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CÍRBIA SILVA CAMPOS TEIXEIRA
VACINAÇÃO CONTRA HPV-16/18 E DETECÇÃO DE PAPILLOMAVIRUS HUMANO CÉRVICO-UTERINO NO PERÍODO DE 12 ANOS DE SEGUIMENTO
VACCINATION AGAINST HPV-16/18 AND DETECTION OF HUMAN PAPILLOMAVIRUS IN CERVIX IN 12-YEARS PERIOD OF FOLLOW UP
CAMPINAS 2015
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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS Faculdade de Ciências Médicas
CÍRBIA SILVA CAMPOS TEIXEIRA
VACINAÇÃO CONTRA HPV-16/18 E DETECÇÃO DE PAPILLOMAVIRUS HUMANO CÉRVICO-UTERINO NO PERÍODO DE 12 ANOS DE SEGUIMENTO
VACCINATION AGAINST HPV-16/18 AND DETECTION OF HUMAN PAPILLOMAVIRUS IN CERVIX IN 12-YEARS PERIOD OF FOLLOW UP
Dissertação apresentada à Pós-Graduação em Tocoginecologia, da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas para a obtenção do Título de Mestra em Ciências da Saúde, área de concentração em Oncologia Ginecológica e Mamária. Dissertation submitted to Gynecology and Obstetrics Post-Graduation Program of the Medical Sciences School of the University of Campinas for obtaining the title of Master in Health Sciences in the concentration area Gynecologic Oncology and Breast.
ORIENTADOR: PROF. DR. LUIZ CARLOS ZEFERINO
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA ALUNA CÍRBIA SILVA CAMPOS TEIXEIRA E
ORIENTADA PELO PROF. DR. LUIZ CARLOS ZEFERINO Assinatura do Orientador
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CAMPINAS 2015
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BANCA EXAMINADORA DA DEFESA DE CÍRBIA SILVA CAMPOS TEIXEIRA
ORIENTADOR: PROF. DR. LUIZ CARLOS ZEFERINO
MEMBROS:
1. Luiz Carlos Zeferino
2. Cecília Maria Roteli Martins
3. Joana Fróes Bragança Bastos
Programa de Pós-Graduação em Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas
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Resumo
Introdução: O câncer cérvico-uterino é causado pelo HPV e a vacinação contra este vírus poderá alterar a prevalência na população. Objetivo: avaliar o impacto da vacinação contra HPV na detecção dos diferentes tipos de HPV. Métodos: Em 2001, 91 mulheres do Centro de Campinas para estudos clínicos com a vacina contra HPV-16/18 da GSK, receberam três doses da ‘vacina’ contra HPV ou de ‘placebo’ (Al[OH]3) de forma randomizada e duplo-cega. Elas foram seguidas erealizaram testes de HPV (SPF-10 LiPA) em amostras cervicais coletadas semestralmente até 2010. Informações epidemiológicas, reprodutivas e comportamentais foram obtidas em 2001, 2005, 2010. Em 2012, as participantes retornaram para este estudo local, atualizaram informações e coletaram nova amostra testada por CLART-HPV2 test. Os resultados disponíveis foram agrupados com total de 1492 testes de HPV. Foi analisada a proporção de mulheres com detecção de HPV por agrupamento viral: qualquer HPV, de alto risco (HR-HPV), HR-HPV não-HPV16/18, HPV-16/18 e HPV de baixo risco (LR-HPV). Foi avaliada a ocorrência de infecção persistente por seis meses (IP6m) por um mesmo HR-HPV e a relação das detecções de HPV com idade, novo parceiro sexual nos últimos 12 meses, uso de contraceptivo hormonal ou de preservativos, tabagismo, tipo de vacinação e o tempo decorrido. A análise estatística foi realizada por momento da visita pelos testes x2, exato de Fisher, Mann-Whitney, e por 12 anos de seguimento através de equações de estimativa generalizada, odds
Log-viii
rank. Resultados: Os grupos de mulheres ‘vacinadas’ e ‘placebo’ não apresentaram diferenças na idade e fatores de risco relacionados à aquisição de HPV. A detecção cumulativa de infecção por qualquer HPV em 12 anos avaliados foi 67% no grupo vacinado contra HPV e 73% no grupo placebo (p=0.42). Não foi observada diferença na detecção de HPV por momento de coleta da amostra e nos diversos agrupamentos de HPV por vacina recebida. Na análise longitudinal por 12 anos a infecção cumulativa por HR-HPV não-HPV16/18 foi de 57%, similar entre os grupos (p=0.65) e a infecção cumulativa por HPV-16/18 foi menor no grupo vacinado (6%) em relação ao placebo (26%, p=0,02). O uso regular de contraceptivo hormonal esteve associado com 2,4 vezes mais detecção de LR-HPV (p=0,03), sem relação com a vacinação. Houve 43 episódios de IP6m de HR-HPV, sendo duas vezes mais frequentes em mulheres tabagistas (p=0,03), mas sem relação com a vacinação, com IP6m de HR-HPV cumulativa de 31% nas mulheres vacinadas e 45% no grupo placebo (p=0,22). Conclusões: Não houve diferença na proporção de mulheres com detecção de HPV de qualquer tipo, HR-HPV não-HR-HPV16/18, HR-16/18 e LR-HR-HPV em relação à vacinação contra HR- HPV-16/18 ou com placebo, em avaliações repetidas por 12 anos. Longitudinalmente, houve maior detecção de HR-HPV não-HPV16/18 sem relação com a vacinação e uma menor detecção de HPV-16/18 nas mulheres previamente vacinadas contra HPV-16/18 ao longo dos 12 anos avaliados. Este estudo sinaliza a manutenção da taxa de detecção do DNA-HPV durante longo período pós-vacinação.
