Medicamentos Biológicos e Biossimilares

(1)

Universidade do Estado do Rio de Janeiro

Centro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos

Ricardo Garcia, MD

Membro do Conselho do Centro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos

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Universidade do Estado do Rio de Janeiro Departamento de Clínica Médica

Centro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos

Conflicts of Interest

Researcher at National Institute of Science and Technology for Health Technology Assessment (IATS) CNPq/Brazil. Researcher and director at Latin American Research Center of Biotechnology - CLAPBio

Member of the advisory board at the Technological Development Center at University of Brasilia (UnB), Brazil Director Vice President at the Brazilian Society of Biotechnology (SBBiotec)

Ricardo Garcia is an speaker/advisor and usually is paid for giving lectures by: AbbVie, Janssen, Pfizer, Roche, Genzyme, UCB, Eli Lilly, Libbs The speaker's point of view does not necessarily reflect the opinion of any sponsor.

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Universidade do Estado do Rio de Janeiro

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O Que é um biológico?

• Não existe uma definição internacional standard

• Um biológico é um composto derivado de un sistema vivo (humanos, plantas, microorganismos, animais)

• A maioria dos produtos bioterapeuticos desenvolvidos até agora são proteínas

5

Hierarchy of Protein Structure

+

hp hp

All need to be evaluated as part of analytical similarity studies 6

(6)

• Os biofármacos diferem quanto ao tamanho, complexidade da fabricação e maneira de interagir com células e outras proteínas no corpo

• São necessários sistemas de aprovação distintos para medicamentos genéricos de moléculas pequenas e biossimilares

Medicamentos biológicos são consideravelmente

mais complexos que medicamentos convencionais

• Representação da estrutura molecular do adalimumabe disponível em: http://www.healio.com/orthopedics/arthritis/news/online/%7B7bfa55f8-fffe-4d03-bbe7-049421dbbdf9%7D/two-drugs-combined-better-for-ra-than-methotrexate-alone Aspirina Hormônio do crescimento humano Anticorpo monoclonal Medicamento convencional (“de moléculas pequenas”)

Medicamentos biológicos (ou biofármacos)

180 Daltons e zero aminoácidos

22.125 Daltons e 191 aminoácidos Proteína não glicosilada

148.000 Daltons e 1.330 aminoácidos

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Biofármaco = molécula proteica + seu processo de fabricação específico

Produto biológico medicamentoso = biofármaco + formulação + dispositivo de

administração

O que é um produto biológico medicamentoso?

• http://www.bio.org/articles/how-do-drugs-and-biologics-differ Último acesso em 19 de novembro de 2013

Processo Molécula BIOFÁRMACO

Dispositivo / Sistema de administração

=

Produto biológico

medicamentoso

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(9)

Para comparação

Aspirina

Anticorpo monoclonal

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Peso molecular em Daltons

Conventional Drugs Non-proteic nature Biotechnological Medicines Proteins Aspirin 180 Adrenaline 183 Diclofenac 296 Paroxetine 329 Ketorolac 376 Atorvastatin 558 Levofloxacin 740 Tacrolimus 804 Paclitaxel 854 Insulin 5,800 Filgrastim 18,800 Interferon alpha 11,900 Somatotropin 22,000 Erythropoietin 30,400 Rituximab 145,000 Trastuzumab 146,000 Infliximab 149,000 Bevacizumab 149,000 Genéricos Biossimilares

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Sumário

• As drogas convencionais são produzidas por técnicas químicas. A estrutura molecular se conhece perfeitamente.

• Os produtos bioterapeuticos são proteinas maiores e complexas produzidas por células vivas (biotecnologia).

• É extremamente improvável que se obtenha duas moléculas idênticas (inovador e biossimilar) utilizando-se processos de produção diferentes, devido ao seu tamanho e complexidade.

• Portanto, não se pode estabelecer a bioequivalência sobre a base das concentrações plasmáticas, como no caso dos genéricos.

