Dexmedetomidina retal em ratos: avaliação dos efeitos sedativos e sobre a mucosa.

(1)

REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia

www.sba.com.br

ARTIGO

CIENTÍFICO

Dexmedetomidina

retal

em

ratos:

avaliac

¸ão

dos

efeitos

sedativos

e

sobre

a

mucosa

Volkan

Hanci

a,∗

_,

_Kanat

_Gülle

b

_,

_Kemal

_Karakaya

c

_,

_Serhan

_Yurtlu

a

_,

Meryem

Akpolat

b

_,

_Mehmet

_Fatih

_Yüce

d

_,

_Fatma

_Zehra

_Yüce

b

_e

_Is

_¸ıl

_Özkoc

_¸ak

_Turan

d

a_Departamento_de_{Anestesiologia}_e_Reanimac_¸ão,_Dokuz_Eylul_University,_School_of_Medicine,_Izmir,_Turquia

b_Departamento_de_Histologia_e_Embriologia,_Zonguldak_Bulent_Ecevit_University,_School_of_Medicine,_Zonguldak,_Turquia c_Departamento_de_Cirurgia_Geral,_Zonguldak_Bulent_Ecevit_University,_School_of_Medicine,_Zonguldak,_Turquia

d_Departamento_de_{Anestesiologia}_e_Reanimac_¸ão,_Zonguldak_Bulent_Ecevit_University,_School_of_Medicine,_Zonguldak,_Turquia

Recebidoem1dejulhode2013;aceitoem9desetembrode2013 DisponívelnaInternetem1denovembrode2014

PALAVRAS-CHAVE Dexmedetomidina; Reto;

Rato; Anestesia; Mucosa

Resumo

Justificativaeobjetivos: Nesteestudopesquisamososefeitosanestésicosesobreamucosada aplicac¸ãoretaldedexmedetomidinaemratos.

Métodos: RatosmachosalbinosWistar,com250-300g,foramdivididosemquatrogrupos:Grupo S(n=8)foiumgruposhamqueserviudeparâmetroparaosvaloresbasaisnormais;GrupoC (n=8)consistiuemratosquereceberamaaplicaçãoretalapenas desorofisiológico;Grupo IPDex(n=8)consistiuemratosquereceberamaplicaçãointraperitonealdedexmedetomidina (100␮gkg−1)eGrupoRecDex(n=8)consistiuemratosquereceberamaaplicaçãoretalde dex-medetomidina(100␮gkg−1).Paraaadministraçãodosfármacosporviaretal,usamoscânulas intravenosasdecalibre22,comosestiletesremovidos.Aadministraçãoconsistiuemavançar acânula1cmnoretoeovolumedeadministraçãoretalfoide1mLparatodososratos.Os tempos(min)delatênciaedeanestesiaforamregistrados.Duashorasapósaadministraçãopor viaretal,75mgkg−1_de_cetamina_foram_{administrados}_a_todos_os_grupos_para_anestesia intra-peritoneal,seguidoporremoçãodosretosdosratosaumadistância3cmdistalpormeiode procedimentocirúrgicoabdominoperineal.Osretosforamhistopatologicamenteexaminadose classificados.

Resultados: A anestesia foi feita em todos osratos dogrupo RecDex após aadministração dedexmedetomidina.OtempodeiníciodaanestesianoGrupoRecDexfoisignificativamente maislongoecomumaduraçãomaiscurtadoquenoGrupoIPDEx(p<0,05).NoGrupoRecDex,a administraçãodedexmedetomidinainduziuperdaslevesamoderadasdaarquiteturadamucosa docóloneretoduashorasapósainoculaçãoretal.

Conclusão:Emboraaadministraçãode100␮gkg−1dedexmedetomidinaporviaretalemratos tenharesultadoemumaduraçãosignificativamentemaiordaanestesia,emcomparaçãocom

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mails:vhanci@gmail.com,volkanhanci@yahoo.com(V.Hanci).

(2)

aadministraçãoretaldesorofisiológico,nossasavaliaçõeshistopatológicasmostraramquea administraçãoretalde100␮gkg−1dedexmedetomidinaocasionoudanoslevesamoderadosà estruturadamucosaretal.

