1 Pós-Graduanda, Departamento de Clínica e Cirurgia Veterinária, FCAV, Unesp, Campus de Jaboticabal - SP. 2 Professor Adjunto, Departamento de Clínica e Cirurgia Veterinária, FCAV, Unesp, Campus de Jaboticabal - SP. 3 Professor Adjunto, Departamento de Morfologia e Fisiologia Animal, FCAV, Unesp, Campus de Jaboticabal - SP. 4 Pesquisador colaborador, Departamento de Morfologia e Fisiologia Animal, FCAV, Unesp, Campus de Jaboticabal - SP. 5 Médico Veterinário, formado na FCAV, Unesp, Campus de Jaboticabal - SP.
EFEITO DA INJEÇÃO SUBCUTÂNEA DE DOSES BAIXAS
DE CETAMINA EM EQÜINOS
(EFFECT OF SUBCUTANEOUS INJECTION OF LOW DOSES
OF KETAMINE IN HORSES)
A. H. SOUZA
1,
C. A. A. VALADÃO
2, A. QUEIROZ-NETO
3, G. ZAMUR
4, V. COELHO
5RESUMO
A cetamina possui ação complexa no Sistema Nervoso Central e, nos últimos anos, tem sido descrito efeito analgésico quando administrada por via subcutânea. Neste estudo, buscou-se registrar e avaliar os possíveis efeitos de doses baixas de cetamina administrada por via subcutânea (SC), em eqüinos. Aplicou-se cetamina nas doses de 1 e 2 mg/ kg/SC ou água destilada em 13 éguas da raça Puro Sangue Inglês, nas quais se avaliou a atividade locomotora espontânea (ALE) e a analgesia induzida por estímulo térmico cutâneo (TA). Foi observado aumento na ALE principalmente aos 60 minutos da aplicação. Não foram observadas diferenças de resposta ao TA após os tratamentos, sendo observada a mesma latência para a resposta ao estímulo nociceptivo em todos os grupos. Conclui-se que a cetamina aplicada isoladamente nas doses de 1 e 2 mg/kg, por via subcutânea, em eqüinos, aumenta a ALE sem produzir efeito analgésico para o estímulo térmico cutâneo.
PALAVRAS-CHAVE: Cetamina. Eqüinos. Analgesia. Atividade locomotora. Subcutâneo. Estímulo térmico.
SUMMARY
Ketamine has a complex action. It increase the cerebral concentration of dopamine and serotonin, produce excitation and increase the motor activity by dissociation of stimuli between the thalamic and cortical regions. This experiment was designed in order to record and evaluate the effect of ketamine administrated by subcutaneous (SC) in horses. Thirteen Thoroughbred mares was treated with ketamine at the dose of 1.0 or 2.0 mg/Kg/SC. They were submitted to analgesic test by cutaneous heat stimuli. Their spontaneous locomotor activity was evaluated. The data demonstrated a increase in spontaneous locomotor activity mainly after 60 minutes of the administration of the drug. There was no difference for the type of response to the heat stimuli after the treatments. All groups showed the same response to nociceptive stimuli. Therefore, it was concluded that ketamine, when administrated alone at the dose of 1.0 or 2.0 mg/Kg, increase the motor activity and do not produce analgesic effect for cutaneous heat stimuli.
INTRODUÇÃO
A cetamina tem o seu uso difundido nas diversas espécies animais em virtude do seu alto índice terapêutico (PADDLEFORD, 1999). Inúmeros estudos têm sido con-duzidos para determinar as bases neuroquímicas dos efei-tos comportamentais induzidos pela cetamina que, às ve-zes, assemelham-se à estimulação de receptores dopaminérgicos centrais, produzindo estereotipia, rotação ipsilateral e aumento da atividade locomotora, podendo interferir com os mecanismos de liberação e recaptação de monoaminas, como a serotonina, a dopamina e a noradrenalina (McCARTY et al.,1965, MYSLOBOSDKY
et al., 1981, TAKAHASHI, 1984, HETZLET &
WAULTLET, 1985, VALADÃO, 1990).
