EDUCAÇÃO
PROGRAMA DE
CONTINUADA
O que são
medicamentos
São medicamentos produzidos por biossíntese em células vivas, diferente dos sintéticos que são obtidos por síntese e química (Pinto V, 2012). A maioria dos medicamentos biológicos disponíveis atualmente no mercado é obtida em cultura de células geneticamente modificadas, mas também podem ser representadas por derivados, extratos ou purificados. Eles são a grande inovação da indústria farmacêutica atual, solucionando inúmeros problemas terapêuticos até então não tratados de modo eficaz. (Pinto
V, 2012)
Também conhecidos como biofármacos, quando obtidos pela técnica de DNA recombinante, estes produtos diferenciam-se das formulações químicas por uma série de fatores, entre ele: o grau de complexidade de suas moléculas, o peso molecular, a caracterização química e processo produtivo. A molécula de um medicamento biológico é dezenas, às vezes centenas, de vezes maior que a dos medicamentos químicos convencionais, como o ácido acetilsalicílico, por exemplo. (Pinto V, 2012)
Algumas das categorias mais importantes entre os
Produtos Biológicos são
(Pinto V, 2012):1. Fatores Sanguíneos: utilizados para o tratamento da hemofilia tipo A e B.
2. Agentes Trombolíticos: utilizados para condições associadas à trombose e embolias.
3. Hormônios: como insulina (utilizada no tratamento do diabetes mellitus tipo I), hormônio do crescimento e gonadotrofinas.
4. Fatores de crescimento Celular: produção de glóbulos vermelhos utilizados no tratamento das anemias causadas por insuficiência renal crônica ou pela quimioterapia no tratamento do câncer.
5. Interferons -
α
, -ß, -y: são proteínas produzidas pelas células do sistema imunológico em resposta à ameaça de agentes como vírus, bactérias, parasitas e tumores. São utilizadas para tratar esclerose múltipla, câncer sistêmico, hepatite C e leucemia.6. Interleucina: utilizados para tratar a doença de Crohn e a colite ulcerativa.
7. Vacinas: para a prevenção de várias doenças.
8. Anticorpos Monoclonais: são anticorpos idênticos por serem produzidos por um tipo específico de célula-mãe única (monoclonal), utilizados para o tratamento de câncer e algumas doenças reumáticas.
9. Toxinas Botulínicas: proteínas de alto peso molecular, produzida pela bactéria Clostridium botulinum. São utilizadas para o tratamento de distúrbios do movimento, outras afecções musculares e glandulares (hiperhidrose). São classificadas dentre os produtos biológicos como derivados, extratos ou purificados.
10. Outros: enzimas terapêuticas e fatores de necrose tumoral, utilizados para as doenças autoimunes como a artrite reumatoide; e muitos outros.
Quais são as
diferenças entre
medicamentos
sintéticos e
Tabela 1
Principais diferenças entre medicamentos sintéticos e biológicos
(Pinto V, 2012)
FÁRMACOS SINTÉTICOS
MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
MOLÉCULAS
pequenas
grandes
simples
complexas
estáveis
instáveis
simples / completa
difícil / incompleta
geralmente única
múltiplas
ocasional
frequente
previsíveis pelo
processo químico
cópias idênticas
podem ser feitas
variável produzido
por sistemas vivos
impossível de realizar
cópias idênticas
ESTRUTURA
ESTABILIDADE
CARACTERIZAÇÃO
MANUFATURA
PATENTES
IMUNOGENICIDADE
Além da origem, os medicamentos sintéticos tradicionais são compostos, em geral, por pequenas moléculas estáveis de estrutura química bem conhecidas; assim, podem ser produzidos e copiados de forma idêntica, logo podem ser considerados “genéricos”.
Já um produto biológico, diferentemente de um produto químico-sintético, é uma proteína formada por uma cadeia tridimensional com centenas de aminoácidos, que influi diretamente em sua atividade no corpo humano.
(WHO, 2009; ).
Estrutura da
Toxina Botulínica
ESTRUTURA DA TOXINA BOTULÍNICA
A toxina Botulínica é uma proteína de alto peso molecular, 150kDa onde a porção de 100KDa é neurotrópica e a de 50KDa é ativa - proteolítica.
A ESTRUTURA DO INTERFERON BETA
Os biofármacos conhecidos como interferon Beta são parecidos ao interferon, produzido pelo corpo humano como resposta ao sistema imunológico perante uma doença. A natureza desta complexa molécula faz com que qualquer mudança no processo da fabricação por menor que seja, leve a modificações no produto final que podem afetar a qualidade do medicamento e a resposta do paciente ao tratamento.
UMA MOLÉCULA PEQUENA
A aspirina (ácido acetilsalicílico) é uma molécula pequena, produto da síntese química. É o caso de muitos remédios, cujo princípio ativo são as moléculas pequenas que, diferentemente das proteínas, podem multiplicar conservando a estrutura da molécula original.
Como são
produzidos os
medicamentos
biológicos?
Os medicamentos biológicos são
obtidos por diferentes métodos, mas
basicamente eles se dividem em dois
grupos: Biofármacos (obtidos através
de técnica do DNA recombinante) e
aqueles obtidos através de derivados,
extratos e purificados.