KEYWORDS Dexmedetomidine; Rectum;

Rat; Anesthesia; Mucosa

Rectaldexmedetomidineinrats:evaluationofsedativeandmucosaleffects

Abstract

Backgroundandobjectives: Inthisstudy,weinvestigatedtheanestheticandmucosaleffects oftherectalapplicationofdexmedetomidinetorats.

Methods:MaleWistaralbinoratsweighing250-300gweredividedintofour groups:GroupS (n=8)wasashamgroupthatservedasabaselineforthenormalbasalvalues;GroupC(n=8) consistedofratsthatreceivedtherectalapplicationofsalinealone;GroupIPDex(n=8) inclu-dedratsthatreceivedtheintraperitonealapplicationofdexmedetomidine(100␮gkg−1);and GroupRecDex (n=8) includedratsthatreceivedtherectalapplicationofdexmedetomidine (100␮gkg−1).Fortherectaldrugadministration,weused22Gintravenouscannulaswiththe styletsremoved.Weadministeredthedrugsbyadvancingthecannula1cmintotherectum,and therectaladministrationvolumewas1mLforalltherats.Thelatencyandanesthesiatime(min) weremeasured.Twohoursafterrectaladministration,75mgkg−1_ketamine_was_administered forintraperitonealanesthesiainallthegroups,followedbytheremovaloftherats’rectums toadistaldistanceof3cmviaanabdominoperinealsurgicalprocedure.Wehistopathologically examinedandscoredtherectums.

Results:AnesthesiawasachievedinalltheratsintheGroup RecDexfollowingthe adminis-trationofdexmedetomidine.The onsetofanesthesiainthe GroupRecDex wassignificantly laterandofashorterdurationthanintheGroup IPDEx(p<0.05).In theGroupRecDex,the administrationofdexmedetomidineinducedmild---moderatelossesofmucosalarchitecturein thecolonandrectum,2hafterrectalinoculation.

Conclusion:Although 100␮gkg−1 dexmedetomidineadministered rectallytoratsachieveda significantlylongerdurationofanesthesiacomparedwiththerectaladministrationofsaline, ourhistopathologicalevaluationsshowedthattherectaladministrationof100␮gkg−1 dexme-detomidineledtomild---moderatedamagetothemucosalstructureoftherectum.

Introduc

¸ão

Pré-medicaçãoéaadministraçãopré-operatóriade medica-mentossedativosporvianasal,oral,retal,intramuscularou intravenosaparareduziromedodopacienteemrelaçãoà cirurgia,obtersedação,diminuiraansiedadeeaquantidade necessáriade anestésicos.1-6 _Além _dos _{benzodiazepínicos,}

comomidazolam,comumenteusadosparaessefim,ousode alfa-2agonistas,como clonidinae dexmedetomidina,está ficandocadavezmaispopular.3-8_Para_pacientes_{pediátricos,}

éessencial queosagentesdepré-medicac¸ão sejam admi-nistradosdeformanãoinvasiva;istoé,porviatransmucosa, nasalouoral.3-5,7,8_A_{administrac¸ão}_por_via_retal_também_é

preferida,especialmenteparaapré-medicac¸ãodecrianc¸as pequenas.2,3,9-11 _Estudos_anteriores_mostraram_que,_similar

amidazolam ecetamina, clonidinapodeseradministrada porviaretalparapré-medicac¸ão.2,9-14

Dexmedetomidina é um agonista alfa-adrenérgico com altos níveis de especificidade e seletividade para os receptoresalfa-2. Dexmedetomidina pode ser usada para sedac¸ão, analgesia e anestesia em cenários de cuidados intensivos, bem como para aplicac¸ões de anestesia local e regional.8,15-17 _Pesquisas _mostraram _também _que _esse

fármaco pode ser administrado como pré-medicac¸ão por via oral, nasal, transmucosa ou intramuscular.4,8,18-24 _No

entanto,nãoexistemestudospublicadossobreaaplicac¸ão retaldedexmedetomidinacomopré-medicac¸ão.

Anossahipótesefoiqueaadministrac¸ãode dexmedeto-midinaa ratospor viaretal produziriaumefeito sedativo semcausardanoàmucosaretal.

Paratestaressa hipótese,comparamososefeitos anes-tésicosdedosesiguais dedexmedetomidinaadministradas aratosporviaretalouintraperitoneal.Alémdisso, compa-ramososefeitoshistopatológicosdaadministrac¸ãoporvia retaldedexmedetomidinasobreamucosaretal.

