Relatório Final
Dados do Relatório
Nome do Plano PREVALÊNCIA MUNDIAL DE ANEUPLOIDIAS CROMOSSÔMICAS AUTOSSÔMICAS
Nome do Estudante DEYSE MARIA RODRIGUES ALVES
Orientador(a) ANTONIO MÁRCIO TEODORO CORDEIRO SILVA
Projeto de Pesquisa AVALIAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA DE ANEUPLOIDIAS E CARACTERIZAÇÃO DE DOENÇAS GENÉTICAS RARAS
Grupo de Pesquisa ASPECTOS BIOPSICOSSOCIAIS EM AMBIENTE E SAÚDE
Introdução
As anormalidades cromossômicas ocorrem quando o número de cromossomos ou sua estrutura diferem do cariótipo normal. Dessa forma, elas podem ser classificadas em anomalias numéricas, também chamadas aneuploidias (trissomias ou monossomias) ou estruturais, podendo estas serem por translocação, deleção, inversão ou duplicação de várias partes da estrutura cromossômica (POLIPALLI et al ., 2016). No estudo realizado por Polipalli et . (2016), dos casos suspeitos de anormalidades cromossômicas, a maioria (41%) foi al
representada por aneuploidias, seguidas das anomalias estruturais, que representaram 2%.
Até o momento, aproximadamente, 1000 distúrbios cromossômicos já foram relatados. Entre as anomalias cromossômicas autossômicas do tipo aneuploidias, destacam-se a trissomia do cromossomo 13 (síndrome de Patau), a trissomia do cromossomo 18 (síndrome de Edwards) e a trissomia do 21 (síndrome de Down) (ROSA et al. , 2013).
Existem distúrbios cromossômicos raros, no quais, há ganho ou perda de um cromossomo inteiro ou parte dele, porém essas alterações foram relatadas em produtos de abortos espontâneos ou envolvem segmentos cromossômicos relativamente pequenos. Tanto a monossomia quanto a trissomia são alterações que resultam em graves consequências fenotípicas. A monossomia de um cromossomo inteiro é tipicamente letal. Os distúrbios autossômicos que possuem maior relevância clínica são as trissomias dos cromossomos 13, 18 e 21 por serem trissomias de um autossomo inteiro. São distúrbios bem determinados, sem mosaicismo, e compatíveis com a sobrevida pós-natal (NUSSBAUM, 2008).
As anomalias cromossômicas são uma importante causa de abortos espontâneos,
principalmente, no primeiro trimestre de gestação, no entanto, quando o feto chega a termo,
este pode apresentar malformações congênitas e deficiências intelectuais, sendo importantes
causas de morbimortalidade. A análise genética de gametas evidenciou que 10% dos
espermatozoides e 25% dos oócitos maduros possuíam alterações cromossômicas, sendo 1 a
3% das concepções triploides. Neste contexto, a avaliação citogenética permite a identificação dessas anomalias, favorecendo a detecção cada vez mais precoce de uma alteração genética (POLIPALLI et al ., 2016).
O conhecimento da ocorrência de doenças genéticas é um instrumento notável que leva a um melhor planejamento familiar, conhecimento das causas de insucesso reprodutivo, além de permitir o diagnóstico precoce dos indivíduos acometidos (PEREIRA et al ., 2009). Ademais, contribui para determinação da prioridade de se solicitar estudo citogenético, em casos individuais, e o reconhecimento das apresentações mais comuns das anormalidades cromossômicas prevalentes, permitindo, assim, que seja oferecido aconselhamento genético adequado.
A determinação da prevalência de anomalias cromossômicas autossômicas se faz necessária uma vez que esse dado é considerado, pelo profissional de saúde, no momento do aconselhamento genético. Além disso, a divulgação desses resultados no meio acadêmico, como: congressos e publicação em revistas especializadas, facilitam o compartilhamento da informação, auxiliando no diagnóstico precoce das doenças mais comuns.
Objetivo Geral
Determinar a prevalência das anormalidades cromossômicas numéricas autossômicas mais comuns em publicações em todo o mundo.