Biofármacos:
Um exemplo deste grupo de medicamentos muito conhecido atualmente, é a toxina botulínica A. Este medicamento é um extrato purificado representado por um complexo proteico de origem biológica obtido a partir do Clostridium botulinum, uma bactéria anaeróbica que em condições apropriadas à sua reprodução (10°C, sem oxigênio e certo nível de acidez) cresce e produz oito sorotipos diferentes, conhecidos como A, B, C1, D, E, F ,G e H (Peng Chen Z et al,2012; Barash JR et al, 2014; Dover N et al, 2014). Dentre esses, o sorotipo A é o mais potente e o que proporciona maior duração de efeitos. Usado tanto para fins terapêuticos como estéticos, o produto tem um de seus mecanismos como estéticos, o produto tem um de seus mecanismos de ação no bloqueio da liberação da acetilcolina (neurotransmissor responsável pela contração muscular), causando o relaxamento da musculatura onde é aplicado.
(Poulain B et. al, 2008)
Derivados
Extratos e Purificados:
Para obter a indicação terapêutica desejada para qualquer Produto Biológico, é importante garantir que o mesmo seja resultante de um processo validado e amplamente controlado ao longo de todos os passos da sua produção.
(Pinto V, 2012)
A partir da decodificação do DNA, foi possível o corte de genes e a recombinação de pedaços diferentes fontes, formando um novo gene, que poderia ser transferido para uma célula hospedeira, com a finalidade de fabricar uma proteína de interesse. Assim, uma bactéria pode transformar-se em uma fábrica de uma substância para a qual foi reprogramada. Deste modo, foi obtida a insulina humana pela reprogramação da bactéria Escherichia coli em 1982. Neste princípio se baseia a técnica do DNA recombinante.
O que significa
a expressão
“o processo
faz o produto”?
Para os produtos biológicos, cabe a
frase:
“O processo faz o produto”,
devido à complexidade dos métodos
de obtenção e as variáveis às quais
está sujeito. (Pinto V, 2012).
Para a produção dos medicamentos biológicos, as condições de temperatura, pressão e outras variáveis como viscosidade e agitação devem ser rigidamente controladas durante todo o processo. Após a produção da proteína, inicia-se a etapa de recuperação do produto, por meio de complexos procedimentos de separação e purificação. Finalmente, a substância é formulada para a apresentação do produto e é acondicionada de modo a garantir a esterilidade e estabilidade necessárias.(Pinto V, 2012). Além disso, o princípio ativo frequentemente é uma mistura de subespécies moleculares, dependentes do processo de produção, conferindo heterogeneidade ao produto final.
Próprio do fabricante
Seleção de cepa Materiais utilizados no processo de fabricação Condições de cultivo Métodos de obtenção de purificação.SÃO FATORES DETERMINANTES DE VARIABILIDADE
ENTRE PRODUTOS BIOLÓGICOS:
1) Genética dos microrganismos
2) Condições de cultivo (cultura)
3) Processos de extração
4) Procesos de purificação
5) Origem da matéria-prima
6) Elaboração da Especialidade Medicinal
O que é biossimilaridade?
Para acentuar as diferenças de
produção entre produtos biológicos,
vamos utilizar como exemplo o
que ocorre na produção de duas
formulações de Toxina Botulínica:
BOTOX
®
DYSPORT
®
• Cepa: HALL
• Purificação: Diálise +Precipitação Ácida • Produto Final: Pó congelado a Vácuo
• Cepa: NCTC 2916
• Purificação: Precipitação Ácida = Cromatografia • Produto Final: Liofilizado
Como pode ser observado, as cepas utilizadas na produção dos produtos são diferentes, a metologia de purificação é diferente e a apresentação do produto final é diferente. Todas estas diferenças reforçam as características de eficácia e segurança únicas para cada produto.
Cópias idênticas de medicamentos biológicos não podem ser produzidas (Pinto V, 2012), e algumas etapas do processo de produção também são propriedades passíveis de patenteamento, logo:
900 KDa
400 KDa
As formulações de produtos biológicos, incluindo a Toxina Botulínica A, não podem ser consideradas “ genéricas”.
A biossimilaridade é a propriedade
de um produto em relação a outro
produto, considerando como
referência e atestada pelo chamado
exercício de comparabilidade.
(Pinto V, 2012)
A Organização Mundial de Saúde define exercício de comparabilidade como sendo a comparação direta de um produto biológico, (candidato a biossimilar) com o produto biológico inovador (referência), já aprovado, com o propósito de estabelecer similaridade em quantidade, segurança e eficácia. Os produtos devem ser comparados no mesmo estudo e usando os mesmos procedimentos. Uma conveniente demonstração de biossimilaridade transfere ao novo produto, parte da experiência e conhecimento adquirido com o produto referência, permitindo algum grau de redução dos requerimentos para a aprovação frente aos órgãos regulatórios. Produtos que não se submetem a esses estudos ou falham em demonstrar similaridade, podem candidatar-se, ainda assim, para a aprovação por meio de um dossiê completo e não devem ser classificados como biossimilares. Para estes produtos (cópias não biossimilares) fica comprometida a aplicabilidade da transferência dos dados e conhecimentos gerados pelo produto inovador. (Pinto V, 2012)
Estudos de Comparabilidade
Elaboração
Composição do produto
Validação do processo de fabricação
Dados de liberação e estabilidade
Estudo pré-clínicos e clínicos
Qualidade
Eficácia
Segurança
Imunogenicidade
Em humanos
EMA (agência regulatória União Europeia - Europen Medicines Agency). Diretrizes sobre comparabilidade de medicamentos (2005)
Para acentuar a importância dos estudos de comparabilidade utilizamos como exemplo a toxina botulínica A. Esta só pode ser considerada como biossimilar se for realizado estudos de comparabilidade, segundo as diretrizes estabelecidas pelo EMA (EMA, 2005) e recomendadas pela OMS (WHO, 2009).
