ÁUSTRIA Arcana Arzneimittel GmbH, Zimbagasse 5, 1147 Wien, Áustria
Felodipine Arcana 2.5 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu) 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 ÁUSTRIA Arcana Arzneimittel GmbH, Zimbagasse 5, 1147 Wien, Áustria
Felodipine Arcana 5 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu) 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 ÁUSTRIA ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer-Gasse 3 1140 WIEN Áustria Felodipin "ratiopharm" 2.5 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu) 20, 30, 28, 50, 98, 100 e 250 ÁUSTRIA ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer-Gasse 3 1140 WIEN Áustria Felodipin "ratiopharm" 5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu)
20, 30, 28, 50, 98, 100 e 250
ÁUSTRIA ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Albert-Schweitzer-Gasse 3 1140 WIEN Áustria Felodipin "ratiopharm" 10 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu) 20, 30, 28, 50, 98, 100 e 250 ÁUSTRIA STADA Arzneimittel GesmbH Heiligenstädter Straße 52/2/8 A-1190 Wien Felodistad 2.5 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu) 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 ÁUSTRIA STADA Arzneimittel GesmbH Heiligenstädter Straße 52/2/8 A-1190 Wien Felodistad 5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu) 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 ÁUSTRIA STADA Arzneimittel GesmbH Heiligenstädter Straße 52/2/8 A-1190 Wien Felodistad 10 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000
BÉLGICA Merck nv/sa, Brusselsesteenweg 288, B-3090 Overijse, Bélgica Merck-Felodipine 5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100
BÉLGICA Merck nv/sa, Brusselsesteenweg 288, B-3090 Overijse, Bélgica Merck-Felodipine 10 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100
BÉLGICA ratiopharm Bélgica S.A. 141, Rue St.-Lambert 1200 Brussels Bélgica Felodipine-ratiopharm 5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu)
20,28,30,30x1, 50,50x1, 98,100,100x1, 250
BÉLGICA ratiopharm Bélgica S.A. 141, Rue St.-Lambert 1200 Brussels Bélgica Felodipine-ratiopharm 10 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu) 20,28,30,30x1, 50,50x1, 98,100, 100x1, 250 BÉLGICA S. A. Eurogenerics N.V. Heizel Esplanade Heysel b 22 B-1020 Brussel Felodipine EG Retard 5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu) 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 BÉLGICA S. A. Eurogenerics N.V. Heizel Esplanade Heysel b 22 B-1020 Brussel Felodipine EG Retard 10 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000
DINAMARCA Alpharma AS, Harbitzalléen 3, Post Box 158, Skoyen, 0212 Oslo, Noruega Felodipin Alpharma 2.5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 DINAMARCA Alpharma AS,
Harbitzalléen 3, Post Box 158, Skoyen, 0212 Oslo, Noruega Felodipin Alpharma 5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 DINAMARCA Alpharma AS,
Harbitzalléen 3, Post Box 158, Skoyen, 0212 Oslo, Noruega Felodipin Alpharma 10 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu) 14, 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 DINAMARCA Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Áustria Felodipin Biochemie 2.5 Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu) 20, 100, 100x1 DINAMARCA Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Áustria Felodipin Biochemie 5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu)
DINAMARCA Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Áustria Felodipin Biochemie 10 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu)
20, 100, 100x1
DINAMARCA NM Pharma A/S, Overgaden neden Vandet 7, Dinamarca Felodipin NM Pharma 2.5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100
DINAMARCA NM Pharma A/S, Overgaden neden Vandet 7, Dinamarca Felodipin NM Pharma 5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100
