CADERNOS PATOLOGIA RENAL
– ANNO IIII
TRANSPLANTE RENAL
ARTHUR HEINZ MIEHRIG
MÉDICO NEFROLOGISTA, TITULADO PELA SOCIEDADE
BRASILEIRA NEFROLOGIA
PRECEPTOR DISCIPLINA NEFROLOGIA EPM/HRIM 2017
TRATAMENTO REJEIÇÃO
AGUDA
•
Rejeição aguda é principal causa de disfunção enxerto
•
Uma das principais causas perda enxerto
•
Mesmo recuperado impacto negativo sobrevida
enxerto longo prazo (IF/TA)
•
Vias celulares e moleculares que regulam rejeição
mediada por anticorpos estão sob investigação
INTRODUÇÃO
Sellare´s J, de Freitas DG, Mengel M, et al. Understanding the causes of kidney transplant failure: The dominant role of antibody mediated rejection and nonadherence. Am J Transplant. 2011;12:388–399.
TRATAMENTO
•
Objetivo
•
Remover DSA
•
Erradicar população de clones células B/ células
plasmáticas responsáveis por sua produção
•
Atuar cascata complemento?
•
Indicação
•
Rejeição aguda
•
Rejeição subclínica
Loupy A, Vernerey D, Tinel C, Aubert O, Duong van Huyen JP, Rabant M, et al. Subclinical Rejection Phenotypes at 1 Year Post-Transplant and Outcome of Kidney Allografts. J Am Soc Nephrol. 2015
TRATAMENTO
Diagnosis and Management of Antibody-Mediated Rejection - Current Status and Novel Approaches. Djamali A, et al. Transplantation, 2014; 14: 255–271.
TRATAMENTO
FENÓTIPOS REJEIÇÃO MEDIADA POR ANTICORPOS
•
Tipo 1 (Rejeição mediada por anticorpos precoce)
•
Primeiros meses Tx
•
DSA pré-existente
•
AC classe I ou II (ou ambos)
TRATAMENTO
FENÓTIPOS REJEIÇÃO MEDIADA POR ANTICORPOS
•
Tipo 2 (Rejeição mediada por anticorpos tardia)
•
> 1ano Tx
•
Predominantemente AC classe II
•
Devido dnDSA (de novo DSA)
•
Frequentemente associada TCMR
•
Histórico má aderência
•
Mais resistente tratamento tardia/ocorrência
De novo DSA (dnDSA)
•
dnDSA é principal fator risco para RMA tipo 2 e perda
enxerto
•
15-25% receptores Tx renal em 5anos
•
Principal causa formação má aderência/
imunossupressão insuficiente
•
Episódio TCMR correlaciona-se com aparecimento
subsequente dnDSA e RMA
TRATAMENTO
Wiebe C, Pochinco D, Blydt-Hansen TD, et al. Class II HLA epitope matching-a strategy to minimize de novo donor-specific antibody development and improve outcomes. Am J Transplant. 2013;13:3114–3122. Wiebe C, Gibson IW, Blydt-Hansen TD, et al. Evolution and clinical pathologic correlations of de novo donor-specific HLA antibody post kidney transplant. Am J Transplant. 2012; 12:1157–1167.
CONSIDERAÇÕES TRATAMENTO
•
Detecção e mensuração anticorpo anti-HLA (DSA)
•
Avaliação MFI diagnóstico e avaliação resposta tratamento
•
Acima certo valor, MFI perde correlação nível AC
•
Se não houver queda MFI, pode ocorrer se AC títulos extremamente
altos
•
Ressalvas MFI
•
Limitações métodos (falta padronização, kits) + considerações soro
(inibição, supersaturação, compartilhamento epítopo)
•
AC classe I são eliminados com muito mais facilidade que AC classe II,
especialmente por plasmaférese
•
Explica desfecho ruim com AC classe II
AUSÊNCIA PROTOCOLO PADRÃO
ESTABELECIDO!!!!