Materiais

e

métodos

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com temperatura ambiente controlada (24±1◦_C) _em _um ciclode12/12horas(claro/escuro)ealimentadoscomrac¸ão padrãoeáguaaté12horasantesdoprotocoloexperimental. TrintaedoisratosalbinosWistarmachos,compesoentre 250e300g,foramalocadosaleatoriamenteemquatro gru-posdeoitoratoscada.OGrupoS(n=8)foiumgruposham

queserviudeparâmetroparaosvaloresbasaisnormais;o GrupoC(n=8)consistiuemratosquereceberamaplicação retalapenasdesorofisiológico;oGrupoIPDex(n=8) consis-tiuemratosquereceberamaaplicaçãointraperitonealde dexmedetomidinaeGrupoRecDex(n=8)consistiuemratos quereceberamaaplicaçãoretaldedexmedetomidina.

Os ratos foram pesados antesdo experimento. Para a administraçãodos fármacospor via retal,usamos cânulas intravenosasdecalibre22G,comosestiletesremovidos.A administraçãoconsistiuemavançaracânula1cmnoretoe ovolumedeadministraçãoretalfoide1mLparatodosos ratos.25

Identificamosoinícioeadurac¸ãodaanestesiaemtodos os grupos e observamos o reflexo de endireitamento.26

Medimosalatênciadaanestesia(tempo necessárioparaa perda doreflexo de endireitamento) e o tempo de anes-tesia(durac¸ãodaperdadoreflexodeendireitamento)em minutos(min).26 _Duas _horas _após _a _{administrac¸ão}_por _via

retal domedicamento em estudo, 75mgkg-1 _de _cetamina

foram usados em todos os grupos para anestesia intrape-ritoneal, seguido pelaremoc¸ãodos retosdos ratosa uma distância 3cm distal por meio de procedimento cirúrgico abdominoperineal.25 _Os _retos _foram_{histopatologicamente}

examinadoseclassificados.27

Estudopreliminar

Antes doexperimento, avaliamos aeficácia de diferentes doses de dexmedetomidina administrada por via retal em estudos anteriores.16,17,28 _{Administrados} ₁

␮gkg−1,

10␮gkg−1, 50␮gkg−1 e 100␮gkg−1 de dexmedetomidina

retal a dois ratos decada grupo.25 _No _estudo _preliminar,

não obtivemos anestesia com a administrac¸ão retal de 1 ou 10␮gkg-1 de dexmedetomidina; contudo, obtivemos

anestesia em um dos ratos que receberam 50␮gkg-1 e

em ambos os ratos que receberam 100␮gkg-1 de

dex-medetomidina retal. Portanto, a dose de 100␮gkg-1 de

dexmedetomidina foi escolhida para seradministrada por viaretaleintraperitoneal.

Grupos

Osratosdogruposham(n=8)nãoreceberamadministrac¸ão dequaisquersubstânciasporviaretal.Essesratosforam usa-doscomocontrolesparaoexamehistopatológicodoreto. Elesreceberam75mgkg-1 _de_cetamina_por_via

intraperito-neal,seguidoporremoc¸ãodos retosa umadistância 3cm distal, por meiode cirurgia abdominoperineal.25 _Os_retos

foramhistopatologicamenteexaminadoseclassificados.27

Os ratos do grupo controle (n=8) receberam 1mL de sorofisiológicoatravésdainserçãode1cmdeumacânula intravenosa de calibre 22G, sem estilete, no reto. Após a administração de soro fisiológico, medimos a duração daanestesianos ratos.26 _Os_retos_foram_removidos_a_uma

distância 3cm distal por cirurgia abdominoperineal.26

Os retos foram histopatologicamente examinados e classificados.27

Administramos100␮gkg-1dedexmedetomidina

intrape-ritonealaosratosdogrupoIPDex(grupodexmedetomidina intraperitoneal,n=8).Estabelecemosadose adequadade dexmedetomidina com a ajuda do estudo preliminar e pesquisasanteriores.16,17,28_Após_a_{administrac¸ão}_de