Objetivos Específicos
Identificar as anormalidades cromossômicas numéricas mais prevalentes na literatura mundial; descrever as alterações cromossômicas numéricas autossômicas mais prevalentes por meio dos principais sinais e sintomas;
determinar a frequência das principais alterações cromossômicas numéricas autossômicas encontradas na literatura em questão.
Materiais e Métodos
Trata-se de um estudo exploratório descritivo epidemiológico, sobre a prevalência das aneuploidias cromossômicas autossômicas mais comuns, abrangendo as publicações em todo o mundo, dos últimos 20 anos (publicações entre 2000 e 2020). Foram realizadas buscas nas bases de dados: PubMed e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), no período de setembro a dezembro de 2020.
Para a busca na PubMed, os descritores utilizados foram: “autossomal chromosomal aberrations”, com texto completo disponível gratuitamente, no período de 2000 a 2020, nos idiomas inglês ou português, apresentando: 823 resultados. Na BVS, os descritores utilizados foram: “aneuploidias”, com 200 resultados, após a aplicação dos filtros: texto completo;
assunto principal: aneuploidias; português ou inglês; período 2000 a 2020, foram obtidos: 9 resultados. Com o descritor: “aberrações cromossômicas and aneuploidia ”, foram encontrados 2.515 artigos, após aplicação dos mesmos filtros supracitados, foram obtidos: 279 artigos.
A seleção inicial das publicações foi baseada na análise dos títulos e/ou resumos /abstracts. Os seguintes critérios de inclusão foram utilizados: publicações em idioma inglês ou português; período de 2000 e 2020. Foram excluídos os artigos que não tratavam de pesquisa em seres humanos e que não atenderam à demanda bibliográfica desta pesquisa. Ao total, foi possível selecionar um total de 17 artigos para este estudo.
Após o rastreamento inicial, os artigos foram analisados em seu conteúdo integral, de
onde foram extraídas as informações necessárias a esta pesquisa. Os dados foram
organizados com auxílio do software Microsoft Excel . As anomalias cromossômicas foram
®classificadas quanto ao tipo e à frequência (absoluta e relativa percentual). Foram coletados os
seguintes dados: amostra total, frequência de cariótipos normais e anormais, tipo de alteração mais prevalente (numérica ou estrutural), anomalia identificada e sua frequência absoluta e relativa percentual e o teste utilizado para identificação das alterações. A idade gestacional e a idade materna não estavam disponíveis na maioria dos artigos, não sendo possível gerar uma comparação significativa dos dados, por isso esses dados não foram analisados.
Este estudo não necessitou ser submetido ao Comitê de Ética em Pesquisa da Pontifícia Universidade Católica de Goiás (PUC Goiás), pois os dados coletados foram provenientes de artigos científicos publicados e nenhum paciente foi abordado de forma direta ou indireta.
Resultados
Neste estudo, foram analisados 17 artigos, sendo o mais antigo publicado, em 2001, e o mais recente, no ano de 2020. Os trabalhos foram provenientes de 3 continentes: América, Europa e Ásia, totalizando, 93.024 amostras analisadas. Essas amostras foram constituídas por produtos de aborto e de gestações em curso, cujos fetos atingiram a vitalidade ou não.
Após análise genética, 87.317 (93,9%) resultados tiveram cariótipo normal, e, em 5.706 casos, representando 6,1% da amostra total, foram identificadas anomalias cromossômicas. Os dados dos artigos podem ser vistos na Tabela 1.
Em todos os trabalhos, a aneuploidia (alteração numérica) foi a anomalia cromossômica mais frequente. Entre as aneuploidias, houve prevalência das trissomias, representando, 46,7% ( =2.667) das alterações identificadas, seguidas pelas poliploidias, com 19,6% ( =151), n n e, por último, a monossomia do cromossomo X, representando, 7,8% ( =332) da amostra. As n poliploidias podem ainda ser divididas em triploidias e tetraploidias, que, representaram, 16,6%
( =128) e 2,8% ( =21) do total dos cariótipos alterados, respectivamente (Tabela 1). n n
Tabela 1. Dados dos estudos agrupados, com identificação de cada autor, ano de publicação, continente, número amostral total, normal e alterado, e as principais alterações identificadas.
Legenda: n: frequência absoluta; f(%): frequência relativa percentual; -: dado ausente.