TRATAMENTO
•
Tratamento “padrão” Plasmaférese + Imunoglobulina humana
•
Sem determinação literatura
•
Frequência e dose plasmaférese
•
Componente do fluído
TRATAMENTO
•
Plasmaférese/ Imunoglobulina
•
Maioria estudos anos 80 pacientes, falta padronização, dados
conflitantes
•
Estudo observacional francês
•
Rejeição precoce
•
24 pacientes
•
IVIG x PP+IVIG+Rituximab
•
Melhor sobrevida enxerto 36m e ↓DSA pos 3m
Comparison of combination Plasmapheresis/IVIg/anti-CD20 versus high-dose IVIg in the treatment of antibody-mediated rejection. Lefaucheur C, Nochy D, Andrade J, Verine J, Gautreau C, Charron D, Hill GS, Glotz D, Suberbielle-Boissel C. Am J Transplant. 2009;9(5):1099.
TRATAMENTO
IMUNOADSORÇÃO PROTEÍNA A
•
Estudo Austríaco
•
Randomizado controlado
•
10pacientes A 5 + B 5
•
Imunoadsorção X apenas conversão p/FK
Böehmig GA, Wahrmann M, Regele H, et al. Immunoadsorption in severe C4d-positive acute kidney allograft rejection: A randomized controlled trial. Am J Transplant 2007; 7: 117–121.
RITUXIMAB
•
Mecanismo
•
Anticorpo monoclonal anti-CD20
•
Ação específica contra linfócitos B
•
Estudos retrospectivos e pediátricos possível benefício
Rituximab
•
Estudo prospectivo francês
•
Randomizado duplo-cego placebo controlado
•
38 pacientes com RMA precoce
•
PP + IVIG+ CS + Rituximab ou Placebo
•
Sem diferença perda enxerto e função enxerto 12º
TRATAMENTO
One-year Results of the Effects of Rituximab on Acute Antibody-Mediated Rejection in Renal Transplantation: RITUX ERAH, a Multicenter Double-blind Randomized Placebo-controlled Trial. Sautenet B,et al. Transplantation. 2016;100(2):391
REJEIÇÃO MISTA (RMA + TCMR)
Tratamento RMA
+
Tratamento RAC (conforme preconizado)
TRATAMENTO
•
Critérios resolução
•
↓Cr para valores <30% basal
•
↓ PT para valor basal
•
↓ >50% DSA
•
Resolução alteração biópsia, se Bx repetida
•
Se resolução ↑Fk >20-25% dose anterior rejeição
•
Se ausência resolução nova Bx
•
Sem processo agudo ou muita fibrose suspender tratamento
•
Se persistência RAMA 2ªlinha(resgate)
Targeting High Calcineurin Inhibitor Levels After Acute Rejection With Less Tremor: A New Strategy. Alhamad T, Venkatachalam K, Daloul R, Brennan DC, Malone AF Transplantation. 2017;101(8):e28.
BORTEZOMIB
•
Mecanismo
•
Potente inibidor reversível protease
•
↓
degradação intracelular proteínas resulta em
apoptose(principalmente células plasmáticas)
•
FDA aprovado para mieloma
•
Alguns relatos de caso e estudos menores tendência efetividade BZ
•
Estudo Austríaco
•
Estudo randomizado placebo controlado
•
44 pacientes Tx renal tardio (>6meses)
•
Placebo x Bortezomib
•
Após 24meses sem ≠ TFGe, PT, níveis DSA
•
Grupo Bortezomib maiores efeitos hematológicos e TGI
TRATAMENTO
TRATAMENTO
ECULIZUMAB
•
Mecanismo
•
Anticorpo monoclonal humanizado contra fragmento C5
•
Inibe formação complexo ataque membrana
•
FDA Hemoglobinúria paroxística noturna e SHU atípica
•
Alguns artigos com relatos a favor Eculizumab para casos refratários
rejeição mediada por anticorpos
•
Sem eficácia RAMA C4d negativo
INIBIDOR C1
•
Inibidor C1 tem potencial prevenir dano tecidual mediado por
complemento
•
Aprovado pelo FDA angioedema hereditário
•
Estudo piloto
•
Multicêntrico duplo cego placebo controlado
•
Tratamento padrão + placebo ou inibidor C1 (C1 INH)
•
Sem diferença patologia 20º e sobrevida enxerto
TRATAMENTO
Plasma-Derived C1 Esterase Inhibitor for Acute Antibody-Mediated Rejection Following Kidney Transplantation: Results of a Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Pilot Study. Montgomery RA, et al. Am J Transplant. 2016;16(12):3468. Epub 2016 Jun 27
