MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA
Gliomas de baixo grau: tempo entre diagnóstico e tratamento
Mariana Torres Ruivo
M
2021
Gliomas de baixo grau: tempo entre diagnóstico e tratamento
Dissertação de candidatura ao grau de Mestre em Medicina, submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
Mariana Sofia de Magalhães Torres Beira Ruivo
Estudante do 6º ano profissionalizante do Mestrado Integrado em Medicina Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto Endereço: Rua Tomás Ribeiro, nº11 7º Dto. 4200-505 Porto
Endereço eletrónico: marianatruivo@gmail.com
Orientador: Dra. Eugénia Maria Rosendo Moreira
Assistente Hospitalar de Oncologia do Centro Hospitalar Universitário do Porto
Professor Auxiliar Convidado de Oncologia do Mestrado Integrado de Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto
Serviço de Oncologia do Centro Hospitalar do Porto.
Endereço: Largo Prof. Abel Salazar, 4099-001 Porto
Co-orientador: Prof. Dr. António Manuel Ferreira Araújo
Director de serviço do Serviço de Oncologia do Centro Hospitalar Universitário do Porto, EPE - Hospital de Santo António
Assistente convidado de Oncologia do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar, Universidade do Porto Serviço de Oncologia do Centro Hospitalar do Porto e Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto. Endereço: Largo Prof. Abel Salazar, 4099-001 Porto
Porto, Junho de 2021.
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AGRADECIMENTOS
Agradeço e dedico aos meus pais, por sempre me levarem pela mão. Agradeço ao Gonçalo, cuja paciência é do tamanho da minha devoção. Agradeço aos restantes familiares e amigos pela motivação e força que sempre me inspiraram. Agradeço aos meus colegas de trabalho, sem os quais nunca conseguiria conciliar a vida profissional e académica, sacrificando-se para que eu sempre pudesse estar presente.
Agradeço especialmente à Dra. Eugénia Rosendo e ao Dr. Hugo Miranda. Guiaram-me e ajudaram-me com total disponibilidade e dedicação.
Agradeço a quem anonimo e preocupadamente fez questão que esta tese fosse bem sucedida.
Agradeço ainda ao João e à Margarida pela preciosa ajuda, nesta tese e todos os dias.
Segue o teu destino, Rega as tuas plantas, Ama as tuas rosas.
O resto é sombra De árvores alheias.
Ricardo Reis, in “Odes.”
ii
ÍNDICE
AGRADECIMENTOS ... i
LISTA DE ABREVIATURAS ... iii
LISTA DE FIGURAS ... iii
LISTA DE TABELAS ... iii
RESUMO ... iv
ABSTRACT ... v
INTRODUÇÃO ... 1
MÉTODOS ... 5
RESULTADOS ... 7
DISCUSSÃO ... 8
CONCLUSÃO ... 10
BIBLIOGRAFIA ... 19
iii
LISTA DE ABREVIATURAS
ADN – ácido desoxirribonuceico
ATRX – alpha-thalassemia/mental retardation, X-linked Gene CID 10 – Classificação internacional de Doenças, 10ª revisão HR – Hazard Ratio
IDH – isocitrato desidrogenase
IDHwt – isocitrato desidrogenase wildtype OMS – Organização Mundial de Saúde RMN – Ressonância Magnética Nuclear SNC – Sistema Nervo Central
Ip – Braço crto do cromossoma 1 19q – braço longo do cromossoma q
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Algoritmo simplificado da classificação de um glioma difuso com base nas características histológicas e genéticas.
Figura 2 - Diagrama de fluxo do estudo para a seleção da coorte.
Figura 3. Histograma da idade ao diagnóstico.
Figura 4 – Histograma da Sobrevivência Global.
Figura 5 – Histograma da Sobrevivência Livre de Progressão.
Figura 6 - Histograma do tempo entre diagnóstico e tratamento.
Figura 7 - Curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier relativas à Sobrevivência Global.