Quanto às trissomias, estas foram avaliadas segundo o cromossomo acometido
(quando este dado estava disponível no estudo). Assim, foi possível estabelecer a frequência
das trissomias, segundo o par de cromossomos envolvido. Houve predominância da trissomia
do cromossomo 21 (síndrome de Down), com 51,0% das trissomias identificadas; seguida da
trissomia do 18 (síndrome de Edward), com 16,9% das amostras; e das trissomias dos cromossomos sexuais (X ou Y) (9,3%) amostras. A demais trissomias foram: do cromossomo 16 (7,6%); do 22 (6,1%); do 13 (síndrome de Patau) (5,3%); do 15 (2,6%); e os demais cromossomos (1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 14, 17 e 20) totalizaram, juntos, 1,2% das trissomias relatadas, sendo, portanto, mais raras (Figura 1).
Figura 1. Frequência relativa percentual das trissomias por cromossomo acometido ( =2.667).n
Em relação à técnica utilizada em cada estudo, houve predomínio do uso da citogenética convencional (cariótipo), em 9 dos 17 estudos, seguida da hibridização fluorescente in situ (FISH, do inglês, fluorescent in situ hybridization ), utilizada em 3 estudos, e o NIPT (teste pré-natal não invasivo), que foi utilizado em outros 3 trabalhos, dos 17 analisados.
Discussão
As anormalidades cromossômicas podem causar aborto espontâneo e aumentar a incidência de perda gestacional subsequente e outras complicações. Este estudo demonstrou que as aneuploidias são as anormalidades mais frequentes, concordando com a literatura, como demonstrado no estudo de Pereira et al. (2009), onde as aneuploidias representaram 45,1% das alterações cromossômicas. As alterações numéricas têm maior predomínio, em relação às alterações estruturais, e as mais prevalentes são as trissomias autossômicas, as poliploidias e a monossomia do cromossomo X (RUSSO et al ., 2016).
No presente estudo, foi possível reunir os dados da literatura analisada, calculando-se a média das frequências de identificação de aneuploidias autossômicas, em sua maioria representada pelas trissomias. Elas representaram 46,7% das alterações cromossômicas, dado inferior a outros estudos publicados, como o de Russo (2016), onde as trissomias representaram 60% das anomalias cromossômicas identificadas, em produtos de aborto.
As trissomias autossômicas são as mais prevalentes entre elas. Neste estudo, foi possivel
identificar os pares de cromossomos mais comumente envolvidos nas trissomias
autossômicas, sendo as mais prevalentes: as trissomias dos cromossomos 21, 18, 16, 22 e 13 (ordem decrescente). Foram identificadas trissomias para todos os cromossomos humanos, mas há uma variação considerável na frequência das diferentes trissomias. A trissomia 16, geralmente, é responsável pela maior proporção de abortos trissômicos, enquanto outros cromossomos, como por exemplo, o cromossomos 1, 5 e 19, raramente, são observados em trissomias envolvendo abortos espontâneos (LJUNGER et al ., 2005).
A trissomia do cromossomo 21, conhecida com síndrome de Down, é a que ocorre com maior frequência, representando, neste estudo, 51,0% das trissomias. A prevalência de síndrome de Down é influenciada: pela idade materna na concepção, por fatores ambientais, como o uso do tabaco, suplementação de ácido fólico, uso de anticoncepcionais orais, porém, são difíceis de identificar, devido ao problema de definir a exposição, dosagem e tempo de cada fator. Os indivíduos com síndrome de Down, comumente, apresentam: baixa estatura, dedos curtos, hipotonia e instabilidade atlantoaxial. As características faciais incluem: a presença de dobras epicânticas, ponte nasal plana e occipital, boca e orelhas pequenas e fissuras palpebrais inclinadas para cima. Os defeitos cardíacos congênitos são comuns, particularmente, o defeito do septo atrioventricular (AVSD). Além disso, apresentam maiores chances de desenvolver certas condições de saúde, em comparação com a população em geral, incluindo: hipotireoidismo, apneia obstrutiva do sono, epilepsia, problemas de audição e visão (ANTONARAKIS et al ., 2020).