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Abstrasct
Introduction: The cervix cancer is caused by HPV and the vaccination in population base against this virus can change the prevalence. Objective: To assess the impact of HPV vaccination in the detection of different types of HPV in 12-years post-vaccination period. Methods: In 2001, 91 women from Campinas Centre started their participation in clinical trial with HPV-16/18 vaccine (GSK) and received 3-doses HPV vaccine or placebo (Al [OH] 3) in a randomized and double-blinded study. They were followed and performed HPV testing (SPF-10 LiPA) in cervical samples collected every six months, until 2010. Information epidemiologic, reproductive and behavioral were obtained in 2001, 2005 and 2010. In 2012, the participants came back for a local single visit study, the information was updated and a new cervix sample was collected and tested by CLART-HPV 2 test. The available results were pooled with a total of 1492 HPV tests. We analyzed the proportion of women with HPV detection by virus group: high-risk HPV (HR-HPV), HR-HPV non-HPV16/18, HPV-16/18 and low risk HPV (LR-HPV). And the occurrence of 6-month persistent infection (6MPI) by the same HR-HPV and the relationship with age, new sexual partner in the last 12 months, use of hormonal contraception or condoms, smoking, type of vaccination and time over the 12-years. The statistical analysis was performed by time of visit (moment of sample collection) and longitudinally for 12-year period studied and compared by vaccination performed in 2001. The analysis was done using the tests chi-square, Fisher's exact, Mann-Whitney, generalized estimating equations, odds ratios withx
95% confidence interval, Kaplan-Meier method and Log-rank test. Results: the women from groups 'vaccinated' and 'placebo' did not differ in age and risk factors related to HPV acquisition. The cumulative infection by any HPV in 12-years was 67% in vaccinated group vs. 73% in placebo (p=0.42). There was no difference in HPV detection by sample collection time for over the 12-years and also for HPV groupments according to vaccination group. The longitudinal analysis over 12-years the cumulative infection by hrHPV non-HPV16/18 was 57% for both groups (p=0.65) and the cumulative infection by HPV-16/18 was 6% for vaccinated group and 26% for placebo (p=0.02). Regular use of hormonal contraceptive was associated with 2.4 times more LR-HPV detection (p=0.03), but unrelated to vaccination. There were 43 episodes of HR-HPV 6MPI, and their occurred twice more if the women smokes (p=0.03), and unrelated to vaccination. The cumulative HR-HPV 6MPI detection over the 12-year was 31% for vaccinated group and 45% for placebo (p=0.22). Conclusions: There was no difference in the proportion of women with detection of HPV (any type), HR-HPV non-HPV16/18, HPV-16/18 and LR-HPV in relation to vaccination against HPV-16/18 or placebo, in repeated cervix samples for 12 years. In the longitudinal assessments there was an increased trend for detection of HR-HPV non-HPV16/18 not related with vaccination and less HPV-16/18 detection in women previously vaccinated against HPV-16/18 over the 12-years. This study indicates the maintenance of HPV DNA detection rate for a long period post-vaccination.
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Sumário
DEDICATÓRIA... xiii
AGRADECIMENTOS... xv
SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS xvii
1. INTRODUÇÃO... 1 2. OBJETIVOS... 8 2.1. Objetivo Geral... 8 2.2. Objetivos Específicos... 8 3. PUBLICAÇÂO... 9 3.1. Artigo... 9 4. CONCLUSÕES... 28 5. REFERÊNCIAS... 29 6. ANEXOS... 36
6.1. Anexo 1 – Ficha pré-codificada... 36
6.2. Anexo 2 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido... 37
6.3. Anexo 3 - Pareceres do CEP para as fases dos estudos... 39
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Dedico este trabalho...
... ao meu incansável companheiro pelo seu incentivo e esforço para me ajudar na finalização deste projeto.
... aos meus filhos que me ensinaram que os maiores e melhores desafios se vencem dia após dia.
... aos meus pais e irmãos que estão presentes na minha história e no meu coração.
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Agradecimentos
A Deus por sua fonte inesgotável de energia positiva para superação dos desafios.
A família por fazer de mim uma pessoa melhor.
Ao orientador Prof. Dr. Luiz Carlos Zeferino por aceitar percorrer este desafio comigo.
Aos membros da banca de qualificação, Prof. Dr. Luís Otávio Zanatta Sarian, Profa. Dra. Cassia Raquel Teatin Juliato e ao Prof. Dr. Luiz Francisco Cintra Baccaro pela valiosa contribuição para elaboração final desta Dissertação.
A secretaria de apoio do CAISM, do DTG e da Pós-Graduação.
Aos colegas da pós-graduação por facilitar o aprendizado de novos conhecimentos.
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SÍMBOLOS, SIGLAS e ABREVIATURAS
AS04 ─ Sistema adjuvante número quatro
ASC-US ─ Atypical squamous cells of undetermined significance (Células Escamosas Atípicas de significado indeterminado) CAISM ─ Hospital da Mulher Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti
Centro de Atenção Integral à Saúde da Mulher DNA ─ Ácido desoxirribonucleico
GEE ─ Generalized Estimating Equation (Equação de estimativa generalizada) GSK ─ GlaxoSmithkline
LR-HPV ─ Low-risk Human papillomavirus
(Papillomavirus Humano de baixo risco oncogênico) HPV ─ Human papillomavirus (Papillomavirus Humano) HR-HPV ─ High-risk Human papillomavirus
(Papillomavirus Humano de alto risco oncogênico) IP6M (6MPI) ─ Infecção Persistente por seis meses
(6-month Persistent Infection)
IC (CI) ─ Intervalo de confiança (Confidence interval) PCR ─ Reação em Cadeia pela Polimerase
p ─ p-valor
SAS ─ Statistical Analysis System (Sistema de Análise Estatística)
SPF10-LiPA ─ Short-PCR-fragment – Line Probe Assay
(Pequeno fragmento de PCR – Ensaio de sondas em linha)
UNICAMP ─ Universidade Estadual de Campinas
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1. Introdução
Existe um extenso conhecimento a respeito do câncer de colo uterino, incluindo a possibilidade de detecção de lesões precursoras e uma forte associação etiológica com infecção persistente pelo Papillomavirus Humano (HPV). Mesmo assim, a cada ano, este câncer está associado com a morte de 270 mil mulheres no mundo, segundo a Organização Mundial de Saúde e Globocan (2008), sendo 80% dos casos ocorrendo em países em desenvolvimento (1). A estimativa brasileira do Instituto Nacional do Câncer (INCA) do Ministério da Saúde para 2014 foi de 15 casos novos por 100 mil mulheres, considerada alta quando comparada à incidência em países desenvolvidos, que é em torno de nove casos por 100 mil (1, 2). Tanto a incidência quanto a mortalidade estão relacionadas ao desenvolvimento econômico e acesso às ações de prevenção em saúde de cada local. Embora haja uma alta taxa de cura quando o diagnóstico é realizado em fases iniciais, a mortalidade pode alcançar 50% dos casos em locais menos desenvolvidos, geralmente diagnosticados em estádios mais avançados (3). O resultado alcançado em cada país está diretamente relacionado à aplicação de forma organizada de programas de rastreamento populacional (4, 5).