LISTA DE TABELAS
Tabela I. Análise descritiva da amostra.
iv
RESUMO
Os tumores gliais de baixo grau são um conjunto de neoplasias com origem nas células da glia com elevada taxa de mortalidade e cujos tratamentos deixam, com elevada frequência sequelas físicas importantes.
É objectivo deste trabalho avaliar o impacto do tempo entre o diagnóstico e tratamento na sobrevivência global e na sobrevivência livre de progressão.
Foram identificados, pelos resultados anatopatológicos, 70 doentes com tumores gliais de baixo grau I e II (OMS). Foram excluídos da análise 7 doentes sobre os quais não conseguimos, através da consulta do processo clínico eletrónico, obter a informação pretendida. Outro critério de exclusão, no qual foram excluídos 10 doentes, foi a escolha de vigilância como primeiro método de tratamento. Portanto, foram incluídos na análise 53 casos de gliomas de baixo grau. A amostra incluiu 32 astrocitomas, 16 oligodendrogliomas e 5 ependimomas.
A mediana do tempo entre o diagnóstico e o primeiro tratamento situou-se nos 48 dias. A análise de sobrevivência mostrou que há uma diferença estatisticamente significativa na sobrevivência de doentes com tempo entre diagnóstico e tratamento menor ou maior que 42 dias, tanto nas de curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier (p= 0,032) como no modelo de regressão de Cox (HR=3, 774; p=0,045). No entanto, nas mesmas análises para a sobrevivência livre de progressão não foram encontradas relações estatisticamente significativas.
Com os resultados obtidos conseguiu-se provar o impacto entre o tempo entre diagnóstico e tratamento e a sobrevivência global com uma diferença estatisticamente significativa. O risco de morte de uma pessoa tratada após 42 dias é 3,774 vezes maior do que uma pessoa tratada abaixo deste limiar, sendo a diferença estatisticamente significativa.
Palavras-chave: Tumores gliais baixo grau; sobrevivência global; sobrevivência livre de progressão; tempo entre diagnóstico e tratamento;
v
ABSTRACT
Low-grade gliomas are a group of neoplasms originating from glial cells with a high mortality rate and whose treatments often leave important physical sequelae.
The purpose of this work is to assess the impact of time-to-treatment in overall survival and progression-free survival.
Anatopathological results identified 70 patients with low grade gliomas. 7 patients were excluded from the analysis for whom we were not able to obtain the desired information by consulting the electronic clinical file. Another exclusion criteria, from which 10 patients were excluded, was the choice of wait and watch as the first treatment method. Therefore, 53 cases of low-grade gliomas were included in the analysis. The sample included 32 astrocytomas, 16 oligodendrogliomas and 5 ependymomas.
The median time-to-treatment was 48 days. Survival analysis showed that there is a statistically significant difference in the overall survival of patients with time-to-treatment shorter or longer than 42 days, both in the Kaplan-Meier survival curves (p=0,032) and in the Cox regression model (HR=3,774; p= 0,045). However, in the same analyses for progression-free survival, no statistically significant relationships were found.
With the results obtained, it was possible to prove the impact between the time-to-treatment and overall survival with a statistically significant difference. The risk of death for a person treated after 42 days is 3,774 times greater than for a person treated below this threshold, the difference being statistically significant.
Keywords: Low grade gliomas; overall survival progression-free survival; time-to-treatment
vi
1
INTRODUÇÃO
Atualmente, o cancro é uma das principais causas de morte no Mundo, constituindo um dos principais problemas de Saúde Pública [1].
Este é a primeira causa de morte em países economicamente desenvolvidos e a segunda causa de morte em países em desenvolvimento. O número de novos casos está a aumentar em países desenvolvidos como resultado do envelhecimento e crescimento da população, assim como, devido ao aumento crescente da adoção de estilos de vida associados ao cancro, como fumar, inatividade física e dietas “ocidentais” [2].