A segunda trissomia autossômica mais comum é a trissomia do cromosso 18, conhecida como síndrome de Edwards. Segundo os dados reunidos, nesta análise, ela representou 16,9% das trissomias. Os achados na literatura trazem a trissomia do cromossomo 18 como a segunda mais comum, entre as trissomias, estando atrás apenas da trissomia do 21. Em relação ao prognóstico de vida, os dados são controversos, pois, comumente, é letal, já que esses fetos apresentam, em geral: comprometimento do crescimento intrauterino, malformação . Pacientes com sobrevida em longo prazo de cerebral e anomalias cardíacas congênitas
trissomia do cromossomo 18 exibiram grave atraso no desenvolvimento psicomotor (IMATAKA ., 2016).
et al
A trissomia do cromossomo 16 representou, neste estudo, a terceira trissomia autossômica mais comum, com frequência de 7,6% do total de trissomias; seguida, das trissomias do cromossomo 22 e do cromossomo 13, com frequência de 6,1% e 5,3%, respectivamente. A trissomia do cromossomo 13 (síndrome de Patau) provoca malformações congênitas que dificultam a sobrevida, sendo a sobrevida média estimada em
5 dias (MEYER, 2016).
As anomalias cromossômicas podem ser identificadas, utilizando-se técnicas de análise, que variam quanto às especificidades. Essas técnicas podem ser invasivas ou não, variando quando à acurácia do diagnóstico. Mulheres com gestações, com alto risco de apresentar anormalidades cromossômicas, por meio da ultrassonografia, realizam testes genéticos para investigação (BEULEN et al ., 2017). A triagem não invasiva, para aneuploidias fetais, usando marcadores de soro materno e a ultrassonografia, envolve menos risco, mas oferece sensibilidade e especificidade limitadas. Já os métodos convencionais de diagnóstico pré- natal, para detectar aneuploidias, como: cariótipo, FISH hibridização fluorescente in situ , do inglês, fluorescent in situ hybridization ) e QF-PCR (reação em cadeia da polimerase fluorescente quantitativa), que dependem de procedimentos invasivos, apresentam riscos potenciais de aborto (JIANG et al ., 2012).
Neste estudo, a técnica mais utilizada foi a citogenética convencional (cariótipo), em 9
dos 17 estudos, seguida da técnica de FISH, em 3 estudos, e o NIPT (teste pré-natal não
invasivo), em outros 3. O NIPT de DNA livre de células no plasma materno, que é uma mistura
de DNA materno e uma baixa porcentagem de DNA fetal, revolucionou a abordagem para o
rastreamento de aneuploidias fetais pré-natais, por varredura de DNA fetal livre de células no
plasma materno, ganhando maior sensibilidade e especifidade para identificação das trissomias dos cromossomos 21, 18 e 13 (HU et al ., 2019).
Conclusão
A citogenética possibilita a detecção de anormalidades cromossomicas cada vez mais precocemente, graças aos avanços e desenvolvimentos de técnicas cada vez mais acuradas.
Este estudo demonstrou as aneuploidias autossômicas mais comuns, identificadas em gestações e produtos de aborto, passíveis de serem identificadas pelas técnicas, atualmente, disponíveis. As anormalidades mais frequentes foram as trissomias dos cromossomos 21, 18, 16, 22 e 13.
Referências
ACÁCIO, G. L.,et al. Nuchal translucency: An ultrasound marker for fetal chromosomal abnormalities. Sao Paulo Medical Journal, 2001, 119(1), 19–23.
ANTONARAKIS SE, et al. Down syndrome. Nat Rev Dis Primers. 2020 Feb 6;6(1):9.
BEULEN, L., et al. Clinical utility of non-invasive prenatal testing in pregnancies with ultrasound anomalies. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 2017, 49(6), 721–728.
CAMANO L, et al. Avaliação do desfecho dos conceptos com risco aumentado de ocorrência de anomalias cromossômicas calculado pela medida da translucência nucal. Rev Bras Ginecol Obstet. 2005; 27(3): 155-60
EGLOFF, M.,et al. Diagnostic yield of chromosomal microarray analysis in fetuses with isolated increased nuchal translucency: A French multicenter study. Ultrasound in Obstetrics &
Gynecology, 2018, 52(6), 715–721.
HU, H., et al Noninvasive prenatal testing for chromosome aneuploidies and subchromosomal
