PENICILINAS, MACROLÍDEOS E DAPTOMICINA

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PENICILINAS, MACROLÍDEOS E

DAPTOMICINA

(E UM POUCO DE INFECÇÃO RESPIRATÓRIA E S. AUREUS)

Dr. Rodrigo Schrage Lins

Hospital Municipal Albert Schweitzer

AECIHERJ

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ANTIBIÓTICOS BETALACTÂMICOS

Quem são eles?

 Penicilinas  Cefalosporinas  Monobactâmicos  Carbapenemas  Inibidores de betalactamase 26 August 2016 2

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PENICILINAS

Histórico

 Primeiro antibiótico descoberto

 Penicillium notatum

 Sir Alexander Fleming - 1929

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MECANISMO DE AÇÃO

B-lactâmicos

 Se liga no sítio de ligação: PBP (penicillin binding protein)

 Diversas PBP: PBP1A, 1B, 2A, 2B, 3, 4, 5, 6, etc.

 Inibe a síntese de parede celular.

 Promove má formação da parede.

 Lise osmótica com perda do conteúdo intracelular.

26 August 2016

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PENICILINAS

Classificação

 Penicilinas Naturais – 1ª geração

 Penicilina G (Cristalina, Procaína, Benzatina)

 Penicilina V

 Penicilinas semi-sintéticas

 Meticilina e oxacilina – 1ª geração

 Ampicilina e amoxicilina – 2ª geração

 Ticarcilina – 3ª geração

 Piperacilina – 4ª geração

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PENICILINAS

Efeitos colaterais

 Alérgicos

 0,7 – 10% dos pacientes – penicilina G

 Reação cruzada entre as penicilinas

 Reação cruzada entre as cefalosporinas: 5-10%

 Reação cruzada entre betalactâmicos

 Relacionados à alteração na microbiota

 Diarréia associada a antibióticos: amoxicilina/clavulanato

 Superinfecções: diarreia por Clostridium difficile

 Distúrbios hidroeletrolíticos de Na e K

 Penicilina G, ticarcilina

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PENICILINAS

Efeitos alérgicos

 Mais comuns entre 20 e 50 anos.

 Podem ocorrer durante o tratamento.

 Podem ocorrer em pacientes com relato de uso frequente da medicação.

 Não são mais frequentes em atópicos, mas podem ser mais frequentes em alérgicos a outros fármacos.

 Nunca ter usado penicilina não exclui a possibilidade de reação alérgica.

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PENICILINA

Alergias

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PENICILINAS

Efeitos colaterias

 Irritativos

 Via IM: dor induração, abscessos estéreis

 Via IV: flebites

 Via oral: náusea, vômitos, diarreia, pirose

 Tóxicos

 SNC: mioclonias, parestesias, coma, convulsões, hiperrsflexia (pen G cristalina, ampicilina em doses elevadas IV em idosos, insuf. Renal, doença cerebral, etc)

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RECOMENDAÇÃO DE LEITURA

26 August 2016

1 0

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PENICILINA CRISTALINA

Uso prolongado



Exames semanais:



Hemograma completo



Uréia, creatinina, sódio e potássio



EAS



Vigilância de manifestação alérgica.



Vigilância de manifestações neurológicas.

1 1

(12)

FARMACOCINÉTICA

E não se esqueçam da farmacodinâmica!!!

 Farmacocinética:

 Tempo e concentração do fármaco no hospedeiro

 Eliminação

 Metabolismo

 Distribuição

 Absorção

 Farmacodinâmica:

 Concentração e ação do fármaco no agente patogênico

 MIC

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1 2

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FARMACO… FARMACO…

Aquela parada lá!

1 3

Concentração

C

max

:MIC

AUC:MIC

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FARMACOCINÉTICA/FARMACODINÂMICA

Isso!!!

26 August 2016

1 4

T>MIC Cmax:MIC AUC:MIC

Exemplos • Penicilinas • Cefalosporinas • Carbapenêmicos • Monobactam • Aminoglicosídeos • Quinolonas • Metronidazol • Daptomicina • Macrolídeos • Metronidazol • Quinolonas • Linezolida • Daptomicina • Vancomicina • Tigeciclina • Polimixinas.

Morte bacteriana Tempo dependente Concentração

dependente Concentração e tempo dependente Objetivo terapêutico Otimizar duração da exposição

Maximizar exposição Maximizar

exposição e duração da exposição

(15)

PENICILINA CRISTALINA

Concentração (da droga, mas presta atenção aqui também)

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1 5

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PENICILINA PROCAÍNA

Concentração…

26 August 2016

1 6

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PENICILINA BENZATINA

Concentração…

1 7

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MIC PARA PENICILINAS

E para quais germes eu usarei cada uma

 Esse é o raciocínio que vai direcionar o uso das penicilinas.