DINAMARCA NM Pharma A/S, Overgaden neden Vandet 7, Dinamarca Felodipin NM Pharma 10 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu) 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 DINAMARCA PharmaCoDane ApS Marielundvej 46 A DK-2730 Herlev Felodin 2.5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu) 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 DINAMARCA PharmaCoDane ApS Marielundvej 46 A DK-2730 Herlev Felodin 5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000
DINAMARCA PharmaCoDane ApS Marielundvej 46 A DK-2730 Herlev Felodin 10 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu) 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 DINAMARCA ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Alemanha Felodipin ratiopharm 2.5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu) 28, 30, 50, 98, 100, 250 DINAMARCA ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Alemanha Felodipin ratiopharm 5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu) 28, 30, 50, 98, 100, 250 DINAMARCA ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Alemanha Felodipin ratiopharm 10 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu)
28, 30, 50, 98, 100, 250
ALEMANHA Alpharma- ISIS GmbH & Co. KG, Elisabeth-Selbert-str. 1, 40764 Langenfeld, Alemanha FELO-PUREN 2.5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu)
20, 50 e 100
ALEMANHA Alpharma- ISIS GmbH & Co. KG, Elisabeth-Selbert-str. 1, 40764 Langenfeld, Alemanha FELO-PUREN 10mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu)
20, 50 e 100 amostras: 10
ALEMANHA Alpharma- ISIS GmbH & Co. KG, Elisabeth-Selbert-str. 1, 40764 Langenfeld, Alemanha FELO-PUREN 5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu) 20, 50 e 100 amostras: 10 ALEMANHA Azupharma GmbH & Co. Dieselstrasse 5 70839 Gerlingen Alemanha
Felodipin AZU 2.5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu) 20, 50 e 100 ALEMANHA Azupharma GmbH & Co. Dieselstrasse 5 70839 Gerlingen Alemanha
Felodipin AZU 5 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu) 20, 50 e 100 amostras: 10 ALEMANHA Azupharma GmbH & Co. Dieselstrasse 5 70839 Gerlingen Alemanha
Felodipin AZU 10 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu)
20, 50 e 100 amostras: 10
ALEMANHA Merck dura GmbH Frankfurter Straße 133
64293 Darmstadt Alemanha
Felodipin dura 2.5 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu)
ALEMANHA Merck dura GmbH Frankfurter Straße 133
64293 Darmstadt Alemanha
Felodipin dura 5 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu)
20, 50, 100 amostras: 10
ALEMANHA Merck dura GmbH Frankfurter Straße 133
64293 Darmstadt Alemanha
Felodipin dura 10 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu) 20, 50, 100 amostras: 10 ALEMANHA ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Alemanha Felodipin-ratiopharm 2.5 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu) 20, 50, 100 amostras: 10 ALEMANHA ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Alemanha Felodipin-ratiopharm 5 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu) 20, 50, 100 amostras: 20 ALEMANHA ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Alemanha Felodipin-ratiopharm 10 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu) 20, 50, 100 amostras: 20 ALEMANHA Stadapharm GmbH Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel
Felodipin STADA 2.5mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu)
20, 50, 100 amostras: 20
ALEMANHA Stadapharm GmbH Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel
Felodipin STADA 5 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu) 20, 50, 100 amostras: 20 ALEMANHA Stadapharm GmbH Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel
Felodipin STADA 10 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu) 20, 50, 100 amostras: 20 LUXEMBURGO ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Alemanha Felodipin-ratiopharm 5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu) 20, 50, 100 LUXEMBURGO ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Alemanha Felodipin ratiopharm 10 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu)
20, 50, 100
PORTUGAL Alpharma ApS, Rua Virgílio Correia n° 11A, 1600-219 Lisboa, Portugal Felodipina Alpharma 10 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000 PORTUGAL Alpharma ApS,