A infecção persistente por HPV é considerada um fator necessário para o desenvolvimento do câncer de colo uterino e o DNA de HPV pode ser detectado em mais de 99% dos casos (6). Existem mais de 200 tipos de HPV descritos (7), e cerca de 30 tipos têm como tropismo o trato genital (8). Pelo menos 15 tipos são considerados relacionados ao câncer cervical, sendo mais prevalentes os tipos
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HPV 16, 18, 45, 31 que, conjuntamente, estão presentes em aproximadamente 80% dos casos de câncer de colo do útero (3, 9, 10).
Considerando somente os dois tipos mais prevalentes, o HPV 16 é encontrado em torno de 55% e o HPV 18 em cerca de 15% dos casos, ou seja, ambos são responsáveis por aproximadamente 70% dos casos de câncer de colo no mundo (3, 9, 10). O conhecimento da distribuição dos diversos tipos de HPV relacionados a este câncer ginecológico tem sido muito importante, servindo como referência para o direcionamento do desenvolvimento de vacinas e testes biomoleculares relacionados.
A infecção por HPV ocorre através do contato sexuale o início precoce da atividade sexual e múltiplos parceiros são fatores de riscos associados (3). Na maioria dos casos, a infecção apresenta resolução espontânea e em algumas ocasiões, quando associada a outros fatores de risco, como doenças imunodepressoras, uso prolongado de contraceptivos hormonais e tabagismo, entre outros, pode persistir e resultar em desenvolvimento de lesões precursoras (11-13).
Estima-se que o intervalo de tempo desde a infecção por HPV de alto risco oncogênico (HR-HPV) até o aparecimento do câncer é de 12 a 15 anos (14) e uma infecção persistente por HR-HPV, ou seja, a detecção do mesmo tipo de HPV em amostras coletadas com intervalo de tempo definido é considerada a chave desta evolução (15).
Entre as estratégias de prevenção existentes, existe a prevenção primária com vacinas. No momento atual, há duas vacinas registradas e licenciadas para
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comercialização pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) no Brasil. A vacina quadrivalente contra HPV-6, 11, 16, 18, produzida pela Merck, Sharp & Dhome e a vacina bivalente contra HPV-16 e 18, produzida pela GlakoSmithKline (GSK), com indicação para mulheres na faixa etária de 9 a 45 anos e acima de 9 anos, respectivamente.
Existe a recomendação de imunização em três doses, intramusculares, aplicadas em seis meses, sendo o melhor efeito protetivo alcançado quando aplicadas antes do início da atividade sexual e do risco de exposição ao vírus (16). Para meninas até 14 anos, há a possibilidade de esquema vacinal com duas doses com intervalo de seis a 12 meses (17, 18). Porém, estudos mais recentes têm mostrado que mulheres de mais idade (19) ou expostas previamente ou com lesões precursoras, podem ter algum benefício com a vacinação (20).
As vacinas se baseiam em proteínas expressadas através da região L1 do HPV, responsáveis por formar o capsídeo viral. Esta Proteína L1 é específica para cada tipo de HPV e as proteínas L1 produzidas em laboratório, quando colocadas em meio apropriado, se autorrearranjam naturalmente, formando partículas semelhantes ao vírus, chamadas VLP (Vírus-Like Particles). Estas VLPs obtidas por engenharia genética de DNA recombinante não contém o genoma viral, portanto, incapazes de causar infecção na mulher vacinada.
As duas vacinas licenciadas se diferenciam pelo número de VLPs específicas, duas (HPV-16, 18) ou quatro (HPV-6, 11, 16, 18), e pelo veículo, pois a vacina bivalente contém um adjuvante chamado AS04, que atua na
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potencialização do estímulo ao Sistema Imune pelas VLPs, com objetivo de produzir níveis elevados e sustentados dos anticorpos aos HPV vacinais por mais tempo, ou seja, com perspectiva de efeito preventivo mais duradouro (21).
Os estudos clínicos relacionados com o uso destas vacinas revelaram 100% de prevenção de lesões de alto grau relacionadas aos HPV-16 e 18 em quatro a nove anos de seguimento, resultando em diminuição de infecções persistentes por HPV, de alterações citológicas, e de realização de procedimentos colposcópicos diagnósticos ou terapêuticas no colo uterino. Devido à prevalência conhecida dos HPV-16 e 18 no câncer do colo do útero, desde o início dos estudos existiu a perspectiva de uma diminuição em cerca de 70% na mortalidade por este câncer (22-25).
Existe, ainda, a observação de graus variáveis de proteção ampliada para outros tipos de HPV não presentes nas vacinas, principalmente para o HPV-31, 33 e 45, justificada por estes tipos apresentarem homologia filogenética aos HPV-16 e 18. As evidências iniciais surgidas nos primeiros estudos com a vacina bivalente foram confirmadas posteriormente pelo estudo de Wheeler e colaboradores publicado em 2012 (26). Apesar desta evidência, o tempo de duração destes acréscimos ainda não está estabelecido (27).
Todavia, até o momento atual e a nível mundial, a vacinação não é a ferramenta mais utilizada para prevenção e controle do câncer de colo uterino, e sim, um método de prevenção secundária baseada no rastreamento com exames
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citológicos de esfregaços cérvico-vaginais periódicos, a colpocitologia oncológica, visando identificar mulheres de risco para lesões precursoras.