Segundo o World Cancer Report 2020, as neoplasias são a segunda causa de morte à escala global, para um valor estimado de 9.6 milhões de mortes em 2018. As neoplasias cerebrais e do sistema nervoso central são, destas, relativamente pouco frequentes tendo, ainda em 2018, sido a 17ª neoplasia mais comum, com uma incidência mundial estimada de 297 000 casos. Mesmo não sendo muito frequente, contribui significativamente para a morbilidade global, apresentando altas taxas de morbi-mortalidade [3]. Em Portugal, segundo o registo Roreno de 2018, a incidência anual foi de 638 casos [4].
Os tumores do sistema nervo central (SNC) compreendem um espectro heterogéneo de neoplasias que inclui aproximadamente 120 tipos e variantes de tumores cerebrais primários e uma variedade de neoplasias secundárias (metástases) [5]. Estes têm diferentes padrões de crescimento com diferentes estratégias terapêuticas adoptadas e resultados alcançados [6].
Dos tumores malignos cerebrais os gliomas são os mais comuns e, como o nome sugere, são derivados de células da glia, expressando diferentes níveis de agressividade. Estes estão subdividos em astrocitomas, oligodendrogliomas e ependimomas, com base na similaridade no perfil imunofenotípico das células quem lhes dão origem [6]. Fazem parte dos chamados tumores neuroepiteliais e correspondem a 50% de tumores cerebrais malignos em adultos. São responsáveis por 189,000 novos casos e 142,000 mortes anualmente (1,7% de novos casos de cancro e 2,1% de mortes por cancro), apresentando-se como um dos cancros com maior mortalidade [2].
A patogénese dos tumores cerebrais continua indeterminada. Sabe-se que os tumores cerebrais malignos se desenvolvem a partir de mutações genéticas cumulativas que permitem a evasão dos mecanismos de regulação e da destruição pelo sistema imunológico. As alterações
2 moleculares no processo de tumorigénese levam à ativação de oncogenes ou à inativação de genes supressores de tumor. Mutações genéticas que promovam alterações em genes cruciais no controlo do ciclo celular, como é o caso do TP53, gene supressor tumoral, levam a ocorrência de dano no ADN, sendo potencialmente desencadeadoras de neurocarcinogénese [7].
A classificação dos tumores do SNC foi publicada em 1979 pela OMS e agrupou todas as neoplasias de linhagem neural. Este sistema de classificação passou por revisões em 1993, 2000 e 2007. Nesta última com a inclusão do grau tumoral para especificar os grupos de acordo com prognóstico, comportamento tumoral, abordagem terapêutica padronizada e seguimento posterior [5].
Os tumores cerebrais são, assim, classificados segundo a OMS de acordo com similaridade morfológica a células diferenciadas do cérebro, citoarquitetura e perfil imunohistológico. Para além da divisão morfológica, a OMS também subdivide os tumores de acordo com o seu grau – I, II, III e IV, em ordem ascendente de malignidade. Tumores de alto grau (grau III e IV) têm um pior prognóstico e são caracterizados histologicamente pela presença de atipia nuclear, aumento proliferativo, proliferação microvascular e necrose. Tumores de baixo grau (grau I e II) têm um potencial proliferativo reduzido e apresentam possibilidade de cura após ressecção cirúrgica [5].
Os gliomas de baixo grau – grau II, pela OMS – tem uma forte tendência para a progressão maligna, para gliomas anaplásicos (grau III, pela OMS) e até glioblastomas secundários (grau IV, pela OMS), o que, muitas vezes, ocorre após alguns anos, geralmente, entre cerca de 4 a 5 [8]. Muitas vezes, após uma resseção cirúrgica de gliomas de baixo grau, as células neoplásicas deixadas no cérebro podem originar um tumor recidivante, que muitas vezes se transforma em glioma de alto grau, com prognóstico variável a longo prazo e uma taxa de sobrevida de entre 5 a 8 anos [9].
