Lançamento 2007
ISBN: 9788521204060
Páginas: 1216
Formato: 21x28 cm
Peso: 2.948 kg
Thomas M. Devlin
Manual de Bioquímica com
Correlações Clínicas
Tradução da
6ª Edição
Americana
CONTEÚDO
|
VII
RESUMO DO
CONTEÚDO
PARTE I
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ESTRUTURA DE
MACROMOLÉCULAS
1 Estrutura da Célula Eucariótica, 1 2 DNA e RNA: Composição e Estrutura, 23 3 Proteínas I: Composição e Estrutura, 73
PARTE II
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TRANSMISSÃO DA
INFORMAÇÃO
4 Replicação, Recombinação e Reparo do DNA, 132 5 RNA: Transcrição e Processamento, 172
6 Síntese de Proteínas: Tradução e Modificações Pós-Tradução, 197
7 DNA Recombinante e Biotecnologia, 241 8 Regulação da Expressão Gênica, 287
PARTE III
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FUNÇÕES
DE PROTEÍNAS
9 Proteínas II: Relações Estrutura-Função em Famílias de Proteínas, 315
10 Enzimas: Classificação, Cinética e Controle, 358 11 Citocromos P450 e Óxido Nítrico Sintases, 407 12 Membranas Biológicas: Estruturas e Transporte
em Membranas, 436
13 Fundamentos da Transdução de Sinal, 483
PARTE IV
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VIAS METABÓLICAS E SEU
CONTROLE
14 Bioenergética e Metabolismo Oxidativo, 521 15 Metabolismo de Carboidratos I: Principais Vias
Metabólicas e Seu Controle, 572
16 Metabolismo de Carboidratos II: Vias Especiais e Glicoconjugados, 626
17 Metabolismo de Lipídeos I: Síntese, Armazena-mento e Utilização de ácidos Graxos e Triacilgli-ceróis, 650
18 Metabolismo de Lipídeos II: Vias do Metabolis-mo de Lipídeos Especiais, 683
19 Metabolismo de aminoácidos, 725
20 Metabolismo de Purina e Pirimidina Nucletíde-os, 770
21 Metabolismo do Heme e do Ferro, 803 22 Inter-Relações Metabólicas, 829
PARTE V
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PROCESSOS
FISIOLÓGICOS
23 Bioquímica de Hormônios, 870 24 Biologia Molecular das Células, 925
25 Ciclo Celular, Morte Celular Programada e Cân-cer, 987
26 Digestão e Absorção de Constituintes Nutricio-nais Básicos, 1009
27 Princípios de Nutrição I: Macronutrientes, 1043 28 Princípios de Nutrição II: Micronutrientes, 1063
APÊNDICE REVISÃO DE QUÍMICA ORGÂNICA, 1094
GLOSSÁRIO, 1107 ÍNDICE, 1134
CONTEÚDO
|
IX
CONTEÚDO
PREFÁCIO, XXI
PREFÁCIO PARA A EDIÇÃO BRASILEIRA, XXIII AGRADECIMENTOS, XXV
TRADUTOR E CO-AUTORES, XXVII
PARTE I
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ESTRUTURA DE
MACROMOLÉCULAS
1
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ESTRUTURA DA CÉLULA EUCARIÓTICA, 11.1 VISÃO GERAL: CÉLULAS E COMPARTI- MENTOS CELULARES, 2
1.2 ÁGUA, PH E SOLUTOS: O AMBIENTE AQUOSO DAS CÉLULAS, 3