Os programas de rastreamento citológico foram aplicados em quase todo mundo a partir do final dos anos 60 e, nos locais onde se conseguiu atingir uma organização adequada, a alta cobertura populacional associada à repetição periódica da citologia e a garantia de resolução dos casos alterados, resultaram em uma diminuição importante na mortalidade por câncer de colo do útero (28).
Um programa de rastreamento citológico é composto de uma cadeia de eventos, contendo algumas fases que geram dificuldades e repercutem no resultado final. Com relação ao resultado do exame citológico, as principais limitações são os falsos-negativos e resultados insatisfatórios. Na tentativa de controlar estas limitações, novas tecnologias estão sendo desenvolvidas para melhorar o desempenho da citologia, tanto a citologia em base líquida, quanto a automação da leitura da citologia, embora ainda não tenham demonstrado melhor desempenho que a citologia convencional (29-31).
Outra linha em avaliação para melhorar o rastreamento é a utilização de testes biomoleculares para a detecção de DNA-HPV oncogênico. Estes testes aplicados em rastreamento demonstraram maior sensibilidade em relação à citologia, mas com menor especificidade (3, 32, 33). Até o momento, uma das principais indicações definidas para os testes de HPV é a utilização na detecção do DNA de HR-HPV nos casos de citologia ASC-US em maiores de 30 anos (34-36) e na definição de cura no seguimento pós-tratamento de lesões precursoras (37, 38). Atualmente, começa-se a liberar a utilização destes testes em rastreamento (39, 40).
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No Brasil, a partir de março de 2014 (41) foi iniciada a utilização da vacina contra HPV em nível populacional, como já havia ocorrido na Austrália, Inglaterra, Holanda, Argentina e outros países (42-45). A vacina escolhida foi a quadrivalente e está sendo aplicada em um esquema diferenciado, chamado de “estendido”, com aplicações de três doses nos meses 0-6-60 para meninas de 9 a 13 nos de idade (46).
Uma vez incorporada como mais uma ferramenta em programas de controle e prevenção do câncer de colo uterino, a vacinação contra HPV deverá ter um efeito protetivo com diminuição da mortalidade por câncer de colo uterino, a ser alcançada no futuro. Paralelamente, a vacinação populacional regular poderá ter um impacto na distribuição dos diferentes tipos de HPV na natureza.
Com base nesta perspectiva de possível redistribuição dos tipos de HPV existe a recomendação de que todo programa de vacinação em larga escala precisa estar acompanhado de estudos de vigilância epidemiológica pós-vacinação. Estes monitoramentos têm como objetivo acompanhar qualquer possível modificação no cenário relacionado, incluindo a possibilidade de repovoamento viral da possível lacuna deixada pelos HPV vacinais, visto que estes estão entre os mais prevalentes (47, 48).
Assim, espera-se um longo período de transição com modificação progressiva na proporção de cada tipo viral nos casos de câncer de colo uterino e nos dados epidemiológicos na população pós-vacinação. O novo cenário previsto com modificação da prevalência de HPV na população, redução da taxa de infecções e de lesões precursoras relacionadas aos HPV vacinais, poderá
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influenciar substancialmente no valor preditivo positivo da citologia oncológica na população vacinada (22, 47, 48).
Conhecer a realidade da nova situação prevista e da esperada redistribuição populacional dos tipos de HPV será importante para definição de estratégias de detecção de mulheres de risco ou para rastreamento de lesões precursoras na era pós-vacinação, e ainda, para o desenvolvimento de novas vacinas e testes para rastreamento no futuro (49-51).
Desde 2000, no CAISM, Unicamp, há um grupo de pesquisadores que trabalha com testes clínicos da vacina contra HPV-16/18. Em 2001, foi iniciado um estudo clínico multicêntrico de fase II, duplo-cego com placebo, para testar a vacina bivalente, em mulheres de 15 a 25 anos de idade, sem indícios de infecção prévia ou presença de HR-HPV. O CAISM participou com 91 voluntárias, nas quais 50% receberam a vacina e outro 50% receberam placebo, de forma randômica, e foram seguidas. Após 10 anos de seguimento com manutenção do cegamento, o estudo chegou ao final com 78 voluntárias que completaram o esquema vacinal inicial e todas as visitas programadas para o período.
Quando as participantes retornaram após a quebra de cegamento e para receber a vacinação cruzada em 2012, ou seja, 12 anos após a vacinação inicial, foi realizada uma última avaliação médica. Este grupo de mulheres vacinadas ou não contra HPV em 2001, tornou-se uma oportunidade apropriada para se verificar o impacto da vacinação na frequência e distribuição dos diversos tipos de HPV na região do colo do útero por longo tempo de seguimento pós-vacinação.
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2. Objetivos
2.1 Objetivo GeralAvaliar a distribuição dos tipos de HPV de alto risco (HR-HPV) e de baixo risco (LR-HPV) oncogênico na região do colo do útero no período de 12 anos pós-vacinação contra HPV-16/18 ou com placebo.
2.2 Objetivos Específicos
■ Calcular a proporção de mulheres com detecção de HPV de qualquer tipo, de HR-HPV não HPV-16/18, de HPV-16/18 e de LR-HPV no colo do útero por meio de avaliações semestrais no período de 12 anos pós-vacinação contra HPV-16/18 ou com placebo.
■ Avaliar a tendência para detecção de HPV no período de 12 anos pós-vacinação com análise multivariada para medir a associação entre as seguintes variáveis: idade, ter tido parceiros novos nos últimos 12 meses, uso de contraceptivos hormonais, uso de preservativos e tabagismo, por vacinação recebida e ao longo do tempo.
■ Comparar as porcentagens cumulativas de mulheres com infecção por HR-HPV não HPV-16/18 e por HPV-16/18 detectadas no período de 12 anos pós-vacinação e de acordo com a pós-vacinação inicial, contra HPV ou com placebo.
■ Comparar as porcentagens cumulativas de mulheres com infecção persistente por um mesmo HR-HPV por seis meses ou mais, identificadas no período de 12 anos pós-vacinação e de acordo com a vacinação inicial.