O uso da cetamina, em animais, tem sido prejudi-cado pela falta de conhecimento sobre seu perfil farmacocinético em algumas vias de administração. KAKA
et al. (1979) estudaram a farmacocinética da cetamina,
em eqüinos, injetada por via intravenosa, constatando uma rápida distribuição do fármaco. MUIR (1991) descreveu a absorção e eliminação prolongadas após injeção intramuscular da cetamina, considerando essa via inade-quada pelos efeitos colaterais indesejáveis. Embora se sai-ba que a distribuição possa diferir entre as diversas vias de administração, estes resultados têm ajudado na com-preensão do início e duração dos efeitos da cetamina ad-ministradas por outras vias.
Se injetada isoladamente por via intravenosa, a cetamina produz reações adversas que se relacionam à estimulação límbica, tais como: excitação, disforia, aluci-nação, aumento da atividade locomotora, hipertonia mus-cular tônico-clônica e convulsões (MUIR et al., 1977, MUIR, 1991, STURMER & GLEED, 1998, TAYLOR & CLARKE, 1999). Ela diminui ou altera a resposta do Sis-tema Nervoso Central (SNC) ao impulso sensorial por antagonismo dos receptores do N-metil-D-aspartato (NMDA) na medula espinhal e no tronco cerebral. Pes-quisas com animais demonstraram que os receptores do tipo NMDA desempenham papel fundamental na hiperexcitabilidade central (HALLEY et al., 1990). A re-dução da resposta nociceptiva ocorre por bloqueio de sinapses excitatórias localizadas em cadeias neuronais espinhais ascendentes, em estreita correlação com os re-ceptores opióides do tipo sigma (ANIS et al.,1983, MUIR, 1991).
Nos últimos anos, grande atenção tem sido dada aos efeitos analgésicos induzidos pela cetamina, sendo descrita a diminuição da dor pós-operatória subseqüente à injeção subcutânea (WARNCKE et al., 1997, PEDERSEN et al., 1998, SCHMID et al., 1999, WARNCKE et al., 2000). Sabe-se que a ativação de re-ceptores do tipo NMDA cutâneos induz hiperalgesia me-cânica ou alodinia interpretadas como dor, e a injeção lo-cal de antagonistas atenua essas respostas (CARLTON et
al., 1995). Na artrite induzida em ratos, demonstrou-se
que injeção subcutânea de doses baixas de cetamina du-rante quatro semanas reduziu significantemente a dor in-flamatória, sem produzir efeitos adversos relevantes (WANG et al., 2000). As doses de cetamina necessárias para bloquear os receptores do tipo NMDA são conside-ravelmente menores que aquelas necessárias para induzir anestesia cirúrgica, o que explica porque este anestésico conserva propriedades anti-hiperalgésicas mesmo em do-ses sub-anestésicas (RYDER et al., 1978). Segundo CARLTON et al. (1995), a presença de receptores do tipo NMDA nos axônios sensoriais periféricos pode ser a base da analgesia periférica induzida pela cetamina na pele de ratos.
Pela importância dessa substância nos procedimen-tos anestesiológicos, intencionou-se avaliar os efeiprocedimen-tos comportamental e analgésico de doses baixas de cetamina injetada por via subcutânea, em eqüinos.
MATERIAL E MÉTODOS
Avaliação Comportamental
Foram utilizadas cinco éguas adultas e sadias, da raça Puro Sangue Inglês, pesando entre 400 e 500 kg. A esses animais foram administrados 10 ml de água destila-da ou cetamina1 nas doses de 1 e 2 mg/Kg, por via
subcu-tânea, com intervalo mínimo de quinze dias entre as admi-nistrações.
Para a avaliação comportamental, os animais fo-ram colocados, entre as 5 e 6 horas da tarde do dia anteri-or à realização dos experimentos para adaptação ao ambi-ente, em uma baia de 4 x 4 m e equipada com quatro pares de sensores fotoelétricos2. Ao se locomover, o animal
cau-sava a interrupção do feixe infravermelho, entre os pares de sensores, gerando um pulso elétrico que foi traduzido em contagens por minuto, coletado e retido em um
1 Francotar® - LAB. VIRBAC, São Paulo, SP. 2 Banner Engineering Corp., Minneapolis,MN. 3 Campbell Scientific, Inc., Logan, UT.
armazenador de dados3 conectado a um computador. A
Atividade Locomotora Espontânea (ALE) foi avaliada por 270 minutos, durante os períodos pré e pós tratamentos, quantificada através do método de KAMERLING et al. (1988). Simultaneamente, ao período de 120 minutos, os eqüinos foram observados continuamente para o registro de outras alterações comportamentais.