PREDITORES DE DESFECHO (piores desfechos)
•
Achados histológicos
•
RAC associada
•
Injúria microvascular
•
Alterações crônicas
•
DSA
•
Força DSA >3000/ >6000 (risco 100x maior)
•
Tipo DSA dnDSA
•
Capacidade ligação complemento (questionável)
•
Função do enxerto
•
Grau disfunção enxerto (Cr e PT) sem valor corte estabelecido
TRATAMENTO
•
DSA pré-existente
•
Evitar Tx em pacientes hiperssensibilizados
•
Protocolos de dessensibilização
•
DSA de novo
•
Reforçar aderência
•
Minimizar alterações imunossupressão
•
Monitorização DSA pós-Tx
•
Não é feita de rotina pós-Tx
•
Sem avaliação curso natural dnDSA x função enxerto e
histopatologia
•
Padronização inter-laboratórios é necessária
•
Métodos quantificação anticorpo medição mais acurada força AC e
avaliar melhor responsividade ao tratamento
•
Avaliação mismatch baseado em epitopos HLA entre doador/receptor
•
AC anti-HLA reconhecem epitopos (fragmento antígeno HLA
pequeno e polimórfico) ao invés unidade HLA
•
Epitopos podem ser únicos de determinado antígeno ou
compartilhados por diferentes antígenos
•
Novos ensaios para avaliar mismatches D/R no contexto epitopo
PERSPECTIVAS
FUTURAS
•
Diminuição sensibilização
•
Manutenção ISS após perda enxerto?
•
Retirada ou não enxerto?
•
DNA livre celular devida do doador (Cdd cF DNA)
•
Liberado circulação após morte celular enxerto
•
Se >1% = pode ser rejeição com valor preditivo + 61% e negativo 84%
•
Biomarcador não invasivo para rejeição
•
Necessita ser avaliado na prática
•
Possíveis fatores confundidores infecções, ...
Cell-Free DNA and Active Rejection in Kidney Allografts. Bloom RD et. Circulating Donor-Derived Cell-Free DNA in Blood for Diagnosing Active Rejection in Kidney Transplant Recipients (DART) Study Investigators. J Am Soc Nephrol. 2017;28(7):2221. Epub 2017 Mar 9.
PERSPECTIVAS
FUTURAS
PERSPECTIVAS
FUTURAS
•
IdeS(cysteine proteinase secretada pelo Streptococcus pyogenes)
•
Interfere na fagocitose, clivando cadeia pesada IgG
•
Ao contrário PP, cliva AC tanto intravascular quanto extravascular
(evita rebote)
•
Riscos
•
Rebote DSA após 14º dia
•
Limite 2 doses (produção AC anti-IdeS)
•
Risco potencial proteinúria maciça por fragmentos IgG no rim
transplantado
Montgomery RA, Loupy A, Segev DL. Antibody-mediated rejection: New approaches in prevention and management. Am J Transplant. 2018;18 Suppl 3:3-17 Woodle ES, Tremblay S, Driscoll JJ. Comment on: IgG Endopeptidase in Highly Sensitized Patients Undergoing Transplantation. N Engl J Med. 2017 26;377(17):1692-1693.
TRATAMENTO REJEIÇÃO
CRÔNICA
•
Importante fator de perda enxerto
•
Importante diferenciar causa não-imune x causa imune
•
Tratamento mais difícil tecido enxerto lesado de forma
irreversível
•
Dúvida quanto segurança tratamento
•
Sem tratamento protocolar definido
•
Base tratamento CS + IVIG com ou sem Rituximab
•
Estudo
•
Retrospectivo observacional unicêntrico
•
123 pacientes com RMA crônica
•
Melhores desfechos grupo CE + IVIG
Current Outcomes of Chronic Active Antibody Mediated Rejection - A Large Single Center Retrospective Review Using the Updated BANFF 2013 Criteria. RR Redfield, et al. Human Immunology. 2016
76% pacientes com rejeição crônica = perda enxerto 1,9anos
MARCADORES DE PIOR PROGNÓSTICO
Current Outcomes of Chronic Active Antibody Mediated Rejection - A Large Single Center Retrospective Review Using the Updated BANFF 2013 Criteria. RR Redfield, et al. Human Immunology. 2016