No Brasil as diferentes apresentações da toxina botulínica A foram aprovadas pela ANVISA (ANVISA, 2010) como cópias não biossimilares (produto biológico), uma vez que não existem estudos de comparabilidade para estes produtos em relação ao produto biológico inovador de referência (produto biológico novo) - BOTOX® (OnabotulinumtoxinA,
FDA, 2009).
IMPLICAÇÃO DIRETA
Por não serem considerados biossimilares pela ANVISA, constam na bula de todas as toxinas existentes no mercado brasileiro que:
É impossível conciliar o perfil de eficácia, segurança e imunogenicidade de produtos biológicos sem um estudo de comparabilidade.
(Pinto V, 2012)
Parâmetros a avaliar
Estudos a realizar
Não existe intercambialidade de unidades entre as apresentações de toxina botulínica A.
O que são produtos
biossimilares?
Biossimilares
são cópias
autorizadas dos medicamentos
biológicos que foram comparadas
em termos de qualidade, segurança
e eficácia através de estudos de
comparabilidade. (Pinto V, 2012)
Diferente dos produtos de origem sintética, cujo processo de fabricação implica em reações químicas bem definidas a partir de reagentes químicos conhecidos sendo facilmente replicáveis genericamente (“genéricos”), os produtos biológicos são produzidos em “sistemas vivos”, a partir de insumos variáveis, resultando em um produto final único, dependente de fatores variáveis e da consistência do processo de produção. Desta forma, não podem ser replicados de maneira idêntica, logo, não podem ser considerados genéricos. Após o vencimento das patentes, cópias podem ser legalmente produzidas e, se receberem aprovação regulatória, podem ser comercializadas.
Cópias legais de produtos sintéticos são chamadas de medicamentos genéricos; têm princípios idênticos ao produto original e por consequência, são equivalentes. As cópias autorizadas dos medicamentos biológicos, em princípios diferentes, são chamadas biossimilares, porém, esta denominação só estará correta mediante a comprovação através de estudos de comparabilidade.
(Pinto V, 2012)
Quatro “Pilares“ para o registro de
um medicamento Biossimilar:
Estudos comparativos
Extrapolação
Intercambialidade
Farmaco
vigilância
Um medicamento biológico nunca terá uma cópia perfeita e, consequentemente, nunca haverá, na prática,um genérico de um produto biológico.
Os biossimilares podem
ser considerados
genéricos?
Não
, o conceito de “genéricos” não
se aplica a produtos biológicos.
(Pinto V, 2012)
Um genérico deve conter a mesma substância ativa do produto de referência e a formulação deve ser bioequilivalente. A prova de bioequivalente não requer estudos de eficácia e segurança, pois isto já foi demonstrado pelo produto de referência.
Nos casos dos biossimilares, a substância ativa não é inteiramente idêntica ao produto de referência e é necessário demonstrar que os efeitos clínicos não são muito diferentes e que as consequências clínicas foram avaliadas de forma apropriada. (Pinto V, 2012)
A extrapolação das indicações para produtos biológicos mesmo que da mesma família de produtos, deve ter avaliações bem equilibradas e podem não ser possíveis em muitos casos.
Genéricos e Biossimilares estão sujeitos a regimes regulatórios totalmente diferentes.
Quais os requisitos
regulatórios para a
aprovação de um
biossimilar?
ESTUDOS DE COMPARABILIDADE.
Produtos que não se submetem a esses estudos ou falham em demonstrar similaridade, podem candidatar-se, ainda assim, para a aprovação por meio de um dossiê completo e não devem ser classificados como biossimilares e sim como bioterapêuticos.Para estes produtos (cópias não biossimilares), fica comprometida a aplicabilidade da transferência dos dados e conhecimentos gerados pelo produto inovador. (Pinto V, 2012)
Produtos biológicos produzidos utilizando processos de fabricação completamente diferentes não podem ser idênticos; os dados de um produto biológico, no que diz respeito à qualidade, eficácia e segurança, não podem ser extrapolados para um produto biossimilar produzido usando um processo de fabricação completamente diferente.
Os produtos
biológicos são
intercambiáveis?
Não
, pois cópias idênticas de
produtos biológicos não podem ser
produzidas. (Pinto V, 2012)
Como exemplo, acentuamos o que se encontra nas bulas das toxinas botulínicas A aprovadas no Brasil pela ANVISA; não existe intercambialidade de unidades entre as apresentações de toxina botulínica A mesmo que estejam aprovadas pela ANVISA.