(13)

Desenho do ensaio clínico

• Comparativo (direto), duplo-cego, randomizado1–3

• Outro(s) desenho(s) deve(m) ser acompanhado(s) de justificativa

científica/estatística do patrocinador do biossimilar

• Condição da doença e população de pacientes (se aplicável) mais sensíveis dentro da enfermidade escolhida1–4

• Tamanho, duração e desfechos devem permitir1–3

• Exposição suficiente

• Detecção de diferenças clinicamente significativas na eficácia

e segurança (incluindo imunogenicidade)

• É possível usar desfechos clínicos diferentes e mais sensíveis em relação àqueles utilizados nos ensaios de eficácia do produto de referência, se

houver justificativa científica1,4

1. FDA Draft Guidances – Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Fevereiro de 2012) – US Guidance; 2. EMA: CHMP Guideline On Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins As Active Substance:

Non-clinical And Clinical Issues (22 de fevereiro de 2006); 3. WHO Guidelines on Similar Biotherapeutic Products. http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf;

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• Preferência por estudos de equivalência (sendo necessárias margens de comparabilidade superior e inferior) para a comparação da eficácia e segurança entre o possível biossimilar e o medicamento biológico de referência

• Estudos de não inferioridade (apenas uma margem necessária)

• Não necessariamente excluem a possibilidade de um biossimilar

ser superior ao produto inovador (“biossuperioridade”)

• Podem ser considerados se houver justificativa adequada

Desenho do ensaio clínico

1–4

1. FDA Draft Guidances – Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Fevereiro de 2012) – US Guidance; 2. EMA: CHMP Guideline On Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins As Active Substance:

Non-clinical And Clinical Issues (22 de fevereiro de 2006); 3. WHO Guidelines on Similar Biotherapeutic Products. http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf;

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Não-equivalente Equivalente

Yoo DH et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1613–1620

Ser ou não ser (equivalente ou não inferior)

Limite superior de equivalência (1,15) Limite inferior de equivalência (0,85) A/B 1 Equivalente Não inferior Limite de inferioridade (0,85) A/B Nenhum limite de superioridade 1

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Intercambialidade

– Definido pela autoridade reguladora ou de saúde

‒ Um padrão sobretudo dos EUA: é possível que a FDA defina um biossimilar como

intercambiável se1

• Seu resultado clínico esperado for igual àquele produzido por um PR em qualquer paciente

• A alternância repetida entre o biossimilar e o PR não apresentar risco adicional à segurança ou eficácia

‒ A avaliação da EMA não inclui recomendações sobre intercambialidade2

Switching

– Decisão do médico responsável

‒Quando o médico responsável pela prescrição altera a medicação, geralmente

devido a questões de eficácia ou segurança

Intercambialidade, substituição e switching

•1. BPCI Act. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Federal Register 2010; H.R. 3590-686-702; 2. EMA Questions and answers on biosimilar medicines, 27 de setembro de 2012. EMA/837805/2011

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Substituição

–

Ação do farmacêutico

‒ Quando um farmacêutico substitui um determinado produto prescrito por outro

‒ Se ocorrer sem o envolvimento do médico responsável pela prescrição, é considerada substituição “automática” ou “involuntária”

Intercambialidade, substituição e alternância

•BPCI Act. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Federal Register 2010;H.R. 3590-686-702;

Dorner T. et al. Ann Rheum Dis 2012;72:322-328; European Comission: What you need to know about biosimilar medicinal products. Consensus Information Paper 2013; Endrenyi L et al. Statist. Med. 2013,32, 434-441

Medicamento A

Medicamento B

Nenhum motivo clínico; sem intervenção do

médico

Medicamento A

Nenhum motivo clínico; sem intervenção do

médico

Medicamento A

Medicamento B

Nenhum motivo clínico; sem intervenção do médico

Questões abertas:

1. O medicamento A e B são idênticos?

2. Há alguma questão ética? 3. Há necessidade de um

período de eliminação? 4. Monitoramento/

(19)