Em 2016 foi publicada uma atualização da classificação proposta em 2007, pelos mesmos autores. Pela primeira vez na história dos tumores cerebrais foram utilizados parâmetros moleculares com fim diagnóstico, uma vez que, anteriormente, a classificação era apenas baseada na histogénese, com agrupamento dos tumores em semelhanças microscópicas baseadas em técnicas imunohistoquímicas e não relacionadas com a evolução clínica [9-13].
3 Esta nova classificação da OMS, introduziu parâmetros moleculares como mutações IDH, co- deleções de 1p/19q e perdas de ATRX, agrupando os tumores em categorias de acordo com seus perfis genéticos, além dos padrões histológicos usados até então.
Sendo assim, é possível classificar os gliomas em astrocitomas, IDH mutantes;
oligodendrogliomas, IDH mutantes e 1p/19q co-deletados; astrocitomas IDH wild-type;
glioblastomas IDH mutantes; glioblastomas IDH wildtype; oligodendrogliomas sem outras especificações; astrocitomas sem outras especificações; oligoastrocitomas sem outras especificações e glioblastomas sem outras especificações [9].
Os critérios usados atualmente para definir o grau de anaplasia dos gliomas, definidos pela OMS, são polimorfismo nuclear e hipercromasia, índice mitótico, proliferação endotelial da microvascularização tumoral e necrose do parênquima tumoral. Estes critérios permitem aos patologistas classificar os gliomas em diferentes graus de malignidade, desde grau I, o menos maligno, até aos graus III e IV, os mais malignos, dos quais o glioblastoma é o mais comum [14, 15].
Esta nova classificação teve impacto não só no prognóstico, como também na resposta terapêutica. Assim, percebeu-se que nos graus II e III, a maior parte destes gliomas apresenta mutação do IDH1/2 (> 70%), cursando com um prognóstico mais favorável, e que se a esta somarmos a co-delecção 1p/19q, temos um melhor prognóstico e uma melhor resposta à terapêutica [16, 17]. Sabe-se, ainda que as mutações dos genes TP53 e ATRX são mais frequentes nos astrocitomas e são marcadores de comportamento biológico. A classificação genómica refletiu, assim, de forma mais precisa o comportamento biológico do que os subtipos histológicos [9].
Atualmente, o exame histológico de tecido tumoral é o procedimento-padrão para o diagnóstico definitivo de glioma, enquanto a ressonância magnética nuclear (RMN) é essencial no diagnóstico inicial e no seguimento destes doentes [18].
Os tumores de baixo grau podem interferir em funções cerebrais essenciais para a vida diária e ao fazê-lo criar receios e défices funcionais tão profundos como perturbadores para os doentes e para as suas famílias, visto que podem alterar até a estrutura da personalidade. São tumores difíceis de curar, principalmente quando são infiltrativos ou se encontram em locais de difícil acesso, pois a cirurgia não é possível sem risco para o doente [19].
Tradicionalmente era considerada uma doença crónica e benigna dos jovens adultos, cujo tratamento inicial era apenas vigilância. No entanto, artigos recentes demonstraram que os
4 tumores gliais de baixo grau crescem 4 a 5mm ao ano, sendo que a cirurgia, sempre que possível passou a ser a primeira abordagem escolhida. No entanto, mesmo após recessão total e especialmente em doente de alto risco, a progressão ocorre [20].
Assim, o objectivo deste trabalho é determinar o tempo entre diagnóstico e tratamento e tentar correlacionar o impacto deste na sobrevivência global e na sobrevivência livre de progressão.