Avaliação Analgésica
Neste experimento, foram utilizadas oito éguas adultas e sadias, da raça Puro Sangue Inglês, pesando en-tre 400 e 500 kg. Os animais foram colocados nas baias uma hora antes do início dos tratamentos para a adaptação ao ambiente. Decorridos 30 minutos após o período de adaptação, realizou-se a primeira aferição da sensibilida-de. Aguardaram-se mais 30 minutos e aplicaram-se 10 ml de solução salina (controle) ou cetamina (1 ou 2 mg/Kg), por via subcutânea. Após as aplicações, a mensuração foi repetida em nove intervalos preestabelecidos. Cada ani-mal recebeu todos os tratamento respeitando-se um inter-valo de 15 dias entre as aplicações. A avaliação da res-posta ao estímulo térmico, assim como as relações tempo e dose resposta analgésica, para os tratamentos, foram determinadas pela latência de resposta à projeção de calor induzido por uma lâmpada4 adaptada a partir da
descri-ção de KAMERLING et al. (1985a) e KAMERLING et
al. (1985b).
A exposição rápida ao foco de luz foi utilizada como estímulo doloroso, sendo direcionado para os se-guintes locais:
- boleto, isto é, região da face lateral da falange proximal do membro torácico do cavalo, quando então mediu-se a Latência para o Reflexo de Retirada do Membro, defini-do como o tempo que transcorre entre a focalização e a retirada do membro;
- região do tórax do cavalo no 5º espaço intercostal, ime-diatamente posterior ao olécrano, onde se mediu o tem-po de Latência para o Reflexo do Frêmito Cutâneo, ca-racterizado pela esquiva ou tremor de pele após o esti-mulo térmico;
- região da cernelha do cavalo, porção dorsal da escápula, onde se mediu o tempo de Latência para o Reflexo do Frêmito Cutâneo, definido como o tempo que transcorre entre o início do estímulo doloroso e o tremor da pele.
Para a exposição ao foco de luz, realizou-se a
tricotomia da região e tingiu-se a pele com uma tinta preta lavável, para uniformizar o reflexo de luz e, conseqüente-mente, a absorção de calor. Para prevenir injúria dos teci-dos, a interrupção do estímulo térmico ocorreu, invaria-velmente, quando o tempo de exposição alcançou o máxi-mo de 10 segundos. Uma lâmpada secundária, não focali-zada, foi freqüentemente utilizada para confundir o ani-mal e reduzir a possibilidade da ocorrência reflexo ser condicionada à percepção da luz, ao invés do estímulo doloroso causado pelo feixe de luz localizado.
Os dados foram analisados utilizando-se o PROC GLM do programa computacional SAS v.6.11 (1995). Todos os efeitos considerados no modelo foram fixos. Foram feitas, também, análises estatísticas comparando-se, dentro de um mesmo grupo, o efeito do tempo e, num dado tempo, o efeito do tratamento. Adicionalmente, fo-ram avaliadas a relação entre o local e as doses, para o cálculo do efeito analgésico médio após 150 minutos de cada tratamento. Para todas as análises, empregou-se o ANOVA seguido do teste de Tukey-Kramer. O nível de significância crítico para todas as análises realizadas foi de p<0,05 (5%).
RESULTADOS
Avaliação comportamental
Como pode ser observado na Figura 1, cinco mi-nutos após a administração das doses de cetamina (1 e 2 mg/kg) ocorreu aumento, embora não significativo, da atividade locomotora espontânea dos animais testados, que retornou próximo aos valores basais aos 30 minutos, a partir de então aumentou gradativamente, atingindo picos elevados após 60 minutos da aplicação. Na Tabela 1, onde são comparadas as médias de ALE entre os grupos, para o tratamento da cetamina, pode-se observar um aumento, ainda que não estatisticamente significativo a partir dos 5 minutos até 270 minutos da administração do fármaco, comparado ao grupo controle. Na análise da média entre os diferentes tempos, dentro de cada grupo, não se obser-vou diferença significativa entre as médias obtidas antes (-30 e -15) da injeção do fármaco e aquelas obtidas nos demais tempos. A avaliação comportamental dos animais evidenciou, além do aumento da ALE, fasciculações
culares, movimentos esteriotipados de levantar e abaixar a cabeça, movimentos da cabeça de um lado para outro, levantar as patas e cavar o chão, mastigação, movimenta-ção das narinas associada a relinchos e bocejos e rotamovimenta-ção ipsilateral, principalmente entre os tempos 15 e 30, perío-do no qual não houve ambulação na baia. Já os animais-controle andavam na baia em ritmo menos acentuado e, quando parados, não exibiam comportamento esteriotipado.