A troca de um produto prescrito pelo médico pelo seu “genérico” pode ser efetuada pelo médico. Em alguns casos a troca pode ser efetuada pelo farmacêutico, sem autorização explícita do médico prescritor. Para os medicamentos biológicos, o mesmo procedimento não se aplica. (Pinto V, 2012)
Intercambialidade:
Substituição automática:
Esta é a propriedade de um produto que pode ser substituído por outro produto equivalente, sem risco de resultados adversos devido à troca. Produtos biológicos não são considerados intercambiáveis, porque eles são, na melhor das hipóteses, semelhantes mas não idênticos devido à sua origem biológica e experiência clínica limitada com os biossimilares em aprovação. Esta é uma qualidade, intercambialidade, que está associada com os produtos genéricos.
É uma prática em que um produto é substituído por uma versão genérica. Substituição automática não é apropriada para produtos biológicos por várias razões, mas principalmente porque eles não são iguais ao produto inovador e a experiência clínica é limitada com biossimilares em aprovação. (Pinto V, 2012)
Como se comparam
produtos biológicos
da mesma classe?
Através de estudos de comparabilidade que devem levar em consideração:
1. Eficácia
Avaliando as doses e a duração dos efeitos clínicos entre dois produtos a serem comparados.
2. Segurança
Avaliando os efeitos adversos apresentados com os dois produtos.
3. Imunogenicidade
Dosando-se a formação de anticorpos em longo prazo. Por exemplo: Segundo as diretrizes estabelecidas pelo EMA e OMS (WHO), mesmo que contenham a mesma substância farmacologiacamente ativa em sua formulação, os preparados de toxina botulínica A, não podem ser considerados como biossimilares e comparados a outros preparados disponíveis no mercado, enquanto não forem realizados estudos de comparabilidade.
Quais as
particularidades das
normas internacionais
para medicamentos
biológicos?
As autoridades regulatórias dos principais
países desenvolveram normas específicas
para aprovação dos biossimilares. A mais
detalhada e completa regulamenteção
deste assunto é a normatização europeia.
Dada a importância deste assunto e
seu possível impacto na segurança dos
pacientes, a Organização Mundial de
Saúde (OMS) divulgou, em 2009, suas
diretrizes e recomendações para a análise
e aprovação do que a organização
convencionou chamar de bioterapêuticos
similares.
Vigilância farmacológica
(Pinto V, 2012)
Toxinas Botulínicas A
Os seguintes pontos são comuns a todas estas normas e podem ser considerados como princípios regulatórios básicos para aprovação de biossimilares:
1. As normas regulatórias vigentes para os genéricos não se aplicam aos biossimilares;
2. A análise dos biossimilares deve basear-se em extensa documentação sobre manufatura, qualidade, eficácia e segurança clínica;
3. Estudos comparativos em relação ao produto de referência são sempre necessários, incluindo estudos não clínicos (ou pré-clínicos) e clínicos;
4. Os estudos comparativos devem ser planejados com capacidade de detectar diferenças e seguir as metodologias de não-inferioridade ou equivalência em relação ao produto de referência;
5. A imunogenicidade deve ser sempre investigada;
6. Programas de Farmacovigilância e gerenciamento de risco devem ser submetidos com pedido de registro e implementados após aprovação. (Pinto V, 2012)
• Monitorização constante da segurança clínica focada em efeitos adversos raros e graves em todas as indicações aprovadas.
• Identificação do produto utilizado: nome comercial, fabricante, número de lote, país de origem.
• O sistema de vigilância farmocológica deve ser instalado ao mesmo tempo que o produto é colocado no mercado.
• O produto deve ser submetido ao plano de vigilância farmacológica, com descrição das atividades e métodos que incluem as especificações de segurança.
• As comunicações pós-comecialização devem ser avaliadas com critérios científicos que incluem a frequência e a relação causal dos efeitos adversos reportados.
ANVISA esclarece questões ligadas à qualidade dos produtos registrados no Brasil, as indicações terapêuticas e à intercambialidade entre elas.
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) tem recebido questionamentos quanto à qualidade das toxinas botulínicas A registradas no Brasil, com algumas alegações de que um determinado produto teria sido registrado sem a devida demonstração de eficácia e segurança através de ensaios clínicos. Outros questionamentos têm sido feitos sobre o porquê das indicações terapêuticas aprovadas diferirem entre os diferentes produtos registrados no país, e com respeito à intercambialidade (ou falta de) entre esses questionamentos, a ANVISA informa que:
1. Medicamentos biológicos são muito mais complexos do que medicamentos químicos sintéticos e semissintéticos, tendo peso molecular muito maior, caracterização química mais difícil, e exigindo um processo de produção muito mais longo e complicado.
2. Não é possível que um fabricante duplique o processo de fabricação de um medicamento biológico inovador desenvolvido por outro fabricante, e o conceito de bioequivalência não está estabelecido para esses produtos porque critérios farmacocinéticos não são relevantes ou mensuráveis, de forma que não se aceita a existência de medicamentos biológicos genéricos, embora o termo biogenérico seja encontrado na literatura médica.