dexme-detomidina,avaliamosadurac¸ãodaanestesianosratos.26

Nogrupodexmedetomidinaretal(GrupoRecDex,n=8), sorofisiológicofoiadicionado a100␮gkg-1 de

dexmedeto-midinaparaumvolumetotalde1mL,administradoporvia retalcom cânula intravenosa decalibre 22G semestilete a 1cm no reto. Após a administrac¸ão da dexmedetomi-dina,avaliamosadurac¸ãodaanestesianosratos.26_Os_retos

foram removidosa uma distância 3cm distal via cirurgia abdominoperineal.25 _Os _retos_foram _{histopatologicamente}

examinadoseclassificados.27

Avaliac¸ãohistológicadalesãodamucosadocólon

Para a observac¸ão em microscopia de luz, as amostras de cólon distal foram embebidas em blocos de parafina depois de ser fixadas em soluc¸ão de formol a 10%. Cor-tesde cincomicrômetros (5␮m) foramobtidos e corados

comhematoxilina-eosinaetricrômicodeMasson,com méto-dosconvencionais.Umhistologistaclassificouasalterac¸ões patológicasdocólondemodocego,comaescaladelesão histológicadesenvolvidaporLeungetal.27_{Resumidamente,}

alesãodamucosafoiclassificadade0a4,deacordocom osseguintescritérios:grau0,mucosanormal;grau1,lesão apenassuperficialdoepitélio;grau2,lesãodoepitélio da metadesuperiordaglândula;grau3,lesãodamaiorpartedo epitélioglandularquenãoseestendeatéabasedaglândula egrau4,destruic¸ãodoepitéliodetodaaglândula.

Análiseestatística

A análise estatística foi feita com o ProgramaEstatístico paraCiênciasSociais(SPSS)versão16.0paraWindows(SPSS, Chicago,IL).Paraosescoreseasvariáveiscomdistribuic¸ão não normal, os grupos foram comparados com o teste U

deMann-Whitney e o teste deKruskal-Wallis. Os resulta-dos foram expressos como medianas (percentil 25◦_, ₇₅◦_). Umvalordep<0,05foiconsideradoestatisticamente signi-ficativo.

Resultados

Os resultados relacionados à durac¸ão da anestesia e as avaliac¸õeshistopatológicasdosretosforamregistrados.

Durac

¸ão

da

anestesia

(4)

Tabela1 Latênciadaanestesiaetempodeanestesiadeacordocomosgrupos(mediana[percentil25◦_,₇₅◦_])

GrupoS(n=8) GrupoC(n=8) GrupoRecDex(n=8) GrupoIPDex(n=8) p

Latênciadaanestesia(min) 0(0-0) 0(0-0) 13,50(11,25-15,75)a,b,c _8,5_(5-9,75)a,b _0,001

Tempodeanestesia(min) 0(0-0) 0(0-0) 62,50(47-79)a,b,c _111,5_(96-115)a,b _0,001

a_p_<_0,001_comparado_com_o_Grupo_S;_teste_U_de_{Mann-Whitney.} b _p_<_0,001_comparado_com_o_Grupo_C;_teste_U_de_{Mann-Whitney.} c _p_<_0,001_comparado_com_o_Grupo_IPDex;_teste_U_de_{Mann-Whitney.}

anestesianoGrupoIPDexfoisignificativamentemaislonga doquenogrupoRecDex(p<0,001)(tabela1).

Achadoshistopatológicos

Ascaracterísticashistológicasdasparedesdocólonedoreto dosgruposshamecontroleforamdeterminadascomo nor-mais(fig.1A-D).NoGrupoRecDex,ofármacoinduziuperdas levesamoderadasdaarquiteturadamucosadocólonedo retoduashorasapósainoculaçãoretal(fig.1E-F).Os exa-meshistológicosmostraramapresençadelesãodamucosa comperdadecélulas epiteliais glandularese superficiais. Comomostraatabela1,aclassificaçãomicroscópica(2 [2-2])doscólonsdoGrupoRecDexfoisignificativamentemaior doqueadossegmentosdoretoecólondosratosdosgrupos

shamecontrole(p<0,001)(tabela2).

Discussão

Nesteestudo,aadministrac¸ãodedexmedetomidinaporvia retalmostrouteratividadeanestésica,mastambémcausar danosignificativoàmucosaretalderatos,emcomparac¸ão comosgruposcontroleesham.