19

A troca entre medicamentos pode ocorrer por razões médicas

ou não médicas

AE, adverse event

1. Kerdel F, Zaiac M, Dermatol Ther 2015 [Epub ahead of print]. 2. Van Assche et al, Gut 2012;61:229–34

Resposta Inadequada1

Eventos Adversos Intoleráveis1

Conveniência2

Preferência do Paciente2

Potencial Economia Financeira2

Razões Médicas Razões não

Médicas

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US1

FDA requirements to meet interchangeability threshold still unclear, automatic substitution of

interchangeable drugs to be determined at state level

Japan3

Interchangeability and automatic substitution highly discouraged

EMA2

Decisions on interchangeability and/or substitution rely on national competent authorities and are outside the remit of

EMA/CHMP

Australia4

TGA Guideline states the biosimilar’s PI should include “Replacement of [reference product name] with [biosimilar product name], or vice versa, should take place only under the supervision of the prescribing medical

practitioner."

Canada5

Health Canada does not support automatic substitution, but allows

provinces to determine interchangeability

1. FDA Biosimilar Guidance Webinar, February 15, 2012; 2. EMA, Questions and Answers on biosimilar medicines; European Biopharmaceutical Enterprises (EBE) Survey on Biosimilars, May 2011; 3. MHLW Guideline for Ensuring Quality, Safety and Efficacy of Biosimilar Products, March 2009 ; 4. TGA Biosimilar Guidance; 30 July 2013; 5. Health Canada Interchangeability and Substitutability of Subsequent Entry Biologics, July 2010

•FDA, Food and Drug Administration; EMA, European Medicines Agency; CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use;

TGA, Therapeutic Goods Administration; PI, package insert

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• As avaliações da EMA não incluem recomendações sobre a possibilidade de utilizar

um biossimilar de forma intercambiável com seu medicamento de referência:

‒ O dossiê da EMA não contém evidências que fundamentem uma determinação sobre a

intercambialidade

‒ “Para perguntas relacionadas à troca de um medicamento biológico por outro, o paciente deve conversar com seu médico e farmacêutico.”1

• A decisão legal sobre a intercambialidade cabe aos Estados Membros

• Nenhum país autorizou explicitamente a intercambialidade para medicamentos

biológicos, incluindo biossimilares

UE/EMA: Intercambialidade /substituição para biossimilares

•1. EMA Questions and answers on biosimilar medicines, 27 de setembro de 2012. EMA/837805/2011; 2. European Medicines Agency (EMA). Concept paper on the revision of the guideline of similar biological medicinal product. Committee for Medicinal Products for Human Use. Londres, 17 de novembro de 2011; 3. Dranitsaris G, Amir E, Dorward K. Biosimilars of biological drug therapies: regulatory, clinical and commercial considerations. Drugs 2011; 71:1527-36;

4. European Comission: What you need to know about biosimilar medicinal products. Consensus Information Paper 2013

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Após a aprovação em 2010 do Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCIA), lei norte-americana que regulamenta a aprovação de biossimilares, a FDA pode considerar determinados biossimilares “intercambiáveis”:

De acordo com a legislação dos EUA, intercambialidade significa que:

• O produto biológico é similar ao produto de referência;

• Pode-se esperar que produza o

mesmo resultado clínico que o produto de referência em qualquer paciente; e

• Para um produto administrado mais de

uma vez, a alternância ou troca entre esses medicamentos não aumenta os riscos

de segurança e de redução da eficácia em comparação com o uso continuado do produto de referência

A substituição é regulamentada a nível estadual

EUA/FDA: Intercambialidade para biossimilares

• BPCI Act. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Federal Register 2010; H.R. 3590-686-702

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Apesar da definição de intercambialidade proposta pela FDA, não há um consenso quanto ao melhor desenho de estudos clínicos que possa ser usado para demonstrar esse conceito

Também há incertezas quanto à população que deve ser incluída nesses estudos:1–7

1. Para doenças crônicas, deve-se estudar tanto novos pacientes como pacientes

estáveis que já receberam tratamento?

2. Estudos sobre a alternância devem ser conduzidos com as populações mais

sensíveis?