3. “Cópias” de medicamentos biológicos existem, como é o caso das toxinas botulínicas, mas não são consideradas medicamentos genéricos, e nem esse termo deve ser utilizado nesses casos. Na Europa, costuma-se usar o termo “biossimilar”, e nos Estados Unidos, eles são conhecidos como follow-on biologicals.
4. Na regulamentação brasileira sobre registro de produtos biológicos (Resolução RDC n° 315, de 26 de outubro de 2005), distingue-se medicamento biológico novo, definido como “medicamento biológico que contém molécula com atividade biológica conhecida, ainda não registrada no país, e que tenha passado por todas as etapas de fabricação”, de medicamento biológico, cuja definição é idêntica, no entanto, este se refere à molécula já registrada no país. Assim sendo, pode existir apenas uma toxina botulínica A no país registrada como medicamento biológico novo, mas podem existir também uma ou mais toxinas botulínicas, registradas como medicamento biológico.
5. Como a ANVISA, assim como outras autoridades reguladoras, não aceita a similaridade entre produtos biológicos, cada um deles, para ser registrado, deve ser submetido a estudos pré-clínicos e clínicos de forma independente, que servirão de subsídio para o seu registro. Não se registra um medicamento biológico com base em estudos desenvolvidos com um outro produto, o que pode ocorrer no caso dos medicamentos genéricos, desde que se comprove sua equivalência farmacêutica e bioequivalência ao medicamento de referência.
6. Assim sendo, para cada indicação terapêutica, devem existir estudos clínicos que a respaldem, o que explica que diferentes medicamentos biológicos sejam aprovados para diferentes indicações, o que ocorre também no caso das toxinas botulínicas.
7. As doses de toxina botulínica aprovadas para cada indicação terapêutica e a duração do efeito podem variar entre os diferentes produtos registrados no país.
8. Muitas tentativas têm sido feitas para estabelecer experimentalmente um fator de conversão entre as diferentes toxinas botulínicas A existentes, mas nenhuma dessas tentativas provou ser suficientemente confiável para aceitação mundial.
9. As diferenças entre as toxinas botulínicas existentes no mercado, que são inerentes à sua condição de produtos biológicos manufaturados por empresas diferentes, e a inexistência de fatores de conversão entre os diferentes produtos que se apliquem para todas as indicações limitam a intercambialidade entre eles.
10. Para que o registro de um medicamento biológico, novo ou não, seja concedido, assim como também para outros tipos de medicamentos novos, a empresa que estiver pleiteando esse registro deve apresentar evidências da qualidade, eficácia e segurança, as duas últimas através de ensaios clínicos, preferencialmente randomizados e controlados. Não necessariamente tais estudos devem estar publicados no momento de submissão do registro. Tais estudos, se originalmente escritos em outras línguas, devem ser apresentados traduzidos para o português.
11. Uma vez que um medicamento é registrado pela ANVISA, esse registro tem validade de cinco anos, podendo então ser renovado. A ANVISA tem adotado a política de usar esse momento em que é pedida a renovação do registro para avaliar, ou reavaliar, as evidências de eficácia e segurança de produtos registrado no passado, quando o nível de exigência para registro era menor do que o previsto pela regulamentação vigente.
12. A ANVISA avalia a suspeita de reações adversas associadas ao uso de medicamentos registrados no país, assim como suspeita de desvio de qualidade e de inefetividade desses produtos. Para que isso aconteça, é importante que os profissionais de saúde que observarem esses casos nos notifiquem para a Gerência de Farmacovigilância. Os formulários para notificação podem ser encontrados no site da ANVISA na página formulários. Só assim, investigações poderão se feitas e, quando for o caso, e medidas sanitárias pertinentes serão tomadas.
Quais as particularidades
das normas brasileiras
para medicamentos
biológicos?
No Brasil, a regulamentação em vigor para produtos biológicos é de dezembro de 2010 que modifica e complementa normas anteriores. Possui muitos elementos em comum com as normas internacionais, mas apresenta duas diferenças importantes. A primeira, refere-se à nomenclatura. A denominação biossimilar é corrente na literatura científica, adotada pela Europa, mais recentemente pela OMS que utiliza o termo produtos bioterapêuticos similares. Segundo a regulamentação da ANVISA, estes prdutos produzidos em semelhança aos produtos inovadores, recebem a denominação simples de produtos biológicos.
A segunda diferença refere-se às alternativas para aprovação. Os produtos biológicos (não-novos) podem ser aprovados por uma via sem exercício de comparabilidade, chamada via individual, mediante a apresentação de um dossiê reduzido. Os produtos biológicos registrados pela via de comparabilidade correspondem aos biossimilares, enquanto que aqueles aprovados pela via individual são alternativas não-biossimilares, pois não passaram pelo exercício da comparabilidade. As próximas tabelas ilustram as vias regulatórias segundo as normas atuais da ANVISA e os requerimentos regulatórios para produtos biológicos novos e produtos biológicos.
