício do abciximab foi evidente no reestudo angiográfico, onde to-dos os pacientes do grupo abciximab, que tinham fluxo co-ronariano comprometido no final da angioplastia, apresen-taram completa melhora do fluxo, enquanto que no grupo controle houve melhora apenas em 33% dos pacientes. Além disso, entre os 12 pacientes do grupo controle que não tiveram melhora do fluxo no reestudo, em 4 (33%) casos foram registrados eventos coronarianos adversos na fase hospitalar.
Estudos recentes, no entanto, sugerem que a presença de fluxo TIMI 3 na artéria relacionada ao infarto não signifi-ca, necessariamente, sucesso na reperfusão miocárdica 33. A ecocardiografia contrastada tem demonstrado que, ape-sar da presença de fluxo epicárdico normal após a angio-plastia primária, alguns casos apresentam perfusão miocár-dica comprometida, associada a uma pobre recuperação da função ventricular 34-36. Neumann e cols. 37 observaram que os pacientes que haviam recebido abciximab apresenta-ram melhora no fluxo coronariano na avaliação pelo Doppler intracoronariano, comparado ao grupo com trata-mento convencional, e que essa diferença não estava rela-cionada ao grau de patência coronariana alcançado, con-cluindo que o abciximab deveria ter melhorado a perfusão microvascular, determinando ainda, uma melhora na fun-ção ventricular, principalmente na mobilidade regional na parede comprometida.
No presente estudo, na análise da função ventricular global através do cálculo da fração de ejeção, observou-se uma melhora discreta em ambos os grupos (3,3% no grupo abciximab e 5,6% no controle). Contudo, vários trabalhos têm apresentado limitações no uso da fração de ejeção glo-bal para analisar e comparar diferentes terapias trombolí-ticas 26,38.
Na análise pareada da função ventricular regional, ob-servou-se uma melhora significante no índice DP/corda em ambos os grupos, mais importante no grupo abciximab (29,9% vs. 20,2%), resultando em um aumento relativo de 48% em relação ao grupo controle. Porém, quando compa-rados os grupos, esta diferença não alcançou significância estatística. O número de cordas hipocinéticas também dimi-nuiu em ambos os grupos, sendo que a diferença entre os grupo foi, apenas, de 3% em favor do grupo abciximab, mas sem significância estatística. O método da linha central é
9 6 9 6 9 6 9 6 9 6
mais sensível para avaliar a mobilidade regional da parede, refletindo a função do miocárdio isquêmico e o não isquê-mico 25. Sheehan e cols 26. demonstraram que a gravidade da hipocinesia, avaliada pelo índice DP/corda, correlacionava-se melhor com o tamanho do infarto (estimado pela libera-ção de CPK) do que com a fralibera-ção de ejelibera-ção.
A melhora do fluxo coronariano observada nos pa-cientes do grupo abciximab, assim como uma maior dimi-nuição da hipocinesia da parede infartada, poderia expli-car uma melhora na perfusão microvascular com o uso do abciximab, como tem sido demonstrado em estudos pré-vios 32,37.
Um maior número de pacientes do grupo controle não realizou reestudo angiográfico, porém a diferença não foi estatisticamente significante, além do que um terço desses pacientes, não reestudados, foi pela apresentação de algum evento cardíaco adverso na fase hospitalar.
Apesar deste estudo não ter tido valor suficiente para detectar diferença significante entre os dois regimes de tratamento na evolução clínica dos pacientes, os even-tos coronarianos adversos na fase hospitalar e nos primei-ros 30 dias foram muito menos freqüentes no grupo abciximab do que no grupo controle. Observou-se, na fase hospitalar, uma redução de 57% na incidência do des-fecho composto de morte e revascularização da lesão alvo com o uso do abciximab (3,85% vs. 9,0%; p=0,342). No se-guimento em 30 dias, a redução do desfecho composto de morte, infarto e revascularização da lesão alvo foi de 66,6% (4% vs. 12%; p=0,217).
A redução inicial nos eventos coronarianos adversos não se manteve no seguimento em seis meses (24% no gru-po abciximab e de 22% no grugru-po controle; p=0,996).
A mortalidade hospitalar do grupo total foi de 2,9%, não tendo sido observado nenhum óbito no grupo abcixi-mab. No grupo controle observaram-se 4 (3,6%) mortes, sendo que 2 pacientes ficaram com fluxo TIMI 1 no final da angioplastia, possivelmente devido à micro-embolização do leito distal.
A incidência de eventos coronarianos adversos de-monstrados nesta série, assim como a redução desses even-tos observada com o uso do abciximab, é semelhante à apre-sentada no estudo RAPPORT 15 e em outros estudos 37,39,40.
Nesta série não foi observado nenhum caso de san-gramento maior nem necessidade de transfusão, além da baixa incidência observada de complicações hemorrágicas menores, sugerindo que o uso do abciximab é seguro
Observou-se maior número de pacientes com implan-te de simplan-tents no grupo abciximab que no grupo controle (69,2% vs. 49,5%; p=0,111) e considerando que o uso de
stents tem demonstrado a diminuição da incidência de eventos isquêmicos na angioplastia primária 41, isto pode-ria ter influenciado os resultados favoráveis observados no grupo abciximab. Porém, analisando os pacientes no grupo controle que apresentaram eventos coronarianos adversos nos primeiros 30 dias, observou-se que 50% ti-nham sido submetidos a implante de stent, e que das cinco mortes observadas, quatro ocorreram em pacientes que receberam stent. Além disso, o único evento isquêmico adverso observado no grupo abciximab, também ocorreu em paciente submetido a implante de stent. Esses dados sugerem que os benefícios observados ocorreram pelo uso do abciximab.
Uma limitação importante deste estudo foi o tamanho reduzido da amostra analisada, principalmente do grupo tra-tado com abciximab, podendo os bons resultra-tados observa-dos neste grupo serem deviobserva-dos ao acaso, já que a amostra não teve poder estatístico suficiente para detectar diferen-ças em algumas das observações, mas nossos resultados são similares aos publicados na literatura.
Ambos os grupos foram homogêneos nas característi-cas gerais, não havendo nenhuma variável aparente, que pudesse interferir nos resultados, mas o pequeno número de pacientes, especialmente no grupo tratado, poderia com-prometer esta homogeneidade entre os grupos. Outra limita-ção neste trabalho foi que a análise da angiografia corona-riana quantitativa e da função ventricular foi realizada por um único operador, embora, a análise angiográfica tenha sido realizada sem conhecimento da terapia utilizada para mi-nimizar a interferência do operador.
O fato de não ser um estudo randomizado constitui, certamente, a maior limitação deste estudo. O desenho de um estudo randomizado com um número maior de pacien-tes poderia eliminar estas limitações e estabelecer uma as-sociação mais significante entre o uso do abciximab e seus benefícios.
Concluindo, o uso do abciximab na angioplastia primá-ria apresentou uma melhora do fluxo sangüíneo na artéprimá-ria relacionada ao infarto, mesmo quando não foi administrado no início do procedimento; a angioplastia primária permitiu uma melhora significativa da função regional do ventrículo esquerdo na área relacionada ao infarto, independente da terapia antitrombótica utilizada, tornando-se mais importan-te com o uso do abciximab, embora a diferença entre os gru-pos não tenha sido significante; o uso do abciximab na an-gioplastia primária mostrou uma tendência na redução da in-cidência de eventos coronarianos adversos (morte, infarto do miocárdio e nova revascularização da lesão culpada) nos primeiros 30 dias.
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