Avaliação da analgesia
A administração da cetamina não produziu mudan-ças nas respostas ao estímulo nociceptivo deflagrado pela
focalização do feixe de luz. A mensuração da resposta ao estímulo térmico impingido pela projeção de calor por meio da focalização da lâmpada não apresentou diferen-ças entre os tratamentos para as regiões do boleto e da cernelha. Todavia, observaram-se diferenças de resposta para a região do tórax decorridos 5, 10,30, 45, 60 e 90 minutos da aplicação, em que foi observado, paradoxal-mente, que os animais tratados com a cetamina diminuí-ram o tempo de latência para a resposta ao estímulo nociceptivo (Figura 1). A análise do efeito analgésico médio para os três pontos de focalização do feixe de luz mostrou que os intervalos de tempo de resposta dos ani-mais dos grupos cetamina 1 e 2 mg/Kg não diferem da-quele do grupo controle (Tabela 2).
TABELA 1 - Atividade locomotora espontânea de éguas observadas em baia comportamental, tratadas com 10 ml de água
destilada (ccontrole) ou 1,0 ou 2,0 mg/kg de cetamina, por via subcutânea. Resultado expresso em média ± DPM.
Médias seguidas da mesma letra em cada linha não diferem entre si a 5% de probabilidade do teste de Tukey-Krramer.. C.V. = Coeficiente de Variação
F = Resultado do teste F de análise de variância NS = Não significativo.
TABELA 2 - Efeito analgésico das doses de cetamina de 1 e 2 mg/kg nas regiões da cernelha, do tórax e do boleto após
150 minutos. Resultado expresso em tempo de latência para o Reflexo do Frêmito Cutâneo e em tempo de latência do Reflexo de Retirada do Membro em segundos.
DISCUSSÃO
A ocorrência de estimulação locomotora observa-da no presente trabalho em éguas, após a aplicação subcu-tânea de doses baixas de cetamina, poderia estar relacio-nada aos “sinais motores” correspondentes à estimulação extrapiramidal e do sistema límbico e, também, da forma-ção reticular (STOSKOPF, 1979).
A atividade locomotora espontânea tem sido bas-tante utilizada como parâmetro na avaliação de mudanças comportamentais induzidas em animais após manipulações farmacológicas (KAMERLING et al., 1985b , KAMERLING et al., 1988, QUEIROZ-NETO et a.., 1997, QUEIROZ-NETO et al., 1998, ZAMUR et al., 2000). Da-dos da literatura mostram que podemos diferenciar os efei-tos da cetamina sobre os receptores dopaminérgicos pré-sinápticos e pós-pré-sinápticos por meio da análise comportamental. Assim, doses altas de agonistas dopaminérgicos podem aumentar a ALE antes de induzir estereotipia pela ação em receptores pós-sinápticos. Por sua vez, doses baixas diminuem a ALE, induzindo sedação por atuarem em receptores pré-sinápticos (SCAVONE, 1988). Sabe-se que a cetamina induz rotação ipsilateral e hiperatividade entre outras respostas comportamentais mediadas por estimulação de receptores dopaminérgicos pós-sinápticos (TAKAHASHI et al., 1984). No mesmo sentido, observou-se que a cetamina aumentou a ALE em eqüinos, tanto na dose de 1 mg/Kg como na dose de 2 mg/ Kg, sugerindo estimulação de receptores dopaminérgicos pós-sinápticos.
BETHUYSEN et al. (1989) demonstraram existir uma relação dose-resposta no comportamento apresentado por gatos após administração de cetamina, caracterizado por excitação motora inicial, anterior à catalepsia. Quando administrada em doses efetivas do isômero mais potente [S(+)], o animal passa rapidamente pela fase de excitação motora e ataxia, tornando-se cataléptico, enquanto dose baixa da forma R (-) não induz catalepsia, mas o animal permanece com a atividade locomotora aumentada, com ataxia por um tempo prolongado. No entanto, em dose mais elevada da forma R(-) o animal apresenta comportamento semelhante àquele exibido pelo isômero mais potente. VALADÃO (1990), utilizando a cetamina racêmica, demonstrou que dose sub-hipnótica deste fármaco produz ativação do SNC, caracterizada pelo aumento da locomoção, com ataxia, e dose maior conduz imediatamente a um estágio de depressão, caracterizado por catalepsia com conseqüente redução da atividade locomotora. A excitação motora estaria relacionada ao isômero R(-), uma vez que estudo realizado em ratos constatou, após a administração intravenosa dos isômeros
FIGURA 1 - Resposta, em segundos, ao estímulo
térmi-co aplicado nas regiões do boleto, cernelha e tórax de éguas tratadas com água destilada (grupo controle) ou cetamina na dose de 1 ou 2 mg/kg, por via subcutânea, observadas por 150 minutos. Estão representadas as dias e os respectivos erros padrão da mé-dia; n=8.