Mais recentemente, em 2011, a ANVISA, seguindo o modelo da agência europeia (EMA), iniciou o processo de adoção de guias por classes de produtos. Diretrizes específicas são atualmente disponíveis para duas classes de produtos: as heparinas e a alfainterferona. Este é um passo importante para a complementação do arcabouço regulatório brasileiro. (Pinto V, 2012)
Vias regulatória
para
produtos
biológicos
(ANVISA RDC 55/2010)Produtos biológicos
Produtos biológicos
(não novos)
Produtos biológicos
biológicos novos
Registro por via
individual
Registro por
comparabilidade
Registro por dossiê
completo
Requerimentos regulatórios
para produtos
biológicos novos
e produtos biológicos
Como se faz a aprovação na ANVISA de um medicamento
bioterapêutico, que segue um produto original aprovado?
Através da apresentação de um dossiê completodo produto.O produto assim aprovado não poder ser classificado como biossimilar. Para estes produtos (cópias não biossimilares) fica comprometida a aplicabilidade da transferência dos dados e conhecimentos gerados pelo Produto Biológico Inovador. (Pinto V, 2012)
É impossível conciliar o perfil de
eficácia, segurança e imunogenicidade
de produtos biológicos sem um estudo
de comparabilidade
(Pinto V, 2012)
Produtos
Biológicos Novos Comparabilidade
Individual
Produtos Biológicos (não novos)
Manufatura e Qualidade
De acordo com padrões
Podem ser reduzidos
Comparativos com exceções
Necessários
Não específicado
Necessário
Não é possível
Quando necessário podem
não ser comparativos
Necessários
Comparativos
Comparativos
Comparativos
Comparativos
Comparativos
Sim
Necessários
Necessários
Necessários
Necessários
Necessários
Necessários
Não aplicável
Possível
Não
Estudos pré-clínicos
Estudos Clínicos I e II
Estudos Clínicos III
Estudos de imunogenicidade
Mesmo comparador
Plano de farmacovigilância
Extrapolação de indicações
A Toxina Botulínica A
pode ser considerada
como um biossimilar?
A toxina botulínica A é um produto
Bioterapêutico,
pois não existem
trabalhos de comparabilidade que
a tornariam um Biossimilar. A toxina
botulínica A é uma proteína de alto
peso molecular, produzida pela
bactéria Clostridium botulinum,
e classificada dentre o produtos
biológicos.
As diferenças entre as toxinas botulínicas existentes no mercado, que são inerentes à sua condição de produtos biológicos manufaturados por empresas diferentes, e a inexistência de fatores de conversão entre os diferentes produtos que se apliquem para todas as indicações limitam a intercambialidade entre eles. (ANVISA, 2007)
Nos Estados Unidos
e em alguns países
da Europa, a substância
ativa destes produtos
mudou de nome.
Por quê?
Sim,
devido ao fato de as toxinas
botulínicas serem produtos biológicos e
por isso não poderem ser consideradas
“genéricos” e, para não haver dúvidas ou
trocas indevidas na hora da prescrição
e dispensação do medicamento, nomes
específicos foram dados às diferentes
formulações.
Quais as indicações
aprovadas
para BOTOX
®
?
As formulações de Toxina
Botulínica têm caracteriesticas
de potência e segurança
iguais?
Não. Por serem produtos biológicos as características de potência e segurança não são iguais; elas são específicas para cada formulação (Pinto V, 2012). Porém, estudos mostram a experiência dos autores e eles mostram os dados da tabela na próxima página, para as relações de potência.
BOTOX
®
Estrabismo
Distonia cervical
Espasmo hemifacial
Espasticidade muscular
Hiperidrose palmar e axilar
Migrânea crônica
Bexiga hiperativa
Linhas faciais hipercinéticas
Blefaroespasmo
O que é imunogenicidade?
Com relação á segurança, BOTOX® está há mais de
20 anos no mercado farmacêutico e presente em mais de 85 países, demonstra através de literatura internacional publicada em várias revistas indexadas, um índice de segurança diferenciado das outras toxinas existentes no mercado, com menor incidência de efeitos colaterais para as indicações aprovadas em bula e um índice menor de formação de anticorpos (<1% para todas as indicações aprovadas em bula). (Naumann M, et al, 2010)
NÃO. O documento governamental “Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas” chama atenção para este fato.
(Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêutica, 2009)
Existe intercambialidade
entre as toxinas botulínicas
O sistema imune é um notável mecanismo de proteção, que surgiu durante o processo evolutivo dos vertebrados, capaz de reconhecer e validar as substâncias do próprio corpo, atacar e destruir tudo que é considerado estranho ao organismo, tais como os parasitas, as bactérias, os vírus e grandes moléculas.
Imunogenicidade é a propriedade de um componente - um agente infeccioso ou uma grande molécula – de desencadear uma resposta imune.
Os medicamentos biológicos, sendo macromoléculas, são em geral imunogênicos e podem desencadear uma resposta imune. A intensidade e as consequências da imunogenicidade dos medicamentos biológicos são variáveis e, muitas vezes, imprevisíveis. Podem ocorrer diminuição da eficácia, reações de hipersensibilidade ao produto, e eventualmente haver a chamada quebra e tolerância imunológica, uma situação em que o organismo se confunde e passa a não tolerar as próprias proteínas. Por este motivo, avaliações exaustivas da imunogenicidade por meio de estudos clínicos são procedimentos obrigatórios no desenvolvimento dos medicamentos biológicos.