3. Outros possíveis fatores para consideração

‒ Risco de imunogenicidade (frequência, severidade, anticorpos antidrogas)?

‒ Segurança e eficácia em diferentes indicações?

‒ Indicações extrapoladas?

‒ Subpopulações com diferentes perfis de eficácia ou segurança (p.ex., pediátricas)?

Intercambialidade: estudos de alternância

•1. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (BPCIA) – U.S. Law;

2. Lu Y; Chow SC et al.: Drug Designing 2013, Vol. 2; Issue 3; páginas 2 a 6; 3. Endrenyi L et al. Statist. Med. 2013,32, 434-441; 4. Chow S-C et al. Statist. Med. 2013,32, 442-448; 5. Declerck P. J. GaBi Journal, Vol.1, Issue 1, 2012, 13-16;

6. Mould DR and Greens B- Concepts and Lessons for drug development Biodrugs 2010; 24(1): 23-39; 7. Ebbers H.C. et al., Expert Opin Biol. Ther. 2012, 12 (11) 1473-1485

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Desenhos de estudos clínicos para avaliar o efeito da troca entre

Biológicos

24

Figure reproduced with permission from: Dörner T and Kay J. Nat Rev Rheumatol. 2015;11:713–724

Reference drug Biosimilar

Estudo Transição

Estudo Substituição (single switch)

Estudo de Intercambialidade (multiple switches) Reference drug

Reference drug

Biosimilar Reference drug

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Conclusions: Multiple Switches in a World With Multiple Biosimilars

26 Reference product One biosimilar Two biosimilars Four biosimilars

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Perguntas

• É possível extrapolar os próprios dados de intercambialidade de uma indicação

testada para outra?

• No caso de uma indicação aprovada a partir da extrapolação de indicações, é

possível determinar corretamente a intercambialidade (“acúmulo de incertezas”)?

(28)

Outras considerações relacionadas à intercambialidade

• Infusão

‒ Os pacientes receberão um mix de dois produtos (inovador/biossimilar1/biossimilar2...) na mesma bolsa?

• Alterações na fabricação pós-comercialização

‒ Uma indicação de intercambialidade pode ser mantida ao longo do tempo? • Rotulagem

‒ Um biossimilar intercambiável deve possuir o mesmo rótulo que o produto de referência

Intercambialidade e substituição

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Sumário

• Considerando as limitações dos dados gerados após a aprovação, atualmente é

impossível concluir que não há riscos associados à alternância entre biofármacos1

• Não existe consenso sobre o delineamento de estudo de comparabilidade

• De acordo com a FDA, a aprovação da biossimilaridade por si só não é suficiente para

estabelecer a intercambialidade ou substituibilidade com o produto de referência2

• A decisão pela alteração do regime do tratamento deve ser tomada apenas pelo

médico responsável e em consulta com o paciente3

Intercambialidade e substituição

•1. Ebbers H, et al. Expert Opin. Biol. Ther. (2012) 12(11);

2. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009; 3. Danese S. et al. J Crohn's and Colitis 2013: 7,(7); 586-589

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Monitoramento e rastreabilidade

A substituição pode comprometer a eficácia da farmacovigilância:

• Se os médicos não estiverem informados, sua capacidade de atribuir eventos

adversos ao agente apropriado pode ser prejudicada1

• Se a reação adversa tiver início tardio: algumas reações adversas podem se

desenvolver somente após vários meses de tratamento2

Intercambialidade e substituição

•1. Dorner T, et al. Ann Rheum Dis 2012; 00:1-7 ;

(31)

Farmacovigilância

Os procedimentos de controle de segurança pelos quais os medicamentos são seguidos antes, durante e depois da aprovação regulatória.

Medidas apropriadas de farmacovigilância são requisitos de seguimento essenciais para a licença de todo produto biológico novo:

– Seguimento de segurança a longo prazo pode identificar eventos adversos que não foram identificados durante os estudos clínicos. – Esse tipo de requisito regulatório deve ser aplicado igualmente tanto aos biossimilares quanto aos biológicos.