5
MÉTODOS
Este estudo retrospectivo observacional incluiu todos os pacientes com diagnóstico de tumor glial de baixo grau (I e II), codificados entre Janeiro de 2015 e Dezembro de 2019 no Centro Hospitalar e Universitário do Porto. Após aprovação pela comissão de ética para a saúde da instituição (N/ REF.ª2021.092 (074-DEFI/077-CE), foram consultados 474 processos resultantes da codificação C-71 - Neoplasia maligna do cérebro, exceto lobos e ventrículos e C-72 - Neoplasia maligna da medula espinhal, dos nervos cranianos e de outras partes do sistema nervoso central - referentes ao CID 10. Destes, foram identificados, pelos resultados anatomopatológicos, 70 doentes com tumores gliais de baixo grau I e II (OMS). Foram excluídos da análise 7 doentes sobre os quais não conseguimos, através da consulta do processo clínico eletrónico, obter a informação pretendida. Outro critério de exclusão, no qual foram excluídos 10 doentes, foi a escolha de vigilância como primeiro método de tratamento. Dado que esta começa no momento do diagnóstico, levar-nos-ia a um tempo entre diagnóstico e tratamento nulo, aumentando muito o viés da análise estatística. Portanto, foram incluídos na análise 53 casos de gliomas de baixo grau. A amostra incluiu 32 astrocitomas, 16 oligodendrogliomas e 5 ependimomas. O diagrama de fluxo com o desenho do estudo está esquematizado na Figura 2.
A colheita de dados demográficos e de dados relativos ao diagnóstico e ao tratamento da doença realizou-se através da consulta do processo clínico eletrónico e do programa de gestão de imagem médica, Sectra. Os doentes foram avaliados tendo em conta variáveis descritivas:
sexo, idade, tipo de tratamento. Recorrendo aos relatórios anatomopatológicos das peças cirúrgicas ou das amostras de biópsia foram codificadas as seguintes variáveis: subtipo histológico, grau OMS (I ou II), status IDH (IDHwt ou IDH1), a presença ou não da co-delecção 1p/19q e presença ou não das mutações dos genes TP53 e ATRX.
Considerou-se o tempo entre diagnóstico e tratamento o tempo decorrido desde a primeira imagem de ressonância magnética e o primeiro tratamento, sendo que as modalidades terapêuticas foram: cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou quimioradioterapia.
A análise estatística foi realizada utilizando o IBM Statistics Package for the Social Sciences (SPSS), versão 24.0. Para avaliar a presença de distribuição normal das variáveis contínuas recorreu-se a testes não-paramétricos. De seguida procedeu-se à análise descritiva da amostra, com o cálculo da mediana das variáveis contínuas e contagem e percentagens das variáveis discretas nominais e ordinais.
6 Como forma de avaliar o impacto que o tempo entre o diagnóstico e o tratamento tinha quer na sobrevivência global, quer na sobrevivência livre progressão, utilizaram-se curvas ROC para achar um valor de corte dentro do tempo entre diagnóstico e tratamento que tivesse uma boa sensibilidade e especificidade. Assim, para as restantes análises sobre a sobrevivência global, os casos foram divididos entre os que tiveram um tempo entre diagnóstico e tratamento menor ou igual a 42 dias e os que tiveram um tempo entre diagnóstico e tratamento maior que 42 dias, com uma sensibilidade de 78,6% e uma especificidade de 51,3%. Seguidamente, fez-se uma análise univariada em que se utilizaram curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier, tendo sido utilizado o teste de logrank para comparação entre as curvas de sobrevivência. O mesmo método foi utilizado para a análise da sobrevivência livre de progressão, tendo o valor de corte para esta sido de 33 dias com uma sensibilidade de 73,9% e uma especificidade de 53,3%.
Por fim, ainda a fim de estudar este impacto na sobrevivência global e na sobrevivência livre de progressão, procedeu-se, a uma análise utilizando o modelo de regressão de Cox. Considerou- se um p<0,05 como estatisticamente significativo para todas as análises.
7
RESULTADOS
Identificaram-se 53 casos de tumores gliais de baixo grau, sendo que 35 doentes (66%) eram do sexo masculino. A idade dos casos (Figura 3) apresentava uma mediana de 38 anos. Quanto às características tumorais, foram identificados 3 subtipos histológicos diferentes: astrocitomas, oligodendrogliomas e ependimomas, sendo o mais frequente nesta amostra o astrocitoma (60,4%). O grau OMS predominante, foi o grau II (em 94,3%). A mutação IDH1 estava presente em 60,4 % dos casos, a co-deleção 1p/19q em 17%, a mutação ATRX em 35,8% e a mutação no gene Tp53 em 32,1%. 49 doentes realizaram cirurgia como primeiro tratamento (92,5%). A Tabela I resume a análise descritiva da amostra.