Rua Virgílio Correia n° 11A, 1600-219 Lisboa, Portugal Felodipina Alpharma 5 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu)
14, 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 250, 500, 1000
ESPANHA Laboratorios Géminis S.A. Gran Via de los Corts Catalanes 764 08013-Barcelona Espanha Felodipino Géminis 5 mg Comprimido de libertação prolongada
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(PVC/PE/PVDC/Alu) 20 SUÉCIA Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Áustria Felodipin Biochemie 2.5 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu) 20, 100, 100x1 SUÉCIA Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Áustria Felodipin Biochemie 5 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu) 20, 100, 100x1 SUÉCIA Biochemie GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Áustria Felodipin Biochemie 10 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu)
20, 100, 100x1
REINO UNIDO Generics UK Ltd, Station Close, Potters Bar , Hertfordshire EN6 1TL, Reino Unido Felogen XL 2.5 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100
REINO UNIDO Generics UK Ltd, Station Close, Potters Bar , Hertfordshire EN6 1TL, Reino Unido Felogen XL 5 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100
REINO UNIDO Generics UK Ltd, Station Close, Potters Bar , Hertfordshire EN6 1TL, Reino Unido Felogen XL 10 mg Comprimido de libertação prolongada
Via oral Blister
(PVC/PE/PVDC/Alu)
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100
CONCESSÃO DE AUTORIZAÇÕES OU PEDIDOS DE AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO PARA MEDICAMENTOS CONTENDO FELODIPINA
Introdução e antecedentes
Foram identificadas preocupações graves relacionadas com a falta de cumprimento das normas de BPC no âmbito de uma inspecção de BPC a 4 ensaios clínicos pivotais, apresentados no quadro dos pedidos de Autorização de Introdução no Mercado, para demonstrar a bioequivalência entre os medicamentos genéricos objecto do presente procedimento de recurso e o medicamento de referência, Modip™. Foram constatadas deficiências de qualidade e muitos dos dados essenciais careciam de veracidade. À luz destas conclusões e após a análise dos dados e dos argumentos apresentados pelos TAIM, o CPMP concordou que, nos ensaios acima referidos, não tinha ficado solidamente demonstrada a bioequivalência entre os medicamentos genéricos objecto do presente recurso e o medicamento de referência, tendo consequentemente concluído que as condições de concessão de uma AIM nos termos do nº 1, alínea a), subalínea iii) do artigo 10º deixaram de estar preenchidas.
Por conseguinte, o CPMP recomendou que as Autorizações de Introdução no Mercado concedidas para medicamentos que contêm felodipina constantes da lista do Anexo I fossem revogadas e que não deveriam ser concedidas AIM aos pedidos constantes da lista do Anexo I.
Discussão
Os fundamentos do recurso apresentados pelo Autor do Recurso em 20 de Dezembro de 2002 tiveram como base os seguintes pontos:
1. Estudos adicionais sobre bioequivalência encomendados para cada de dosagem (2,5, 5 e 10 mg de felodipina).
2. Resposta pormenorizada às questões suscitadas no relatório de inspecção.
3. Avaliação do impacto das conclusões da inspecção na qualidade e fiabilidade da documentação apresentada em apoio das AIM.
4. Outros dados disponíveis relacionados com a eficácia, a segurança e a qualidade dos medicamentos em causa.
5. Discussão dos aspectos legais da suspensão vs revogação. 6. Apreciação global à luz dos pontos acima enunciados.
Segue-se um resumo dos argumentos apresentados pelo Autor do Recurso e a apreciação do CPMP relativamente a cada um dos pontos constantes da lista supra. A fundamentação completa do recurso é anexa ao relatório de avaliação do CPMP.
1. Estudos adicionais sobre bioequivalência encomendados para cada dosagem Posição do Autor do Recurso
Imediatamente após terem sido conhecidas as irregularidades, os TAIM em causa concordaram em realizar um estudo adicional sobre a bioequivalência para cada dosagem tendo em vista a correcção das deficiências referidas no relatório de inspecção. Os TAIM anexaram os protocolos relativos aos 3 novos estudos à fundamentação do recurso.