- Ter o compromisso com um programa de farmacovigilância sistemática demonstra o compromisso da manufatura com a segurança do paciente.

(32)

Monitoramento e rastreabilidade

A substituição pode comprometer a eficácia da farmacovigilância:

• Se os médicos não estiverem informados, sua capacidade de atribuir eventos adversos ao agente apropriado pode ser prejudicada1

• Se a reação adversa tiver início tardio: algumas reações adversas – incluindo reações

imunogênicas, como a aplasia pura de células vermelhas – podem se desenvolver somente após vários meses de tratamento2

Intercambialidade e substituição (1)

•1. Dorner T, et al. Ann Rheum Dis 2012; 00:1-7 ;

2.Gershon, Sharon K, et al. PureRed-CellAplasia and Recombinant Erythropoietin. New England Journal of Medicine. 2002, Vol. 346, 20.47

Rastreabilidade E se houver algum problema? Precisão É o medicamento indicado? Transparência Qual medicamento biológico está sendo

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• COFEPRIS: Comunicado a los Profesionales de la Salud; Março de 2014

(34)

Qualificador biológico (BQ) atribuído a uma substância ativa

bioterapêutica fabricada em um local específico:

‒Se for fabricada em mais de um local, o mesmo código BQ será aplicado a outros

locais autorizados dentro da mesma jurisdição regulatória

Proposta de um código de quatro letras:

‒O código consiste em quatro letras, sendo que cada código emitido será atribuído

aleatoriamente. As letras serão escolhidas para facilitar a transliteração para vários idiomas e evitar o uso de palavras inadequadas ou que carreguem algum significado

‒Exemplo: segundo a proposta, a solução para um medicamento biológico como a

epoetina alfa seria o uso de nomes como “epoetina alfa bbbb” e “epoetina alfa cccc”

Proposta atual da OMS

• Biological Qualifier An INN Proposal Programme on International Nonproprietary Names (INN) INN Working Doc. 14.342 Rascunho revisado em julho de 2014; www.who.int/medicines/services/inn/bq_innproposal201407.pdf?ua=1

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(36)

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(38)

Notificação mais eficaz de eventos adversos

1,2

‒Otimiza a farmacovigilância aumentando a precisão dos relatórios de eventos

adversos e das possíveis ações corretivas3,4

Maior precisão na prescrição

3,4

‒Aumenta a transparência na distribuição de produtos aos pacientes

‒Aumenta o controle do médico para a tomada decisões sobre receitas

‒Minimiza o risco de substituição automática, inadequada ou involuntária

Benefícios de nomes comuns distinguíveis

para medicamentos biológicos

• 1. Zuniga Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2010;19:661-669; 2. Casadevall Expert Opin Biol Ther 2013; 13(7):1039-1047; 3. Fitzhugh Burrill Report Generics and Biosimilars BIO argues Fevereiro de 2014;

(39)

http://www.adrreports.eu/

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(43)

Sumário

• Devido às particularidades de composição e prescrição de cada produto, são necessários sistemas e orientações de FV abrangentes para todos os medicamentos biológicos1

• As estratégias para evitar a confusão entre novos nomes de medicamentos, sejam eles de marca ou comuns, são mais eficazes quando aplicadas antes da aprovação2

• Identificadores distinguíveis para medicamentos biológicos inovadores e biossimilares aumentarão a transparência e notificação

• DCIs exclusivas para todos os produtos bioterapêuticos, medicamentos biológicos inovadores e biossimilares proporcionarão transparência, segurança e eficácia para o paciente3

Medicamentos biológicos: nomenclatura e rastreabilidade

•1. Discussion Topics for FDA’s Public Workshop Determination of System Attributes for Tracking and Tracing of Prescription Drugs 15 a 16 de fevereiro de 2011; 2. http://www.labatecpharma.com/wp-content/uploads/2012/02/2008MEDMARX-DataReport.pdf; 3. WHO INN 55th Consultation on International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances Working Document 13.329 2012

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QUALIDADE

EFICÁCIA

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Muito Obrigado

ricardogarcia@clapbio.com