A sobrevivência global apresentou uma mediana de 4,5 anos (Figura 4). Progrediram na doença 43,4% doentes, com a mediana da sobrevivência livre de progressão situada nos 2,6 anos.
(Figura 5) O tempo entre o diagnóstico e o primeiro tratamento situou-se nos 48 dias (mediana) (Figura 6).
A análise de sobrevivência mostra que há uma diferença estatisticamente significativa na sobrevivência de doentes com tempo entre diagnóstico e tratamento menor ou maior que 42 dias, tanto nas de curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier (p= 0,032) como no modelo de regressão de Cox (HR=3, 774; p=0,045) (Figura 7)
No entanto, a mesma análise para a sobrevivência livre de progressão não encontrou relação estatisticamente significativa.
8
DISCUSSÃO
A sobrevivência global por nós estimada não está abaixo do valor esperado. De facto, sabe-se que esta pode ser de 10 a 11 anos nos astrocitomas e 15 anos para oligodendrogliomas. No entanto, factores de mau prognóstico para os tumores de baixo grau foram relacionados com a diminuição da sobrevivência. Estes são: idade de diagnóstico de 40 ou mais anos, astrocitoma como subtipo histológico, diâmetro do tumor maior que 6 cm, tumor original a ultrapassar a linha média, receção subtotal e a presença de défices neurológicos antes da cirurgia [21]. Os pacientes são, assim classificados, como baixo ou alto risco, dependendo se têm 2 ou menos ou mais de 3 destes factores de risco, respetivamente. Nos de baixo risco a mediana da sobrevivência global foi de 7,7 anos versus 3,2 anos para os de alto risco [22]. A nossa mediana está dentro deste intervalo. Nos nossos casos, sabemos que a mediana das idades é de 38 anos (factor protector) e que a percentagem de astrocitomas é de 60,4% (factor de mau prognóstico).
A presença da Mutação IDH1 ou IDH2 também está associada com o aumento significativo da Sobrevivência global [23, 24]. Neste estudo, a mutação IDH1 esteve presente em 60,4% dos casos apresentados. No CHUP não é analisada a presença da mutação IDH2, daí todas as mutações IDH presentes serem mutações IDH1. No entanto, 95% de todas as mutações IDH são mutações na isoforma IDH1 [16]. No entanto, quanto aos restantes factores desconhecemos as variáveis, não podendo colocar hipóteses para o valor da sobrevivência global.
O tempo livre de progressão não é passível de comparação pois esta é altamente variável. Os estudos encontrados comparam tempos livres de progressão apenas após tratamentos específicos. Sabemos ainda que 94,2% dos nossos casos são grau II e que este tem uma alta tendência para progressão para tumores gliais de grau III e IV [8].
Não foi encontrada descrição entre o tempo entre o diagnóstico e o tratamento na literatura. O que se por um lado é bom, tornando o nosso estudo original, por outro lado impede que o possamos comparar com estudos prévios.
Conseguimos provar o impacto entre o tempo entre diagnóstico e tratamento e a sobrevivência global com uma diferença estatisticamente significativa. O risco de morte de uma pessoa tratada após 42 dias é 3,774 vezes maior do que uma pessoa tratada abaixo deste limiar, sendo a diferença estatisticamente significativa.
Quanto à sobrevivência livre de progressão e, apesar da correlação desta com o tempo entre diagnostico e tratamento não ser estatisticamente significativa, podemos inferir que, com o HR
9
> 0, há uma melhoria de sobrevivência, embora essa não seja suficiente para que se traduza numa diferenciação a nível estatístico.