da cetamina, um aumento a atividade locomotora em uma extensão muito maior para o isômero R(-) do que para o isômero levógiro (MARIETTA et al.,1977). Isso provavelmente possa explicar o aumento da ALE nos eqüinos deste estudo.
KAKA et al.(1979) relataram que a alta solubili-dade lipídica e rápida redistribuição no SNC e nos demais tecidos asseguram a curta duração da ação da cetamina. Sendo assim, o aumento da ALE observado em eqüinos, principalmente após 60 minutos, poderia estar relaciona-do à uma absorção mais lenta relaciona-do fármaco, uma vez que a injeção subcutânea poderia proporcionar maior período de latência e de duração dos efeitos, favorecendo o apare-cimento de efeitos similares àqueles de uma dose menor. O aumento da ALE cinco minutos após a injeção da cetamina possivelmente relaciona-se à manipulação dos animais, pois o fármaco, administrado pela via subcutâ-nea, não apresenta um período de latência tão reduzido. Adicionalmente, esse efeito tendeu a retornar ao valor basal nas avaliações seguintes, mostrando que não houve a ação do fármaco. Além disso, também se registrou elevação da ALE no grupo controle no mesmo momento, com posteri-or retposteri-orno à atividade basal.
O comportamento estereotipado (movimentos mo-tores repetitivos, sem variação e aparentemente sem objetivo) é um comportamento relacionado com a estimulação dos receptores dopaminérgicos pós-sinápticos particularmente os do sistema nigroestriatal (MORATO & TAKAHASHI, 1986, SPINOSA & GÓRNIAK, 1996). Esse comportamento pode, portanto, ser induzido pela ad-ministração de várias drogas, entre elas, agonistas dopaminérgicos (COSTALL et al., 1972). Nesse sentido, os presentes resultados demonstraram que a cetamina in-duziu ao comportamento estereotipado em eqüinos simi-lar à estimulação de receptores dopaminérgicos. Os re-ceptores dopaminérgicos poderiam também estar envol-vidos na rotação ipsilateral induzida pela cetamina, uma vez que ela reflete primariamente, uma ação assimétrica em receptores dopaminérgicos nigroestriatais. A partici-pação gabaérgica também estaria implicada, pois esta ro-tação pode ser alterada pelo pré-tratamento com inibidores da GABA-transaminase (HETZLER & WAUTLET, 1985). A ocorrência de bocejos reforça essa hipótese, já que o aparecimento destes também relaciona-se à estimulação de receptores dopaminérgicos (GOWER et al., 1984).
SEGURA et al. (1998) observaram que a administração epidural de cetamina em eqüinos produz efeito analgésico. Em estudos recentes, RÉDUA et al. (2000) e OLESKOVICZ et al. (2002) demonstraram que doses baixas de cetamina injetada por via epidural reduz em a dor pós-incisional em eqüinos. Considerando a falta
de dados disponíveis na literatura consultada relativos ao uso da cetamina, por via subcutânea, em eqüinos, ficou evidenciado que, pelo menos na dor aguda induzida por estímulo térmico, não ocorre benefício. A ausência de anal-gesia ou, ainda, a ocorrência de provável quadro de hiperestesia, associado à resposta paradoxal observada nos grupos tratados com cetamina, poderia ser imputada à hiper-reflexia descrita por WRIGHT(1982).
CONCLUSÃO
Concluiu-se que a cetamina aplicada por via sub-cutânea, nas doses de 1 e 2 mg/kg, em eqüinos, produz efeitos estimulantes, aumentando a atividade locomotora espontânea sem auferir analgesia, mediante um estímulo térmico cutâneo.
ARTIGO RECEBIDO: MARÇO/2001
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