Osagonistasalfa-2constituemumgrupodefármacos nor-malmente usados em anestesia para efeitos de sedac¸ão, analgesiaeanestesia.11-14,18-24 _Clonidina,_um_membro_desse

grupo,tambémpodeserusadacomopré-medicac¸ão.11-14_A

administraçãodepré-medicaçãoporviaretalé particular-mentepreferidaemcriançaspequenasdevidoàfacilidade deadministração.2,3,9-11

Estudos anteriores relataram que clonidina pode ser usada de forma eficaz por via retal.11-14 _Ao _comparar _a

eficácia de clonidina e midazolam administrados por via retal,Bergendahl etal.11 _descobriram_que_o _uso_de

cloni-dinacomopré-medicaçãoresultouemescoresmenoresde dordoquemidazolamnoperíodopós-operatórioimediato. Os autores também relataram que as crianças que rece-beram cetaminapor via retal apresentarammais sedação nas primeiras 24 horas de pós-operatório do que as que receberam midazolam.11 _Em _um _estudo _que _comparou _a

administrac¸ão por via retal de clonidina (25␮gkg−1) e

midazolam (300␮gkg−1)paraprevenir o aumentode

neu-ropeptídeoY,causadoporintubaçãotraquealemcrianças, Bergendaletal.13_concluíram_que_não_houve_diferença

sig-nificativaentre osdois grupos. Um estudo que investigou as características farmacocinéticas de clonidina adminis-trada por via retal mostrou que a sua concentrac¸ão plasmática máxima foi de 0,77ngmL-1 _e _que _o _tempo

(5)

Tabela2 Escoresdeavaliac¸ãohistopatológicadeacordocomosgrupos(mediana[percentil25◦_,₇₅◦_])

GrupoS(n=8) GrupoC(n=8) GrupoRecDex(n=8) p

Classificac¸ão microscópica

0(0-0) 0(0-0) 2(2-2)a,b _0,001

a _p_<_0,001_comparado_com_o_Grupo_S;_teste_U_de_{Mann-Whitney.} b _p_<_0,001_comparado_com_o_Grupo_C;_teste_U_de_{Mann-Whitney.}

necessáriopara atingir essaconcentrac¸ão foi de51min.14

O mesmo estudo mostrou que a meia-vida de clonidina retal foi de 12,5horas e a biodisponibilidade de 95%. Os autoresrelataramqueaconcentrac¸ãoplasmáticade cloni-dinaatingiu níveisclinicamenteeficazes10minutosapósa administrac¸ãoretal14_e_também_que_2,5

␮gkg−1declonidina

administrados por via retal a crianças aproximadamente 20minutosantesdainduçãodaanestesiapodeatingiruma concentraçãoplasmáticaclinicamenteeficaz.14

Dexmedetomidina é umagonistaalfa-adrenérgico alta-menteespecíficoesensívelquepodeseradministradopor via oral, nasal, transmucosa ou intramuscular como pré--medicac¸ão.4,8,18-24

Özcengizetal.20 _mostraram_que_{dexmedetomidina}_oral

podepreveniraagitac¸ãopós-sevofluranoemcrianc¸as.Yuen etal.4_relataram_que₁

␮gkg−1dedexmedetomidina

intrana-salproduziu sedaçãosignificativamentemaioremcrianças comidadesentre2-12anos,em comparaçãocom midazo-lam oral.Osautores enfatizaramque dexmedetomidinae midazolamcriaramcondiçõesdepré-medicação semelhan-tese queambos eramaceitáveis.4 _Em_outro _estudo,_Yuen

et al.29 _descobriram _que, _em _média, _a _sedac¸ão _teve

iní-cio25minutosapós a administração dedexmedetomidina por via intranasal e que a média de duração dasedação foide85minutos.Sakuraietal.21_relataram_que_3-4

␮gkg−1

dedexmedetomidinaadministradosporviaoralacrianc¸as umahoraantesdacirurgiaforamconfiáveiseeficazes.