Este estudo apresenta algumas limitações. Em primeiro lugar, o facto de ser um estudo de índole observacional retrospetiva traz algumas limitações relativamente à aquisição de dados, uma vez que tem alguma tendência a que haja vieses de informação. Em segundo lugar, há que referir que este é um estudo unicêntrico acerca de uma classe de neoplasias relativamente raras. Tal facto faz com que o presente estudo incida sobre uma amostra pequena, de 53 casos que vê o seu poder discriminativo de análise diminuído.
10
CONCLUSÃO
Este estudo permitiu concluir que há relação entre o tempo entre o diagnóstico e o tratamento e a sobrevivência global, mas não permitiu correlacionar o mesmo com a sobrevivência livre de progressão.
Seria importante e necessária a realização de outros estudos, de preferência com amostras maiores, que o corroborem ou neguem.
Provada a importância de iniciar tratamento assim que possível, é ainda necessário que os tempos de espera para as consultas, para os exames auxiliares de diagnóstico e cirurgias tenham os tempos mínimos de espera cumpridos. De acordo com a informação do Sistema Nacional de Saúde, o CHUP cumpre estes tempos, nas consultas de oncologia (8 dias) e neurocirurgia (5 dias), bem como o tempo de espera cirúrgica em neurocirurgia (25 dias) [25].
11 Figura 1. - Algoritmo simplificado da classificação de um glioma difuso com base nas características histológicas e genéticas. O diagnóstico nem sempre se inicia numa primeira abordagem histológica para uma posterior análise genética, sendo que as “assinaturas”
moleculares podem por vezes superar as características histológicas ao chegar a um diagnóstico integrado [9].
12 Figura 2 - Diagrama de fluxo do estudo para a seleção da coorte.
13 Figura 3. Histograma da idade ao diagnóstico.
14 Tabela I. Análise descritiva da amostra. (IDH - isocitrato desidrogenase, ATRX - alpha- thalassemia/mental retardation, X-linked Gene, OS – overall survival, PFS – progression free survival)
Variável Frequência(N) Percentagem (%) Mediana (Anos)
Idade 53 100 38 anos
Sexo
Masculino -
Feminino -
Total -
Subtipo Histológico
Astrocitoma 32 60,4 -
Oligodendroglioma 16 30,2 -
Ependimoma 5 9,4 -
Total 53 100,0 -
Grau
I 3 5,7 -
II 50 94,3 -
Total 53 100,0 -
Mutação IDH
IDHwildtype 9 17,0 -
IDH mutado 32 60,4 -
Não avaliado 12 22,6 -
Total 53 100,0 -
Co-delecção
Com Co-deleção 10 18,9 -
Sem Co-deleção 9 17,0 -
Não avaliado 34 64,2 -
Total 53 100,0 -
ATRX
ATRX- 11 20,8 -
ATRX+ 19 35,8 -
Não avaliado 23 43,4 -
Total 53 100,0 -
TP53
TP53 - 17 32,1 -
TP53+ 17 32,1 -
Não avaliado 19 35,8 -
Total 53 100,0 -
Modalidade terapêutica
Quimioterapia 1 1,9 -
Radioterapia 2 3,8 -
Quimioradioterapia 1 1,9 -
Cirurgia 49 92,5 -
Total 53 100,0 -
OS
Vivo 39 73,6 -
Morto 14 26,4 -
Total 53 100,0 -
PFS
Com progressão 23 43,4 -
Sem pregressão 30 56,6 -
Total 53 100,0 -
15 Figura 4 – Histograma da Sobrevivência Global.
16 Figura 5 – Histograma da Sobrevivência Livre de Progressão.
17 Figura 6 - Histograma do tempo entre diagnóstico e tratamento.
18 Figura 7 - Curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier relativas à Sobrevivência Global.
19
BIBLIOGRAFIA
1. Siegel, R.L., K.D. Miller, and A. Jemal, Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin, 2020.
70(1): p. 7-30.
2. Bray, F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 68(6): p.
394-424.