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3. Publicação
3.1 Artigo
Vaccination against HPV-16/18 and detection of human papillomavirus in cervix in 12-years period of follow up
Authors Círbia Silva Campos Teixeira1
Eliane Regina Zambelli Mesquita Oliveira1 Júlio César Teixeira1
Luiz Carlos Zeferino1
1. Department of Obstetrics and Gynecology, University of Campinas (UNICAMP).
Correspondence to: Prof. Júlio César Teixeira
Division of Gyneologic and Breast Oncology - Women’s Hospital (CAISM) Department of Obstetrics and Gynecology - University of Campinas (UNICAMP) Phone: 55 19 35219305 - Fax: 55 19 35219516
10 Abstract
Objective: To assess the HPV vaccination and detection of HPV types in 12-years post-vaccination. Methods: 91 women participants in a clinical trial (2001-2010) with HPV vaccine (GSK) were evaluated. In 2001, all received 3 doses of vaccine or placebo and started to collect cervical sample (CS) each 6-month. In 2012, an additional last visit was done. 1492 CS was tested by PCR-genotyping. We analyzed the HPV detection rate and 6-month persistent infection (6MPI) by vaccine groups. The analysis was done by visit moment (tests chi-square, Fisher's exact, Mann-Whitney) and longitudinally (generalized estimating equations, odds ratio, Kaplan-Meier method and log-rank test). Results: The cumulative infection by any HPV in 12-years was 67% in vaccinated group against 73% in placebo (p=0.42). There was no difference in HPV detection by moment of CS collection over 12 years and for vaccination group (53% for HPV vaccine vs. 47.4% for placebo, p=0.90). The longitudinal analysis showed an increasing trend over time for hrHPV non-HPV16/18 detection (p=0.03), not related with vaccination and the cumulative infection over 12-years by HPV-16/18 was 6% for HPV vaccine vs. 26% for placebo (p=0.02). There were 43 episodes of hrHPV 6MPI, unrelated to vaccination. Conclusion: This case series signals the maintenance of DNA-HPV detection rate during long post-vaccination period, with a proportion of hrHPV non-HPV16-18 detection showed an increasing trend, unrelated to prior vaccination, and less cumulative detection for HPV-16/18 over the 12 years after vaccination against HPV.
11 Introduction
The etiology of cervical cancer is related to a persistent infection by a high-risk human papillomavirus (hrHPV) [1, 2]. The knowledge about the relationship between these virus infection and cervix uteri cancer led to the development of prophylactic vaccines from the 90s, culminating in licensing for use from 2006. Since then, there is a progressive expansion of the use of these vaccines based on population programs around the world, and some preliminary results are already available [3-5]. The HPV vaccination on a large scale may interfere with the panorama of distribution of the HPV types in nature, including those unrelated with main target of the programs, the cervix cancer [6, 7]. Long transitional period is expected and understand this process is important to define strategies for detection of women under risk and screening precursor lesions in the post-vaccination era [6, 7]. The University of Campinas, Brazil, participates in clinical trials with vaccines against HPV since 2000 and this work presents an evaluation of a case series with women vaccinated against HPV-16/18 in 2001 and followed up until 2012, and describe the pattern of DNA-HPV detection from cervical samples over time.
Methods
We evaluated 91 women from the center of Campinas participants in clinical trials phase IIB (GSK HPV Vaccine, 2001-2010, NCT00689741 /00120848 /00518336). In 2001, all participants were 15 to 25 years old and naive for hrHPV
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by screening performed 90-105 days before vaccination, and received three doses of vaccine against HPV-16/18 with AS04 adjuvant or placebo (Al [OH] 3), in a randomized double-blind manner and a 6-month schedule (0/1/6). They were followed up until 2010 and a collection of cervical samples performed at a 180 (+ 45) day’s interval, except for the year 2003.
In 2012, all participants were invited to a final evaluation by this study. Those who received placebo in 2001 had the opportunity to receive the licensed vaccine against HPV-16/18. 59 women (32 prior vaccinated with HPV vaccine and 27 with placebo) attended the invitation and agreed to participate in this local study and perform a final gynecological evaluation. Cervical samples were collected between 2001-2010 and tested by the SPF-10 LiPA [8] a PCR genotyping for 25 HPV types (14 hrHPV and 11 low risk-HPV - lrHPV). Samples of the last visit in 2012 were tested by CLART-HPV2 test [9] that genotype 35 HPV types (19 hrHPV and 16 lrHPV).
The detection of DNA-HPV was compared between groups (HPV vaccine vs. placebo) and analyzed the association with age, report of new sexual partner in the last 12 months, regular use (continuous use for 3 months or more each year) of hormonal contraceptives or condom, and smoking (any amount) in two ways. The first analysis was performed by moment of sample collection, up to 19 times per subject, and vaccine groups by tests chi-square, Fisher's exact, or Mann-Whitney. The second analysis was a longitudinal data evaluation about the HPV detection over 12-year of follow up, using the cumulative percentage of participants with a positive test or a hrHPV persistent infection by vaccination group. The persistent infection was defined by detection of the same hrHPV type in two consecutive
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evaluations from cervical samples collected at approximately 6-month intervals (6MPI). Longitudinal data analysis was evaluated in a multivariate way by generalized estimating equation (GEE) and odds ratios with 95% confidence interval (95% CI) [10], and the cumulative risk of acquiring HPV infection was estimated by using the Kaplan-Meier method and log-rank test. Statistical analyzes were performed using the SAS 9.2 program and calculated the p-value.
The studies followed the regulatory standards of the National Health Council of Brazil [11] and were approved by both the local Institutional Review Board and Ethics Committee of the University of Campinas. The women signed an informed consent form prior to participation in each study.
Results
The proportion of women aged 15-18 years was 25% (23/91) at study entry and the women studied had a similar distribution of the age range among the groups (52% in the HPV vaccine group and 48% in the placebo group). There were no differences between vaccination groups regard to risk factors associated to HPV acquisition evaluated in four moments (years 2001, 2005, 2010 and 2012) [Table 1].
We analyzed the results of 1492 DNA-HPV tests performed by moment of sample collection (up to 19 exams per subject), and the detection of different HPV groupments (all HPV types pooled, hrHPV, HPV-16/18, and lrHPV) did not show any difference by vaccination groups (HPV vaccine vs. placebo) in 12-year of follow up [Table 2]. The cumulative risk of HPV infection for any HPV type throughout the 12-year study period showed 67% (60% hrHPV and 32% lrHPV) of
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the subjects for HPV vaccine group versus 73% (63% hrHPV and 26% lrHPV) for placebo group (p=0.42).