O potencial imunogênico é outra importante diferença entre os medicamentos sintéticos e biológicos.
(Pinto V, 2012)
As formulações de toxina
botulínica aprovadas pela
ANVISA
possuem o mesmo
perfil de imunogenicidade?
Não. O documento governamental “Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas” chama atenção para este fato.
(Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas, 2009)
Conclusões
• As toxinas botulínicas são produtos biológicos
• As diferentes apresentações comerciais
têm características distintas
• Suas unidades não são intercambiáveis
• Assim, não podem ser consideradas genéricas
Glossário
(ANVISA 2010)
Produto Originador: primeiro produto aprovado pelas
autoridades regulatórias nacionais com base em um dossiê completo de registro. O produto originador tende a ser usado como referência e, geralmente, apresenta maior número de dados relacionados à segurança e maior tempo de experiência no mercado.
Produto Medicinal de Referência: Um produto de uso médico que foi licenciado com base em um pacote completo de dados (dossiê de registro). São usados na comparação em estudos “head-to-head” para mostrar a similaridade em termos de qualidade, segurança e eficácia.
Produto Biossimilar (ou produto medicinal biológico similar): Um novo produto biológico medicinal é dito “
similar” quando mostra qualidade, segurança e eficácia iguais a um produto medicinal de referência já aprovado e introduzido no mercado como “originador” por um fabricante independente. Na Europa, o termo “biossimilar” é usado como uma designação curta para “produtos medicinais biológicos similares”. São exigidos, para a introdução no mercado de um biossimilar, estudos comparativos de qualidade não clínicos e estudos clínicos que demonstrem a segurança e a eficácia comparáveis ao produto medicinal de referência. [acesso em 2015 jun 26].
Disponível em:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/ s p e c i a l _ t o p i c s / d o c u m e n t _ l i s t i n g / d o c u m e n t _ listing_000318.jsp
Produto clínico comparável: é o produto biológico
desenvolvido para ser comparável clinicamente em termos de segurança e eficácia a um outro que serve como referência e já está licenciado e introduzido no mercado e para o qual há uma experiência bem estabelecida e conhecimentos clínicos extensivos.
Comparabilidade : avaliação científica de comparação de um produto biológico em relação ao produto de referência para determinar a ausência de diferenças detectáveis em termos de qualidade, segurança e eficácia.
Droga (produto): Tipo de produto farmacêutico que contém uma substância (droga), geralmente em associação com excipientes. (ICH Q6A),[acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_ Products/Guidelines/Quality/Q6A/Step4/Q6Astep4. pdf
Droga (substância): ingrediente farmacêutico ativo e
moléculas associadas que podem subsequentemente ser formulados, com excipientes, para produzir o produto medicinal. Pode ser composto pelo produto desejado, por substâncias relacionadas ao produto, e por impurezas relacionadas com o produto ou com a produção. Pode também conter excipientes incluindo outros componentes dos “buffers”. ICH Q6A. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_ Products/Guidelines/Quality/Q6A/Step4/Q6Astep4. pdf
Equivalente:gual ou virtualmente idêntico nos parâmetros de interesse. As diferenças pequenas ou não relevantes podem existir. As diferenças pequenas ou não relevantes podem existir.Uma eficácia equivalente entre dois produtos medicinais significa que eles têm similar eficácia (nem melhor e nem pior) e que todas diferenças observadas não têm relevância clínica.
Farmacovigilância: ciência e atividade relacionada à informação, detecção, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou problemas relacionados com qualquer droga.
Intercambialidade: refere-se à prática clínica onde há a troca de medicamento por outro equivalente.
Impureza: qualquer componente atual da substância (droga) ou no produto que não é o produto desejado, uma substância relacionada ao produto, ou com excipiente incluído nos componentes do “buffer”. Pode ser inclusive
relacionado ao processo de obtenção do produto. ICH Q6A. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:
http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_ Products/Guidelines/Quality/Q6A/Step4/Q6Astep4.pdf Imunogenicidade: propriedade de uma substância em
provocar uma resposta ou reação imune (por exemplo, desenvolvimento específico de anticorpos, resposta de células T, reação alérgica ou anafilática).
Medicamento genérico: um medicamento genérico contém o mesmo ingrediente ativo, é bioequivalente ao produto inovador e é sujeito a todos os períodos aplicáveis da proteção dos dados e / ou direitos de propriedade intelectuais do produto originador.
Bibliografia
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Bula BOTULIFT® (Bergamo).[acesso em 2015 jun 26]. Di-sponível em:
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVi- sualizarBula.asp?pNuTransacao=6627172014&pI-dAnexo=2160409
Bula PROSIGNE® (Cristália). [acesso em 2015 jun 26]. Di-sponível em:
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVi- sualizarBula.asp?pNuTransacao=8906382013&pI-dAnexo=1835826
Bula XEOMIN® (Biolab Sanus). [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:
http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisu- alizarBula.asp?pNuTransacao=9651142014&pIdAnex-o=2283148Bula BOTULIFT® (Bergamo).[acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:
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Leitura complementar recomendada
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3. World Health Organization. WHO Expert Committee on Biological Standardization.