3. WHO Report on Cancer - Setting priorities, Investing wisely and providing care for all.
2020, World Health Organization: Geneva.
4. Miranda, A., Silva, A., Glória, L., Brito, C., Registo Oncológico Nacional de Todos os Tumores na População Residente em Portugal, em 2018. 2018, Registo Oncológico Nacional.
5. Louis, D.N., et al., The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system.
Acta Neuropathol, 2007. 114(2): p. 97-109.
6. Kros, J.M., et al., Circulating glioma biomarkers. Neuro Oncol, 2015. 17(3): p. 343-60.
7. Wrensch, M., et al., Epidemiology of primary brain tumors: current concepts and review of the literature. Neuro Oncol, 2002. 4(4): p. 278-99.
8. Riemenschneider, M.J., et al., Molecular diagnostics of gliomas: state of the art. Acta Neuropathol, 2010. 120(5): p. 567-84.
9. Louis, D.N., et al., The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol, 2016. 131(6): p. 803-20.
10. Ruiz, J. and G.J. Lesser, Low-grade gliomas. Curr Treat Options Oncol, 2009. 10(3-4): p.
231-42.
11. Brandner, S. and A. von Deimling, Diagnostic, prognostic and predictive relevance of molecular markers in gliomas. Neuropathol Appl Neurobiol, 2015. 41(6): p. 694-720.
12. Guichet, P.O., et al., Asymmetric Distribution of GFAP in Glioma Multipotent Cells. PLoS One, 2016. 11(3): p. e0151274.
13. Tsigelny, I.F., et al., Molecular mechanisms of OLIG2 transcription factor in brain cancer.
Oncotarget, 2016. 7(33): p. 53074-53101.
14. Baumert, B.G., et al., Low-grade glioma: a challenge in therapeutic options: the role of radiotherapy. Ann Oncol, 2008. 19 Suppl 7: p. vii217-22.
15. Baumert, B.G., et al., Temozolomide chemotherapy versus radiotherapy in high-risk low- grade glioma (EORTC 22033-26033): a randomised, open-label, phase 3 intergroup study. Lancet Oncol, 2016. 17(11): p. 1521-1532.
16. Balss, J., et al., Analysis of the IDH1 codon 132 mutation in brain tumors. Acta Neuropathol, 2008. 116(6): p. 597-602.
17. Nobusawa, S., et al., IDH1 mutations as molecular signature and predictive factor of secondary glioblastomas. Clin Cancer Res, 2009. 15(19): p. 6002-7.
18. Suh, C.H., et al., Imaging prediction of isocitrate dehydrogenase (IDH) mutation in patients with glioma: a systemic review and meta-analysis. Eur Radiol, 2019. 29(2): p.
745-758.
19. DeMonte F., G., MR., Mahajan, A., McCutcheon, IE., , Tumor of the brain and spine, ed.
M.A.C.C. Series. 2007, Springer.
20. van den Bent, M.J., et al., Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomised trial. Lancet, 2005. 366(9490): p. 985-90.
21. Pignatti, F., et al., Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma. J Clin Oncol, 2002. 20(8): p. 2076-84.
20 22. Gorlia, T., et al., New validated prognostic models and prognostic calculators in patients with low-grade gliomas diagnosed by central pathology review: a pooled analysis of EORTC/RTOG/NCCTG phase III clinical trials. Neuro Oncol, 2013. 15(11): p. 1568-79.
23. Reuss, D.E., et al., IDH mutant diffuse and anaplastic astrocytomas have similar age at presentation and little difference in survival: a grading problem for WHO. Acta Neuropathol, 2015. 129(6): p. 867-73.
24. Olar, A., et al., IDH mutation status and role of WHO grade and mitotic index in overall survival in grade II-III diffuse gliomas. Acta Neuropathol, 2015. 129(4): p. 585-96.
25. Disponível em: http://tempos.min-saude.pt/#/instituicoes. Consultado em 28/06/2021.