1.3 COMPOSIÇÃO DE CÉLULAS EUCARIÓTI- CAS: PAPÉIS FUNCIONAIS DE ORGANE- LAS SUBCELULARES E SISTEMAS DE MEMBRANAS, 11
1.4 INTEGRAÇÃO E CONTROLE DAS FUN- ÇÕES CELURES, 19
BIBLIOGRAFIA, 20
QUESTÕES E RESPOSTAS, 20 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
1.1 Concentração Sangüínea de Bicar- bonato na Acidose Metabólica, 10 1.2 Doenças Mitocondriais, 15
1.3 Enzimas Lisossomais e Gota, 16 1.4 Deficiência de Lipase Ácida
Lisossomal, 18
1.5 Doenças da Biogênese de Peroxis- somos (PBDs), 19
2
|
DNA E RNA: COMPOSIÇÃO E ESTRUTURA, 232.1 VISÃO GERAL, 24
2.2 COMPONENTES ESTRUTURAIS DOS ÁCI- DOS NUCLÉICOS: NUCLEOBASES, NU- CLEOSÍDEOS E NUCLEOTÍDEOS, 26 2.3 ESTRUTURA DO DNA, 28
2.4 ORDEM SUPERIOR DA ESTRUTURA DO DNA, 47
2.5 SEQÜÊNCIA E FUNÇÃO DO DNA, 57 2.6 ESTRUTURA DO RNA, 61 2.7 TIPOS DE RNA, 64 BIBLIOGRAFIA, 69 QUESTÕES E RESPOSTAS, 70 CORRELAÇÕES CLÍNICAS 2.1 Vacinas de DNA, 25
2.2 Uso Diagnóstico de Matrizes (Ar- rays) de DNA em Medicina e Gené- tica, 38
2.3 Antibióticos Antitumorais que Mu- dam a Forma do DNA, 42
2.4 Persistência Hereditária de Hemo- globina Fetal, 45
2.5 Telomerase como Alvo para Agen- tes Anticâncer, 46
2.6 Expansão de Tripletes de DNA re- petitivos em Doença Humana, 48 2.7 Topoisomerases no Tratamento de
Doença, 52
2.8 Resistência de Staphylococcus à Eritromicina, 65
3
|
PROTEÍNAS I: COMPOSIÇÃO E ESTRUTURA, 733.1 PAPÉIS FUNCIONAIS DE PROTEÍNAS NO HOMEM, 74
3.2 COMPOSIÇÃO EM AMINOÁCIDOS DE PROTEÍNAS, 75
3.3 PROPRIEDADES DE CARGAS E QUÍMICAS DE AMINOÁCIDOS E PROTEÍNAS, 81 3.4 ESTRUTURA PRIMÁRIA DE PROTEÍNAS, 88 3.5 NÍVEIS SUPERIORES DE ORGANIZAÇÃO
PROTEÍCA, 90
3.6 OUTROS TIPOS DE PROTEÍNAS, 97 3.7 DOBRAMENTO (FOLDING) DE PROTEÍ-
NAS DE ESTRUTURAS ALEATÓRIAS PARA SINGULARES: ESTABILIDADE DA PROTEÍNA, 108
3.8 ASPECTOS DINÂMICOS DA ESTRUTURA DE PROTEÍNAS, 115
3.9 CARACTERIZAÇÃO, PURIFICAÇÃO E DETERMINAÇÃO DA ESTRUTURA E OR- GANIZAÇÃO DE PROTEÍNAS, 116
BIBLIOGRAFIA, 128
QUESTÕES E RESPOSTAS, 129 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
3.1 Proteínas Plasmáticas no Diagnósti- co de Doenças, 86
X
|CONTEÚDO
3.2 Diferenças em Insulinas Usadas em Tratamento de Diabetes Mellitus, 89
3.3 Uma Mutação Não-Conservativa Ocorre em Anemia Falciforme, 90 3.4 Doenças de síntese de Colágeno, 98 3.5 Hiperlipidemias, 103
3.6 Hipolipoproteinemias, 105
3.7 Hemoglobina Glicosilada, HbA1c,
108
3.8 Proteínas Como Agentes Infeccio- sos: Príons e Encefalopatias Espon- giformes Transmissíveis Humanas (TSEs), 110
3.9 Uso de Análise de Aminoácidos em Diagnóstico de Doenças, 121
PARTE II
|
TRANSMISSÃO DA
INFORMAÇÃO
4