 Penicilina Benzatina hoje tem poucos usos terapêuticos, porém ainda é usada em algumas profilaxias.

 Sífilis

 Faringoamigdalites

 Febre reumática

 Erisipela (nos casos de repetição)

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1 8

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PENICILINA G CRISTALINA

Carcterísticas

 Destruída em meio ácido. Uso somente por via IM ou IV.

 Extremamente alergênica por via tópica.

 Contraindicada em cremes e pomadas.

 Concentrações máximas atingidas no máximo em 30 minutos.

 Níveis séricos elevados, acima da maioria das MICs por 3-4 horas.

 Exige concentrações constantes no sangue para sua ação plena.

 Difunde bem na maioria dos tecidos e líquidos orgânicos.

 Concentração não muito alta no LCR, osso, cérebro, próstata e olhos.

 Ligação de proteínas plasmáticas em cerca de 60%.

 Pouco metabolizada no fígado (< 20%).

 Eliminação renal: secreção tubular e filtração em 4 horas (90%).

1 9

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PENICILINA G CRISTALINA

Indicações clínicas

 Endocardite infecciosa por S. viridans, E. faecalis.

 Meningococcemia – indicação alternativa.

 Tétano.

 Leptospirose.

 Erisipela.

 Neurossífilis – 12-24 milhões U/dia 10-14 dias IV, seguida por Pen. Benzatina 2.400.000 U IM 1x/semana por 3 semanas. Alternativa – ceftriaxona 14-21 dias.

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2 0

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PENICILINA G PROCAÍNA

Página com tópicos

 Penicilina de ação prolongada. Uso exclusivo por via IM.

 A procaína produz vasoconstrição local e diminui a rapidez da absorção.

 A concentração máxima é atingida em 2-4 horas. Mantém níveis séricos razoáveis por 18-24 horas.

 Maiores doses IM aumentam pouco o nível sérico.

 Maiores doses aumentam o tempo de circulação da droga até 24 h.

 Apresentações comerciais contém 100.000 U de cristalina e 300.000 U de procaína.

 Apresentação adequada para patologias de pouca gravidade.

 Dose máxima diária para o adulto: 4.800.000 U

2 1

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PENICILINA G PROCAÍNA

Indicações

 Pneumonia pneumocócica.

 Erisipela.

 Sífilis recente – alternativa.

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PENICILINA G BENZATINA

Características

 Sal pouco solúvel, via IM, absorção muito lenta.

 Mantendo níveis séricos baixos por tempo prolongado (3-30 dias) dependendo da dose utilizada.

 Níveis séricos demoram cerca de 8 horas para atingir a concentração máxima.

 Aumento da dose só prolonga o tempo de circulação.

 300.000 U – 0,02 mcg/ml por 5-7 dias.

 600.000 U – 0,02 mcg/ml por 10-12 dias.

 1.200.000 U – 0,02 mcg/ml por 21-28 dias.

 Não atingem níveis terapêuticos no SNC nem para T. pallidum.

2 3

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AMINOPENICILINAS

Características

 Maior atividade contra bacilos gram negativos

 E. coli, P. mirabilis, Salmonella, Shigella, H. influenzae

 Menor atividade contra germes sensíveis à penicilina G – com exceção de enterecoccus spp e Listeria

 Não atua em Pseudomonas spp., na maioria das enterobactérias e em estafilococcus penicilina-resistentes.

26 August 2016

2 4

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AMINOPENICILINAS

Resistência



Bactérias gram negativas e estafilococcus – produção de

beta-lactamases.



Pneumococo – alteração da PBP

2 5

(26)

AMPICILINA

Indicações



Infecções sistêmicas pelo enterococo, S. viridans, Listeria sp,

septicemias, endocardites ,meningites, ITU, infecções biliares,

respiratórias e gastroenterites.



Infecções por bacilos Gram-negativos sensíveis – Shigella,

Haemophilus, Salmonella (pp erradicação do estado de portador

crônico) Sífilis recente – alternativa.

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AMOXICILINA

Indicações



Infecções respiratórias sem critério de gravidade.



Pneumonia, sinusite, otite média



Faringoamigdalite e impetigo estreptocócico.



Infecções urinárias, biliares, ginecológicas e febre tifóide por

germes sensíveis à ampicilina e sem critério de gravidade.

2 7

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OXACILINA

Aminopenicilina anti-estafilocócica

 Tratamento empírico de estafilococcias comunitárias: celulites, abcessos, furunculoses, erisipelas, etc.

 Tratamento pós antibiograma de diversas patologias em diferentes focos: osteomielites, endocardite, abscesso cerebral, pneumonias, sepse, artrite séptica, abortamento séptico, infecções de sítio cirúrgico.