De acordo com os TAIM, o CPMP deverá tomar devida nota destes estudos ao fazer a apreciação da prova exigida relativamente à bioequivalência. Aquilo que está em causa neste caso é tão-somente a questão de saber se os medicamentos genéricos em causa e os medicamentos de referência são bioequivalentes. Esta obrigação de ponderar todos os factos e conclusões disponíveis deriva do Princípio da Solicitude, um dos princípios administrativos de natureza geral do Direito comunitário
com o princípio da salvaguarda da saúde pública. Assim, quando são apresentados novos dados sobre bioequivalência, o procedimento devido é, em tudo, igual. Além disso, a última cláusula do nº 2 do artigo 34º da Directiva 2001/83/CE autoriza expressamente a Comissão a remeter o pedido ao CPMP no caso de surgirem questões que até então não tenham sido abordadas. Assim, esta disposição indica claramente que quaisquer novos dados têm que ser tidos em conta mesmo depois de já ter sido recebido o parecer final do CPMP.
A disponibilidade de relatórios de estudo finais sobre os novos estudos relativos à bioequivalência, bem como a relevância destes novos dados no quadro do presente procedimento de recurso em conformidade com o “Princípio da Solicitude” foram sublinhadas pelo Autor do Recurso durante a explicação oral.
Avaliação do CPMP
O objectivo do procedimento de recurso que conduziu ao presente processo de recurso foi determinar se uma AIM para a felodipina poderia ser apoiada com base nos resultados dos estudos relativos à bioequivalência que foram objecto de análise (CPR 9077, CPR 97-9148, CPR 98-2004 e CPR 98-2005), e recomendar as medidas que deveriam ser tomadas como consequência. O objectivo de um recurso é demonstrar que uma decisão de um órgão administrativo que se fundamentou na informação disponível no momento estava errada e deverá ser invalidada. Assim, o recurso limita-se a uma clarificação de dados anteriormente apresentados relativamente a estes estudos, não sendo assim admissível a introdução, por parte do Autor do Recurso, de novos dados / informações que alterem os factos subjacentes com base nos quais tal decisão foi tomada. Consequentemente, os 3 novos estudos referidos pelos TAIM não podem ser tomados em consideração. Este ponto foi novamente sublinhado pelo CPMP durante a explicação oral.
2. Resposta pormenorizada às questões suscitadas no relatório de inspecção.
O Autor do Recurso apresentou uma breve cronologia dos factos explicando os motivos pelos quais as infracções das normas de BPC não tinham sido identificadas e corrigidas antes da dita inspecção das BCP. Além disso, as conclusões do relatório de inspecção foram abordadas ponto a ponto e de forma pormenorizada. A maioria das observações está em conformidade com as respostas iniciais dadas à lista de observações resultantes da inspecção das BPC; constituem uma tentativa de explicação das conclusões e / ou argumentação de que as conclusões retiradas dos estudos são válidas independentemente das conclusões apuradas. Uma vez que não foi dada nenhuma nova justificação válida para explicar o elevado número de constatações essenciais e importantes que foram identificadas, as conclusões do relatório de inspecção permanecem válidas.
3. Avaliação do impacto das conclusões da inspecção na qualidade e fiabilidade da documentação apresentada em apoio das AIM
Posição do Autor do Recurso
O Autor do Recurso aceita as críticas relativamente à forma como os estudos foram realizados, mas defende que as conclusões da inspecção se referem frequentemente a aspectos formais/administrativos da condução do estudo e que estes desvios não põem em causa o resultado científico da vertente clínica dos ensaios. Segundo opinião do Autor do Recurso, os dados originais existentes pressupõem uma bioequivalência entre o medicamento de referência original e os medicamentos genéricos em causa. Este aspecto é, além disso, apoiado por um parecer independente de um perito externo de renome.
constatações essenciais e importantes, os estudos deverão, consequentemente, ser rejeitados na íntegra. Esta afirmação é pertinente, independentemente do facto de algumas das infracções detectadas parecerem de somenos importância ou poderem ser explicadas.
É essencial sublinhar que o método analítico utilizado para as medições da concentração de felodipina no plasma não foi devidamente validado, o que constitui motivo bastante para questionar a aceitabilidade dos dados resultantes de tais análises. De uma forma geral, o CPMP considera que, com base nas conclusões das inspecções e nos argumentos posteriormente apresentados pelo Autor do Recurso, os dados dos estudos de bioequivalência que foram objecto de estudo não satisfazem os critérios de aceitação e não podem servir de apoio a uma Autorização de Introdução no Mercado.