Analyzing the data longitudinally by multivariate analysis (GEE) was observed an increasing tendency of 4% per year for detection of hrHPV non-HPV16/18 (p=0.03) over time in a similar pattern for both vaccination and placebo groups (p=0.77). On the other hand, the lrHPV detection tended to decrease over time (p=0.04), but the lrHPV detection were 2.4 times more frequently in women reported regular hormonal contraceptive use (OR=2.40, 95%CI: 1.09 to 5.32, p=0.03) [Table 3]. The cumulative infection by hrHPV non-HPV16/18 for 12-year period was 57% for both groups (p=0.65, Figure 1) and the cumulative infection by HPV-16/18 was 6% for HPV vaccination group against 26% in placebo group (p=0.02, Figure 2).
There were observed 43 episodes of 6MPI for hrHPV in 12-year period (19 episodes/2 by HPV-16/18 in 14 subjects from HPV vaccine group vs. 24 episodes/3 by HPV-16/18 in 17 subjects from placebo group), without difference between the groups over time (OR=0.68, 95%CI: 0.36 to 1.28; p=0.23) [Table 3]. The cumulative 6MPI by hrHPV for 12-year period was 31% for HPV vaccination group versus 45% in placebo group (p=0.22, Figure 3). The 6MPI was twice more detected in smokers (OR=2.04, 95%CI: 1.09 to 3.81; p=0.03), but unrelated to the previous vaccination.
There were five cases of 6MPI related with HPV-16 (3 cases) or HPV-18 (2 cases), one case for HPV-16 and one for HPV-18 were detected in women previously vaccinated against HPV-16/18. For the first one, the HPV16 detection
15
was done in 2001, became negative after 6 months and remained with normal cytology until 2012. For the second case, the HPV18 detected persisted positive for 30 months (year 2004-2006) and the women had two abnormal cytology exams (ASC-US with hrHPV test positive and low-grade squamous intraepithelial lesion with a positive colposcopy and biopsy with cervical intraepithelial neoplasia grade 2 in 2004 (after 12-month PI). She was submitted a loop electrosurgical excision procedure with residual cervical intraepithelial neoplasia grade 1 in 2004, and remained DNA-HPV18 positive for three additional tests with 6-month interval up to 2006. Then, the tests became negative up to 2010. The cytology and colposcopy were always negatives in the follow up.
Discussion
The cumulative infection by any HPV in 12-years remained important and unrelated to vaccination (67% in vaccinated group vs. 73% in placebo, p=0.42). The proportion of hrHPV non-HPV16-18 detection showed a trend of annual increase over the period of 12 years post-vaccination, but unrelated to the received vaccination against HPV-16/18 or placebo. The lrHPV and HPV-16/18 detection showed a downward trend in the same period studied, with only the latter group showed a borderline association with prior vaccination against HPV. Detection of HPV by moment of sample collection when grouped by HPV of any type, hrHPV non-HPV16/18 and lrHPV were similar in the post-vaccination 12-year period and not associated to the vaccination done in 2001.
16
In this study we confirmed the knowledge about the synergistic effects of smoking or regular use of hormonal contraceptives in the pathogenesis of HPV infection [16-18], although these effects were not related to the vaccine received.
Regarding to persistent infection by a hrHPV for 6 months, the 43 cases diagnosed had a similar distribution between the vaccine groups with 5 cases associated to HPV-16 or 18.
About the aim of this study to check the evolution of long-term HPV detection, particularly the hrHPV non-HPV16 / 18, the results indicate that the use of the vaccine against HPV-16/18 did not associated with less detection of hrHPV non-HPV16/18 in this series of 91 women, teens or young women, followed between 2001 and 2012 and with up to 19 periodic evaluations. Regardless of vaccine received previously, this series of cases showed a chance of 4% per year for hrHPV new detections on samples taken every 6 months.
Despite the limitations inherent in the smaller number of cases evaluated and the largest number of tests performed (every six months, most of the time), should be highlighted the long period of follow-up of participants who initially were without evidence of hrHPV previous infections and they were randomly vaccinated, placebo controlled and maintained double-blind, with good adherence rate (86%) to the study procedures scheduled up to 2010.
In 2012, there was an opportunity to further evaluation in participants that attended the invitation to be informed about the vaccine received at the beginning and offered the HPV vaccination for those who had been vaccinated with placebo. In total we studied the results from 1492 of HPV testing.
17
There was an initial hypothesis of a possible impact of vaccination against HPV detection in the prevalence of some hrHPV in the vaccinated population, based on long-term results of clinical studies about the HPV-16/18 AS04 adjuvanted vaccine (GSK), which showed an important additional protection against others hrHPV non-HPV16/18 [12]. Other evidence in this direction comes from assessments available in studies of epidemiological surveillance post-implementation of the vaccination program with women between 11 and 26 years and up to 4 years of follow-up in Scotland, Australia and the US [3-5]. We found, in this study, an increasing detection of hrHPV not HPV16/18 over time and not related to type of vaccine received, what opposes to the initial expectation.
Possible explanations for this supposed incongruity, despite of the significant difference in number of cases evaluated in this series and in the cited studies, it could be the difference in the age groups assessed, in this series started between 15 to 25 years and ended with 27 to 37 years old, that reflects in sexual intercourse frequency and exposure risk. Other point is the period of time evaluated, here 12 years, and also the comparison methods different, usually a time series for cited studies against to contemporary double-blind groups for this study, with participants performing the same procedures for 12-year period.
Anyway, the knowledge of possible changes in the prevalence of different HPV types can be considered crucial for the readjustment of screening for cervical cancer in post-vaccination era.
In this study, one must highlight is the observation of a slight annual increase in hrHPV detection non-HPV-16/18 for both groups, unrelated to the previous vaccination. Annual incidences of HR-HPV infection previously described
18
for general population were similar as observed in this study. Muñoz et al (2004) studied 1610 Colombian women aged 15 to 85 years and followed up for 4 years, and the women with age range 20 to 44 years had an annual incidence of infection by HR-HPV non HPV-16/18 between 3% and 7% [13].