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5. Similar biological medicinal products containing biotech-nology-derived proteins as active substance: non-clinical
and clinical issues. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_li-brary/Scientific_guideline/2015/01/WC500180219.pdf 6. Similar biological medicinal products containing biotech-nology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. [acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_li-brary/Scientific_guideline/2009/09/WC500003920.pdf 7.WHO Informal Consultation on Regulatory Evaluation of Therapeutic Biological Medicinal Products. acesso em 2015 jun 26]. Disponível em:http://www.who.int/biologi-cals/areas/biological_therapeutics/Final%20Biosimilar%20 meeting%20Report%20for%20web%2013%20Septem-ber%202007.pdf
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http://www.who.int/medicines/services/inn/Biosimilar-sINN_Report.pdf10. ICH guideline on preclinical safety evaluation of biotechnology-de rived pharmace uticals (S6, 199 7)
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17. Wenzel R, Jones D, Borrego JA. Comparing two botulinum toxin type A formulations using manufacturers’ product summaries. J Clin Pharm Ther. 2007.Aug;32(4):387-402.
INDICAÇÕES: BOTOX® (toxina botulínica A) é indicado para tratamento de estrabismo e blefaroespasmo associado com distonia, incluindo blefaroespasmo essencial benigno ou distúrbios do VII par craniano em pacientes com idade acima
de 12 anos; distonia cervical; espasmo hemifacial; espasticidade muscular; linhas faciais hipercinéticas; hiperidrose focal, palmar e axilar; incontinência urinária causada por hiperatividade neurogênica do músculo detrusor da bexiga e bexiga hiperativa com sintomas de incontinência, urgência e aumento da frequência urinária em pacientes adultos que obtiveram resposta inadequada ou intolerantes à anticolinérgicos; profilaxia em adultos de migrânea crônica. REAÇÕES ADVERSAS: Conforme esperado para qualquer procedimento injetável, dor no local de aplicação, inflamação, parestesia, hipoestesia, sensibilidade anormal à compressão, edema, eritema, infecção localizada, hemorragia e/ou ardor foram associados com a injeção. Estrabismo: Muito Comuns: ptose palpebral, distúrbios do movimento ocular. Blefaroespasmo/Espasmo hemifacial: Comuns: ceratite superficial puntiforme, lagoftalmos, olho seco, irritação ocular, fotofobia, equimoses e aumento de lacrimejamento. Distonia Cervical: Muito Comuns: disfagia, fraqueza muscular. Espasticidade: Comuns: equimose, dor na extremidade, fraqueza muscular, hipertonia, febre e síndrome gripal. Bexiga Hiperativa Neurogênica e Bexiga Hiperativa Idiopática: Muito Comuns: infecção do trato urinário. Migrânea Crônica: Comuns: dor na nuca, cefaleia, migrânea, ptose palpebral, rigidez musculoesquelética, fraqueza muscular, mialgia, dor musculoesquelética, paresia facial, prurido, espasmo muscular, tensão muscular, erupção cutânea. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: A eficácia e segurança de BOTOX® dependem do armazenamento adequado do produto, seleção correta da dose e técnicas apropriadas de reconstituição
e adm inistração. Os médicos que fizerem uso de BOTOX® em seus pacientes devem entender profundamente de anatomia neuromuscular topográfica e funcional das regiões a serem tratadas, bem como estar a par de quaisquer alterações
anatômicas que tenham ocorrido com o paciente devido a procedimentos cirúrgicos anteriores. Devem conhecer também técnicas-padrão de eletromiografia ou de eletroestimulação. POSOLOGIA: As doses recomendadas para BOTOX® não
são apropriadas para uso com outras preparações/ marcas comerciais de toxina botulínica. O método de administração depende das características individuais do paciente, da indicação, da localização e da extensão do comprometimento dos grupos musculares envolvidos. MODO DE USAR: DEVE SER APLICADO SOMENTE POR MÉDICO PREVIAMENTE TREINADO PARA USO CORRETO DO PRODUTO. BOTOX® deve ser administrado dentro de 3 dias (72 horas) após a
reconstituição. Para informações completas para prescrição, consultar a bula do produto ou a Allergan Produtos Farmacêuticos Ltda. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. ANVISA/MS - 1.0147.0045. Referências Bibliográficas:
1. Bula BOTOX® (Allergan). [acesso em 2015 jul 06]. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/datavisa/fila_bula/frmVisualizarBula.asp?pNuTransacao=2980022015&pIdAnexo=25543152. 2. Brin MF, James C, Maltman J. Botulinum toxin type A products are not interchangeable: a review of the evidence.Biologics. 2014;8:227-41.
CONTRAINDICAÇÕES: Este medicamento é contraindicado em pessoas com antecedentes hipersensibilidade a qualquer dos ingredientes contido na formulação e na presença de infecção no local da aplicação. Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: O efeito da toxina botulínica pode ser potencializado por antibióticos aminoglicosídicos ou quaisquer outras drogas que interfiram com a transmissão neuromuscular.
MATERIAL PROTEGIDO POR DIREITO AUTORAL E DESTINADO EXCLUSIVAMENTE AO PROFISSIONAL DA SAÚDE
BR/0108/2013 - Mai/15
MATERIAL DESTINADO A MÉDICOS