4. Outros dados disponíveis relacionados com a eficácia, a segurança e a qualidade dos medicamentos em causa.
Posição do Autor do Recurso
Foram fornecidos os seguintes dados relativos à eficácia dos medicamentos:
- Estudo sobre a influência da ingestão concomitante de alimentos, quer no medicamento originador, quer no medicamento genérico, avaliada no quadro do Procedimento de Reconhecimento Mútuo. Os resultados mostram que as formulações de 10 mg de ambos os medicamentos são bioequivalentes quando ingeridas com alimentos, podendo, segundo o Autor do Recurso, provavelmente aplicar-se à ingestão em jejum.
- Estudo cruzado relativamente a uma toma única para comparação do medicamento genérico com o medicamento originador respectivo obtido no mercado australiano e estudo da comparabilidade de medicamentos entre o medicamento originador comercializado na Europa e o comparador australiano utilizado neste estudo, de forma a evitar quaisquer dúvidas sobre a identidade do preparado para teste. Esta questão foi desenvolvida no decurso da explicação oral. Segundo o Autor do Recurso, os resultados demonstram que as formulações de 10 mg de ambos os medicamentos são bioequivalentes quando tomadas em jejum, podendo provavelmente aplicar-se ao medicamento de referência da UE.
No que diz respeito à segurança dos medicamentos em causa, o TAIM confirmou a não existência de quaisquer problemas de segurança graves e um número extremamente reduzido de episódios adversos sem gravidade. Não houve qualquer notificação relativamente à falta de eficácia ou a qualquer problema de segurança devido a uma mudança do medicamento original para a versão genérica.
Avaliação do CPMP
O Autor do Recurso apresentou 2 estudos adicionais que demonstram a bioequivalência da formulação de 10 mg administrada em doses únicas. Um estudo indica que o produto é bioequivalente ao líder de marca na Europa quando tomado no estado alimentado; o outro indica que a formulação de ensaio é bioequivalente à formulação de referência (preparado australiano para ensaio) em termos de velocidade e grau de absorção quando ambos os medicamentos são administrados em jejum.
As actuais normas orientadoras da UE no sentido de uma formulação genérica de libertação lenta exigem que seja demonstrada a bioequivalência em indivíduos em jejum, após uma dose única relativamente a cada uma das potências de dosagem e um estudo sobre uma dose repetida que avalie a bioequivalência da potência de dosagem mais elevada em estado de equilíbrio, devendo ser estudado o efeito dos alimentos na nova formulação. Além disso, o medicamento de referência deverá ser uma versão do medicamento original autorizado na Comunidade, sendo normalmente o mesmo do medicamento de referência. Os estudos da bioequivalência realizados com um medicamento não autorizado no EEE não são, consequentemente, considerados aceitáveis. Assim, segundo opinião do
No que diz respeito à experiência após a introdução no mercado, o seu valor é muito limitado em termos da demonstração da equivalência bio/-terapêutica, uma vez que é pouco provável que a sua bioinequivalência fosse detectada através da notificação de reacções adversas espontâneas.
5. Aspectos legais da suspensão vs. revogação Posição do Autor do Recurso
A recomendação da revogação em vez da suspensão das AIM dos medicamentos abrangidos pelo presente recurso está errada e constitui uma infracção dos direitos dos titulares. Este facto decorre do princípio da proporcionalidade, um preceito geral do Direito comunitário que estabelece que as agências comunitárias deverão escolher entre duas medidas igualmente adequadas (suspensão ou revogação) aquela que sobrecarregar menos a parte afectada. No caso em análise, o CPMP deveria ter recomendado a suspensão das AIM, uma vez que tanto a revogação como a suspensão teriam impedido a comercialização dos medicamentos em causa, salvaguardando a saúde pública. Além disso, o CPMP está ciente de que os TAIM têm praticamente concluídos novos estudos destinados a provar a bioequivalência. Face a estas circunstâncias, a ordem de revogação está totalmente desajustada dado que os TAIM ficam assim obrigados a apresentar novos pedidos. Se, contudo, as AIM fossem suspendidas, o CPMP poderia finalmente e de forma correcta avaliar a bioequivalência (ou não) com base nos dados do novo estudo.