This observation indicates the need to be confirmed by further studies what is the perspective to molecular tests for HPV detection in vaccinated population screening. This series of cases indicates the possibility of maintenance the predictive positive value and specificity in standard rates, which directly influences the application of molecular tests in large-scale, particularly in younger women [14]. A possible alternative would be the utilization of HPV genotyping tests, enabling the identification of women with persistent infection by a same hrHPV type.
Additionally, with the perspective of lower prevalence of HPV-16/18 and cytologic changes related to this same population vaccinated, experts suppose a possible drop in cytology performance due to lower prevalence of cells abnormalities [15,16].
The points outlined above reinforce the importance of a clear definition of the types of HPV being tested in the vaccinated population and, therefore, this study sought to contribute describing the HPV detection maintenance for a long period post-vaccination.
19
Conflict of interest: The authors declare that there are no conflicts of interest.
Acknowledgements: Glaxosmithkline funded the HPV-16/18 vaccines studies and dispose the correspondent data from Campinas Centre for this study.
20 References
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22
TABLE 1 - Demographics characteristics by time and vaccination group.
Parameter Time
(MM/YYYY)
Number of answer ‘Yes’
‘Yes’/total Vaccination group Vaccine HPV-16/18 n (%) Placebo n (%)
New sexual partner in last year 06/2001 11/88 5/47 (10.6) 6/41 (14.6) 06/2005 20/78 10/42 (23.8) 10/36 (27.8) 06/2010 10/75 3/41 (7.3) 7/34 (20.6) 06/2012 5/59 3/32 (9.4) 2/27 (7.4) Previous pregnancy reported 06/2001 38/88 19/47 (40.4) 19/41 (46.3) 06/2005 33/78 18/42 (42.3) 15/36 (41.7) 06/2010 14/75 8/41 (19.5) 6/34 (17.6) 06/2012 0/59 0/32 0/27 Hormonal contraceptive regular use* 06/2001 48/88 25 (53.2) 23 (56.1) 06/2005 49/78 28 (66.7) 21 (58.3) 06/2010 42/75 23 (56.1) 19 (55.9) 06/2012 35/59 16 (50.0) 19 (70.4) Condom regular use* 06/2001 26/88 9/47 (19.1) 17/41 (41.5) 06/2005 10/78 5/42 (11.9) 5/36 (13.9) 06/2010 6/75 4/41 (9.8) 2/34 (5.9) 06/2012 5/59 3/32 (9.4) 2/27 (7.4) Current Smoking 06/2001 26/88 14 (29.8) 12 (29.3) 06/2005 12/78 6 (14.3) 6 (16.7) 06/2010 14/75 9 (22.0) 5 (14.7) 06/2012 10/59 4 (12.5) 6 (22.2)
* Regular use means having used the method for at least 3 consecutive months in the last 12 months. For each parameter and period: all tests by Chi-square or Fisher’s exact or Mann-Whitney were p>0.05.
23
TABLE 2 - Percentage of women with HPV detection after vaccination and 12-year of follow up. Visit
(Year) Vaccine N
Percentage of subjects with HPV detection Any type (unknown type)* High risk (non-HPV16/18) HPV 16/18 Low risk 1 HPV-16/18 48 4.2 0 0 4.2 (2001) Placebo 43 9.3 (4.7) 0 0 4.7 2 HPV-16/18 48 29.2 (14.6) 10.4 4.2 6.3 (2001) Placebo 43 25.6 (2.3) 9.3 7.0 7.0 3 HPV-16/18 48 14.6 (2.1) 6.3 2.1 4.2 (2001) Placebo 40 22.5 (2.5) 7.5 2.5 10.0 4 HPV-16/18 46 17.4 (2.2) 10.9 0 4.6 (2002) Placebo 41 17.1 (2.4) 4.9 2.4 7.3 5 HPV-16/18 48 10.4 (2.1) 6.6 0 2.1 (2002) Placebo 43 25.6 (2.3) 14.0 4.6 7.0 6 HPV-16/18 44 18.2 15.9 2.3 4.6 (2004) Placebo 35 20.0 17.1 2.9 2.9 7 HPV-16/18 43 20.9 14.0 2.3 7.0 (2004) Placebo 36 25.0 19.4 5.6 5.6 8 HPV-16/18 43 18.6 14.0 2.3 7.0 (2005) Placebo 37 24.3 16.2 8.1 0 9 HPV-16/18 43 20.9 18.6 2.3 2.3 (2005) Placebo 36 22.2 13.9 8.3 0 10 HPV-16/18 41 22.0 19.5 2.4 4.9 (2006) Placebo 36 22.2 (2.8) 13.9 5.6 0 11 HPV-16/18 43 20.9 16.3 2.3 4.7 (2006) Placebo 35 17.1 14.3 2.9 5.7 12 HPV-16/18 42 11.9 11.9 0 0 (2007) Placebo 34 20.6 20.6 0 0 13 HPV-16/18 42 7.1 4.8 0 2.4 (2007) Placebo 35 17.1 17.1 0 2.9 14 HPV-16/18 43 7.0 4.7 0 2.3 (2008) Placebo 34 2.9 2.9 0 0 15 HPV-16/18 35 20.0 11.4 0 14.3 (2008) Placebo 28 10.7 7.1 3.6 0 16 HPV-16/18 40 12.5 (2.5) 7.5 0 5.0 (2009) Placebo 32 15.6 15.6 0 0 17 HPV-16/18 42 7.1 4.8 0 2.4 (2009) Placebo 31 16.1 12.9 0 3.2 18 HPV-16/18 42 7.1 7.1 0 0 (2010) Placebo 33 6.1 6.1 0 0 19 HPV-16/18 32 25.0 21.9 0 3.1 (2012) Placebo 27 18.5 14.8 3.7 0
* Unknown HPV types, non-HPV16/18.
24
TABLE 3 – Multivariate longitudinal analyses with the factors related to HPV detection in 1460 samples collected from 91 women between 2001 to 2012 by generalized estimating equation (GEE) and Odds Ratio.