Em uma comparac¸ão dos efeitos de dexmedetomidina (2␮gkg−1) e midazolam (2␮gkg−1) administrados como

pré-medicac¸ão por via intranasala pacientes pediátricos, Talonetal.22 _descobriram_que_os_dois_fármacos

apresenta-ramcaracterísticassemelhantesdeinduçãoerecuperação anestésica.No entanto,osautores relataram que dexme-detomidinafoi maiseficazna induçãodosono e queesse fármacoeraumaopçãoútilaomidazolamoral.22

Embora a administração de clonidina por via retal e de dexmedetomidina por via oral, nasal e transmucosa como pré-medicaçãoesteja definida, nãoháestudo sobre aadministraçãodedexmedetomidinaporviaretal.

Em nossoestudo, a administrac¸ão retal de100␮gkg−1

de dexmedetomidina proporcionou anestesia em todos os ratosdogrupo.Adurac¸ãodaanestesiaemambososgrupos que receberam dexmedetomidina por via intraperitoneal e retal foi significativamente maior do que nos grupos controle e sham. No entanto, o início da anestesia foi significativamente maistardio nogrupodexmedetomidina retaldoque nogrupodexmedetomidina intraperitoneale adurac¸ãodaanestesiafoisignificativamentemenordoque nogrupointraperitoneal.

A administração por via retal é um método opcional de pré-medicação, especialmente em crianças pequenas. Os mecanismos de absorção dos fármacos administrados

porvia retalsão semelhantesaos dosistema gastrintesti-nalsuperior.Otransportepassivoéoprincipalmecanismo de absorção de um medicamento retal. A velocidade de absorçãodosfármacosadministradosporvia retalé influ-enciadaporfatorescomoopeso molecular,asolubilidade lipídicaeograudeionizaçãodomedicamento.Noentanto, há relato de que a administração de medicamentos por viaretalcausaefeitossecundários,comoinflamaçãolocal, lesão da mucosa retal, ulceração, sangramento e dor retais.30

A administrac¸ão retal de agentes anestésicos também podecausardanosàmucosaretal.25_Estudos_anteriores

mos-traramque a administrac¸ãoporvia retal demetoexital a 10%provocalesão namucosaretalderatos queiniciaem minutos,torna-seperceptívelem60minutoseprogrideem 24horas.25

No entanto, há poucos estudos dos efeitos dos alfa-2 agonistassobreamucosaretal.31,32 _Maxson_et_al.31

relata-ramousodeclonidinaemratosparadiminuiraproduc¸ão de muco em um modelo de isquemia/reperfusão intesti-nal.Em umrelato decaso,o usoprolongadodeclonidina foi relatado como causador de penfigoide cicatricial em mucosaanal,vulvarepeleperianal.32_Nesse_caso,_o_exame

deimunofluorescência direta das lesões indicou a pos-sibilidade de danos aos tecidos mediados pelo sistema Complementoentreascélulasbasaisdaepidermeea mem-branabasal.32

Em nossa revisão da literatura, não encontramos um estudo que avaliou os efeitos da administrac¸ão de clo-nidina por via retal sobre as células da mucosa retal. Em nosso estudo, descobrimos que a administrac¸ão de 100␮gkg−1dedexmedetomidinaporviaretalcausouperda

moderada da superfície da mucosa retal e das células epiteliaisglandulares.Acreditamosquealesãodamucosa causada por dexmedetomidina pode ter um mecanismo semelhanteaodaclonidina.31,32_Contudo,_não_investigamos

osmecanismosdeformaçãodelesãodamucosanopresente estudo.Essesresultadospreliminaresem ratospodemnão serobservadosnamucosaretaldesereshumanos,devidoà doseelevadaealtaconcentraçãoresultantedaaplicaçãoà mucosaretalnopresenteestudo.Acreditamosqueestudos futuros devem investigar os efeitos de dexmedetomidina sobreamucosaretaleareversibilidadedosdanos.

Adosededexmedetomidinausada emnossoestudofoi identificadacomoamaiseficazparaadministrac¸ãoretalno estudopreliminar.Váriosestudosrelataramosefeitos neu-roprotetoresdedexmedetomidina,embora em dosesmais elevadas(até100␮gkg−1).33---35

(6)

histopatológicarevelouqueotratamento anteriorlevoua danosmoderadosdaestruturadamucosaretal. Portanto, paraousosegurodedexmedetomidinacomopré-medicac¸ão administradaporviaretal,acreditamosqueestudosfuturos sãonecessáriosparaesclarecerosefeitosdofármacosobre amucosaretal.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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