 Cuidado com o CA-MRSA.

 S. aureus adquirido na comunidade.



Preciso confessar uma coisa:

 Eu morro de medo de Staphylococcus aureus!

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S. AUREUS

Microscopia eletrônica

2 9

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S. AUREUS

Características

 Gram positivo.

 Coagulase positivo.

 20% da população tem colonização crônica.

 60% da população tem colonização intermitente.

 Principal causador de IPCS, ICPPM, ISC e importante causador de pneumonia na terapia intensiva.

 Prejuízo de 14,5 bilhões de dólares em 2003 (EUA).

 Quando você vê uma cultura positiva para S. aureus com antibiograma. Qual deve ser a sua primeira observação? A primeira coisa que você diz?

 “MERDA!”

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3 0

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S. AUREUS

Merda.

 Estafilococcemia é uma das doenças infecciosas mais graves que existem.

 Síndrome do choque tóxico estafilocócico.

 Pode matar em horas.

 HORAS!

3 1

(32)

S. AUREUS

Merda.

 Início da década de 40 – infecção invasiva era quase 100% fatal.

 Mortalidade extremamente reduzida com o uso de antibióticos.

 Fim da década de 40 – mais cepas resistentes do que sensíveis.

 1975 – MRSA nos EUA 2,4%.

 1991 – MRSA nos EUA 29% (em 79% dos hospitais).

 2003 – MRSA nos EUA 59,9%.

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3 2

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HOSPITAL NAVAL MARCÍLIO DIAS

(DADOS NÃO PUBLICADOS)

2 4 6 8 10 12 14 16 18 MRSA MSSA

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MRSA

MSSA

n

%

n

%

2009.1

16 61,54

10 38,46

2009.2

9 47,37

10 52,63

2010.1

12 52,17

11 47,83

2010.2

11 61,11

7 38,89

2011.1

8 42,1

11 57,9

2011.2

9 52,94

8 47,06

TOTAL

65 53,27

57 46,73

HOSPITAL NAVAL MARCÍLIO DIAS

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S. AUREUS - RESISTÊNCIA

Merda.

 Penicilinase – Gene plasmidial (extracromossômico).

 Resistência a meticilina – Staphylococcal Cassette Chromosome (SCC) com o gene mecA. Enzimas (recombinases) são necessárias para a mobilidade da resistência, limitando a transmissão entre as cepas.

 5 tipos de SCCmec foram identificados até agora.

 Tipos I a III relacionados a HA-MRSA.

 Tipo IV e V relacionados a CA-MRSA.

 Diferenças genéticas sugerem que o CA-MRSA não tenha se originado da introdução do HA-MRSA na comunidade.

3 5

(36)

CA-MRSA

Merda.

 MRSA isolado em paciente da comunidade sem fator de risco.

 Fim da década de 90 – casos esporádicos.

 2003 – 20% de todos os MRSA’s comunitários (c/ ou s/ FR).

 Infecções de partes moles mais agressivas, como fasciíte necrotizante e furunculose de repetição. PNM graves.

 Mantém sensibilidade a antibióticos não betalactâmicos.

 Clindamicina – cerca de 59% cepas sensíveis.

 Sulfametoxazol/Trimetoprim – cerca de 98% cepas sensíveis.

 Panton-Valentine Leukocidin (PVL) – toxina associada a maior virulência e infecções necrotizantes de partes moles e trato respiratório.

 Cenário atual: CA-MRSA adquirido no hospital.

26 August 2016

3 6

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S. AUREUS - TRATAMENTO

Merda.

 Clindamicina  Sulfametoxazol+Trimetoprim  Vancomicina  Linezolida  Teicoplanina  Daptomicina  Doxiciclina 3 7

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S. AUREUS - VANCOMICINA

Merda.

 Vancomicina se manteve eficaz com o passar dos anos até recentemente.

 1997 – Primeiro relato de VRSA (VISA).

 2002 – VRSA verdadeiro.

 Tóxica e uso reservado para casos graves.

 MIC: sensível até 2. Porém:

 MIC>1 – dose dobrada

 MIC>2 – teria que quadruplicar a dose.

 Não deve ser usada sem vancocinemia.

 A dose deve ser calculada pelo peso 25-30 mg/kg 12/12 h.

26 August 2016

3 8

(39)

S. AUREUS

Merda.

3 9

MICs medidas por E test

0.125 0.19 0.25 0.38 0.5 0.75 1 1.5 2 3 4 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Pr

opor

ção

de

is

olados

, %

2001 2003 2005 Limite de Susceptibilidade

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DAPTOMICINA

Lipopeptídeo

 Ativo contra S. aureus, incluindo cepas MRSA e VRSA.