Posição do CPMP
O nº 4 do artigo 32º da Directiva 2001/83/CE prevê a suspensão ou a revogação das autorizações de introdução no mercado para medicamentos que contenham felodipina. O artigo 116º da Directiva 2001/83/CE estabelece que tal suspensão ou revogação poderá ser recomendada quando tiverem sido apresentadas informações erradas em apoio das AIM. De acordo com as conclusões das inspecções realizadas nos ensaios pivotais de apoio às AIM em causa, não é possível confirmar a veracidade dos dados de base e os resultados do estudo apresentados. A impossibilidade de verificar os dados fornecidos implica que a AIM seja considerada inválida, pelo que o CPMP considerou que não deveria rever o seu parecer inicial relativamente à revogação.
Contudo, o CPMP tomou nota da posição do Autor do Recurso relativamente ao princípio da proporcionalidade. Além disso, a assessoria jurídica prestada pela EMEA indica que esse princípio tem uma importância especial para a determinação da interpretação correcta no caso de uma disposição legal prever critérios idênticos para duas acções administrativas diferentes (isto é, suspensão e revogação). Tomando em consideração a legislação relativa aos produtos farmacêuticos e este princípio fundamental, a recomendação mais adequada pareceria ser a suspensão e não a revogação se for tido em conta que a acção não deverá ser desproporcional aos objectivos pretendidos, nomeadamente, a retirada dos medicamentos do mercado para protecção da saúde pública.
6. Apreciação global à luz dos pontos acima enumerados. Posição do Autor do Recurso
Considerando as medidas já tomadas e os compromissos assumidos pelo Autor do Recurso, a revogação das AIM não constitui uma medida adequada dado que não é possível reconhecer um risco para a saúde pública e, nomeadamente, porque vai ser apresentada documentação adequada relativamente à bioequivalência dos medicamentos em questão, fundamentada em novos estudos, até 31 de Janeiro de 2003.
formulação de felodipina em causa não podem ser considerados válidos dadas as infracções das normas de BPC. Contudo, o CPMP reconheceu o princípio da proporcionalidade conforme apresentado pelo Autor do Recurso e desenvolvido pela EMEA.
Conclusões e fundamentação da revisão do parecer
Com base na apreciação acima apresentada, o CPMP concluiu o seguinte:
· O grau de infracção das BPC nos quatro estudos clínicos pivotais de apoio à autorização inicial é tal que os mesmos não podem ser tidos em conta para demonstrar a bioequivalência, retirando a solidez às autorizações iniciais.
· A fundamentação apresentada para o recurso não inclui qualquer informação nova com importância para o estabelecimento da bioequivalência relativamente a um medicamento aprovado na UE. Os “estudos corroborantes” relativos à formulação de 10 mg indicam que: i) o medicamento, quando tomado numa dose única em estado alimentado é bioequivalente ao líder de marca na Europa, e ii) o medicamento é bioequivalente em condições de dose única em jejum a um medicamento de referência aprovado na Austrália. De acordo com as normas orientadoras da UE, a bioequivalência dos medicamentos genéricos em causa deveria ser demonstrada por comparação com um medicamento de referência aprovado na UE, quer em dose única em jejum, quer em estado de equilíbrio.
O CPMP é de opinião de que não há dúvida de que os dados dos estudos sobre bioequivalência que foram analisados estão errados e incompletos e não apoiam uma Autorização de Introdução no Mercado. Contudo, o CPMP reconheceu o princípio da proporcionalidade conforme apresentado pelo Autor do Recurso e teve em conta a assessoria jurídica prestada pela EMEA, que indica que esse princípio tem uma importância especial para a determinação da interpretação correcta no caso de uma disposição legal prever critérios idênticos para duas acções administrativas diferentes (isto é, suspensão e revogação). Tomando em consideração a legislação relativa aos medicamentos e este princípio fundamental, a recomendação adequada é a suspensão e não a revogação, se for tido em conta que a acção não deverá ser desproporcional aos objectivos pretendidos, nomeadamente, a retirada dos medicamentos do mercado para protecção da saúde pública.