Parameter
HPV types detected 6-Month
Persistent infection (HR-HPV) Any type (n=247) High risk non-HPV16/18 (n=166) HPV-16/18 (n=30) Low risk (n=56) OR (95% CI) p OR (95% CI) p OR (95% CI) P OR (95% CI) p OR (95% CI) p Vaccination 0.91 (0.54-1.53) 0.71 0.92 (0.51-1.65) 0.77 0.27 (0.07-1.04) 0.056 1.70 (0.66-4.39) 0.27 0.68 (0.36-1.28) 0.23 Age 1.04 (0.95-1.15) 0.37 0.97 (0.87-1.08) 0.60 0.96 (0.82-1.14) 0.66 1.17 (0.98-1.39) 0.08 0.96 (0.86-1.07) 0.43 Hormonal contraceptive* 1.24 (0.76-2.01) 0.39 1.18 (0.67-2.08) 0.56 1.47 (0.48-4.52) 0.50 2.40 (1.09-5.32) 0.03 1.77 (0.73-4.34) 0.21 New Partner last 12 Mo 1.18 (0.74-1.89) 0.49 1.02 (0.64-1.64) 0.92 1.34 (0.29-6.26) 0.71 1.92 (0.86-4.29) 0.11 0.55 (0.23-1.30) 0.17 Condom* 1.18 (0.66-2.11) 0.58 1.05 (0.56-1.96) 0.88 1.25 (0.17-8.96) 0.82 0.90 (0.26-3.11) 0.87 1.23 (0.54-2.77) 0.62 Smoking 1.17 (0.67-2.06) 0.58 1.31 (0.67-2.56) 0.43 1.17 (0.18-7.56) 0.87 0.35 (0.09-1.40) 0.14 2.04 (1.09-3.81) 0.03 Period 2001 to 2012 0.99 (0.95-1.03) 0.55 1.04 (1.01-1.08) 0.03 0.91 (0.83-1.00) 0.051 0.91 (0.83-0.99) 0.04 1.02 (0.95-1.09) 0.58
* Method used for at least 3 consecutive months in the last 12 months.
25
p=0.65 (Log-rank test)
Figure 1: Cumulative percentage of women with high risk-HPV non-HPV16/18 by vaccination. 0 10 20 30 40 50 60 70 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 Cu mu la ti ve in fe ct io n b y h rH P V n o n -H P V 16 /1 8 (% ) Placebo HPV vaccine Months
26
p=0.02 (Log-rank test)
Figure 2: Cumulative percentage of women with HPV16/18 by vaccination.
0 10 20 30 40 50 60 70 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 Placebo HPV vaccine C u m u la ti ve in fe cti o n b y HPV 16 /1 8 (%) Months
27
p=0.22 (Log-rank test)
Figure 3: Cumulative percentage of women with high risk-HPV 6-month persistent infection (6MPI) by vaccination.
0 10 20 30 40 50 60 70 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 Placebo HPV vaccine Months C u m u la ti ve 6 -m o n th p e rsi st e n t in fe cti o n ( % )
28
4. Conclusões
Não foi observada diferença na proporção de mulheres com detecção de HPV, visita a visita, em até 19 momentos no período de 12 anos para os diversos agrupamentos virais em relação à vacinação recebida. Ao final de 12 anos de seguimento, a detecção cumulativa de infecção pelo HPV foi de 67% no grupo vacinado contra 73% no grupo que recebeu placebo (p=0.42).
Na análise longitudinal multivariada não foi observada associação na detecção dos vários agrupamentos de HPV com o tipo de vacinação recebida e a idade, ter tido parceiros novos nos últimos 12 meses, uso de contraceptivos hormonais, uso de preservativos e tabagismo. Ao longo do tempo, houve uma tendência limítrofe de menor detecção de HPV-16/18 nas mulheres previamente vacinadas contra HPV (p=0,056) e uma tendência de novas detecções de HR-HPV não HR-HPV-16/18 de 4% ao ano (p=0,03), mas com padrão similar entre os dois grupos de vacinação (p=0,77).
A infecção cumulativa no período de 12 anos pós-vacinação por HR-HPV não-HPV16/18 foi de 57% para ambos os grupos (p=0,65) e por HPV-16/18 foi menor nas mulheres vacinadas contra HPV (6%) em comparação ao grupo placebo (26%, p=0,02).
As porcentagens cumulativas de mulheres com infecção persistente por um mesmo HR-HPV por seis meses ou mais detectadas no período de 12 anos pós-vacinação, não estiveram associadas com o tipo de vacinação recebida.
29
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6. Anexos
6.1. Anexo 1 – Ficha pré-codificada: vacinação contra HPV e detecção viralHC |__|__||__|__|__||__|__|__|-|__| ou PID |__|__|__|__| Ficha NO.|__|__|__| Ficha NO.|__|__|__| Data TCLE ____/____/____ Data Nascto ____/____/____ Idade início sexual |__|__|
Ano 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2012 N o . p ar ce ir o total 12 meses Novos/12m Contracepção hormonal
S Alg S Alg S Alg S Alg S Alg S Alg S Alg S Alg S Alg S Alg S Alg
N Reg N Reg N Reg N Reg N Reg N Reg N Reg N Reg N Reg N Reg N Reg
Condom
S Alg S Alg S Alg S Alg S Alg S Alg S Alg S Alg S Alg S Alg S Alg
N Reg N Reg N Reg N Reg N Reg N Reg N Reg N Reg N Reg N Reg N Reg
Tabagismo |__|Sim |__|Não |__|Sim |__|Não |__|Sim |__|Não |__|Sim |__|Não |__|Sim |__|Não |__|Sim |__|Não |__|Sim |__|Não |__|Sim |__|Não |__|Sim |__|Não |__|Sim |__|Não |__|Sim |__|Não
Vacinação: D1 ____/____/____ D2 ____/____/____ D3 ____/____/____ Teste DNA-HPV (Resultados)
Ano Data Coleta
Teste HPV
Ano Coleta Data
Teste HPV
Neg 16 Alto Risco 18 Outro Baixo Risco Neg 16 Alto Risco 18 Outro Baixo Risco