 Já existe resistência, porém é incomum. No Brasil (e no meu hospital) é bastante raro.

 Penetra mal no LCR

 Efeito adverso mais comum é aumento da CPK (monitorar). No geral é muito bem tolerada.

 Altamente bactericida contra S. aureus.

 Não precisa de ajuste hepático, ajuste renal só com ClCr < 30

 Aprovada para tratamento de ICPPM, bacteremia e endocardite direita.

 Não pode ser usada para PNM porque é inativada pelo surfactante pulmonar.

 Atenção: inativada pelo surfactante pulmonar!

26 August 2016

4 0

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MACROLÍDEOS

Quem são eles?

 Eritromicina – 1952  Espiramicina – 1954  Miocamicina – 1976  Roxitromicina – 1983  Claritromicina – 1984  Subclasses:  Azalídeos: Azitromicina – 1986  Cetolídeos – Telitromicina – 1994 4 1

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MACROLÍDEOS

Especto de ação



Gram positivos: Estreptococos, estafilococos, treponemas,

leptospiras, corinebactérias, listéria.



Gram negativos: M. catarrhalis, Haemophilus influenzae, B.

pertussis, Neisseria meningitidis, N. gonorroehae, Vibrium

cholerae.



Anaeróbios: Clostridium tetani e C. perfringens.



Atípicos: Chlamydophila, Mycoplasma, Legionella.

26 August 2016

4 2

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MACROLÍDEOS

Mecanismo de ação

 Inibição da síntese protéica dependente de RNA.

 Ligação em receptores na porção 50S do ribossoma.

 Impede as reações de transpeptidação e translocação.

 Imaginou-se que, por agir no RNA, seria impossível a emergência de resistência.

 Há!

4 3

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MACROLÍDEOS

Resistência

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4 4

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MACROLÍDEOS

Efeitos adversos

 Intolerância gastro intestinal: náusea, vômitos, dor e distensão abdominais, anorexia, flatulência, pirose.

 Sintomas TGI são intratáveis – Suspender a droga.

 Hepatite colestática – 10-15% adultos, reversível. Deve ser evitado em gestantes.

 Hipersensibilidade rara.

 Ototoxicidade reversível – doses altas (> 2g/dia).

4 5

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ERITROMICINA

Indicações

 Faringoamigdalites – 5-10 dias.

 Coqueluche – 5-7 dias.

 Cólera (crianças) – 3 dias.

 Difteria – 10 dias.

 Infecções por clamídias em neonatos e gestantes.

 Droga opcional:

 Cancro mole – 7-10 dias

 Donovanose – 20-30 dias (grávidas)

 Sífilis recente 15 dias; tardia 30 dias

 Uretrite não gonocócica – 7-10 dias

 Linfogranuloma venéreo – 3-4 semanas

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4 6

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CLARITROMICINA

Diferenças da eritromicina

 Mais potente.

 Posologia de 12/12 horas

 Boa tolerância digestiva

 Alimentos não inrferem na absorção oral

 Apresentação VO e IV

 Boa difusão no ouvido médio

 Eliminação 80% renal = ajuste na IR.

 Atua também contra H. pylori, micobactérias atípicas e toxoplasma no SNC (3ª linha)

4 7

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AZITROMICINA

Diferenças da eritromicina

 Concentração no sangue 10-50 x maior

 Boa tolerância digestiva.

 Posologia 1x/dia.

 Alimentos também interferem na absorção oral

 Apresentação VO e IV

 Eliminação pela mucosa intestinal, sem ajuste para função renal ou hepática.

 Atua contra H. pylori, M. avium complex (MAC) e toxoplasma no SNC (3ª linha)

26 August 2016

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AZITROMICINA E CLARITROMICINA

Indicações

 DST

 Uretrite não gonocócica, Cancro mole, Violência sexual (profilaxia UNG) – Azitromicina 1 g dose única.

 Linfogranuloma venéreo – Azitromicina 1 g dose única e repetir 10 dias depois.

 Infecções do trato respiratório (Claritro ou Azitro)

 Micobacteriose atípica

 Infecção por H. pylori - Claritromicina

4 9

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ERISIPELA

O que é e como tratar?

26 August 2016

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PNEUMONIA COMUNITÁRIA

O que é e como tartar?

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(52)

FURUNCULOSE

O que é e como tratar?

26 August 2016

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(53)

SINUSITE BACTERIANA

O que é e como tratar?

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(54)

PÉ DIABÉTICO

Vai ficar mais complicado.

26 August 2016

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PÉ DIABÉTICO

Individualização do paciente e do tratamento

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MUITO OBRIGADO!

26 August 2016

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