O CPMP recomenda assim a suspensão das Autorizações de Introdução no Mercado para os medicamentos que contêm felodipina constantes da lista do Anexo I.
O Autor do Recurso é convidado a apresentar novos dados que demonstrem a bioequivalência dos medicamentos que contêm felodipina que são objecto do presente procedimento.
FUNDAMENTAÇÃO DA REVISÃO DO PARECER INICIAL DE 17 DE OUTUBRO DE 2002 NO SENTIDO DA RECOMENDAÇÃO DA SUSPENSÃO DAS AIM PARA MEDICAMENTOS QUE CONTÊM FELODIPINA CONSTANTES DA LISTA DO ANEXO I
Considerando que:
· o âmbito do procedimento de recurso era a suspensão/revogação das Autorizações de Introdução no Mercado concedidas (ou a conceder) aos medicamentos que contêm felodipina constantes da lista do Anexo I tendo em vista a protecção da saúde pública dado que determinados pormenores que apoiavam o pedido nos termos do artigo 8º, do nº 1 do artigo
· o TAIM interpôs recurso em 28 de Outubro de 2002 relativamente ao Parecer do CPMP de 17 de Outubro de 2002;
· o CPMP analisou a Fundamentação do Recurso apresentada pelo TAIM em 20 de Dezembro de 2002;
· o CPMP analisou a informação fornecida pelo TAIM no decurso de uma explicação oral em 18 de Fevereiro de 2003 e a discussão científica realizada no âmbito do Comité;
· o CPMP concluiu que o grau de infracção das BPC nos quatro estudos clínicos pivotais de apoio à autorização inicial é tal que os mesmos não podem ser tidos em conta para demonstrar a bioequivalência, retirando a solidez às autorizações iniciais;
· a fundamentação apresentada para o recurso não inclui qualquer informação nova com importância para o estabelecimento da bioequivalência com um medicamento aprovado na UE. Os “estudos corroborantes” relativos à formulação de 10 mg indicam que: i) o medicamento, quando tomado numa dose única em estado alimentado é bioequivalente ao líder de marca na Europa, e ii) o medicamento é bioequivalente em condições de dose única em jejum a um medicamento de referência aprovado na Austrália; que, de acordo com as normas orientadoras da UE, a bioequivalência dos medicamentos genéricos em causa deveria ser demonstrada por comparação com um medicamento de referência aprovado na UE, quer em dose única em jejum, quer em estado de equilíbrio;
· não há dúvida de que os dados dos estudos sobre bioequivalência que foram analisados estão incorrectos e incompletos e não apoiam uma Autorização de Introdução no Mercado; que, contudo, o CPMP reconhece o princípio da proporcionalidade conforme apresentado pelo Autor do Recurso e teve em conta a assessoria jurídica prestada pela EMEA, que indica que esse princípio tem uma importância especial para a determinação da interpretação correcta no caso de uma disposição legal prever critérios idênticos para duas acções administrativas diferentes (isto é, suspensão e revogação); que, tomando em consideração a legislação relativa aos produtos farmacêuticos e este princípio fundamental, a recomendação adequada é a suspensão e não a revogação se for tido em conta que a acção não deverá ser desproporcional aos objectivos pretendidos, nomeadamente, a retirada dos medicamentos do mercado para protecção da saúde pública,
o CPMP recomenda que o seu Parecer de 17 de Outubro de 2002 seja revisto, e que as Autorizações de Introdução no Mercado/Pedidos de Autorização de Introdução no Mercado para medicamentos que contêm felodipina e que constam da lista do Anexo I sejam suspensas/não sejam concedidas.