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REPLICAÇÃO, RECOMBINAÇÃO E REPARO DO DNA, 1324.1 CARACTERÍSTICAS COMUNS DA REPLI- CAÇÃO, RECOMBINAÇÃO E REPARO, 133 4.2 REPLICAÇÃO DO DNA, 133 4.3 RECOMBINAÇÃO, 151 4.4 REPARO, 156 BIBLIOGRAFIA, 169 QUESTÕES E RESPOSTAS, 169 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Quimioterapia Pode Ter Como Al- vos Precursores da Síntese do DNA, 135
4.2 Topoisomerases Como Alvos Para Drogas, 144
4.3 Câncer e o Ciclo Celular, 149 4.4 Análogos de Nucleosídeos e Resis-
tência a Drogas na Terapia do HIV, 149
4.5 Terapia Gênica, 156
4.6 Quimioterapia, Lesão do DNA e Reparo, 157
4.7 Análogos de Nucleosídeos Como Drogas: Tiopurinas, 158
4.8 Medicina Individualizada, 159 4.9 Xeroderma Pigmentoso, 162 4.10 Reparo de Pareamento Errado e
Câncer, 164
5
|
RNA: TRANSCRIÇÃO E PROCESSAMENTO, 1725.1 VISÃO GERAL, 173
5.2 MECANISMOS DE TRANSCRIÇÃO, 173 5.3 TRANSCRIÇÃO EM EUCARIOTOS, 178 5.4 PROCESSAMENTO DE RNA, 184
5.5 EXPORTAÇÃO DO RNA E CONTROLE DE QUALIDADE, 191
5.6 RNAs PEQUENOS INIBITÓRIOS, 192 5.7 REPARO DO DNA ACOPLADO À TRANS-
CRIÇÃO, 192
5.8 NUCLEASES E TURNOVER DO RNA, 193 BIBLIOGRAFIA, 194
QUESTÕES E RESPOSTAS, 195 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
5.1 Antibióticos e Toxinas Que Têm RNA Polimerase Como Alvo, 176 5.2 Síndrome do X Frágil: Uma Doença
de RNA-Cromatina?, 179
5.3 Envolvimento de Fatores Transcrip- cionais em Carcinogênese, 182 5.4 Talassemia Devido a Defeitos na
Síntese de RNA Mensageiro, 188 5.5 Auto-Imunidade em Doença
do Tecico Conjuntivo, 189 5.6 Síndrome de Cockayne, 193
6
|
SÍNTESE DE PROTEÍNAS: TRADUÇÃO E MODIFICAÇÕES PÓS-TRADUÇÃO, 1976.1 VISÃO GERAL, 198
6.2 COMPONENTES DO APARELHO DE TRA- DUÇÃO, 198
6.3 BIOSSÍNTESE DE PROTEÍNAS, 209 6.4 AMADURECIMENTO DE PROTEÍNAS:
DOBRAMENTO, MODIFICAÇÃO, SECRE- ÇÃO E DIRECIONAMENTO, 218
6.5 DIRECIONAMENTO PARA MEMBRANA E ORGANELAS, 224
6.6 MAIS MODIFICAÇÕES PÓS-TRADUÇÃO, 227
6.7 REGULAÇÃO DA TRADUÇÃO, 234 6.8 DEGRADAÇÃO E TURNOVER DE PROTEÍ-
NAS, 235 BIBLIOGRAFIA, 237
QUESTÕES E RESPOSTAS, 239 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
6.1 Mutações Com Sentido Errado: Hemoglobina, 202
6.2 Mutação Gerando Códon de Ter- minação, 202
6.3 α-Talassemia, 203
6.4 Mudança na Fase de Leitura (Fra-
meshifting) Programada na Bios-
síntese das Proteínas de HIV, 204
CONTEÚDO
|
XI
6.5 Mutação em RNA Ribossômico Mitocondrial Resulta em Surdez Induzida por Antibiótico, 217 6.6 Deleção de um Códon, Modifica-
ção Pós-Tradução Incorreta e de Gradação Prematura de Proteína: Fibrose Cística, 219
6.7 Dobramento Errado e Agregação de Proteína: Doença de Creuz- feldt-Jacob, Doença da Vaca Lou- ca, Doença de Alzheimer e Doen- ça de Huntington, 220
6.8 Doenças de Função de Lisosso- mos, 226
6.9 Hiperproinsulinemia Familiar, 229 6.10 Ausência de modificação Pós-Tra-
dução: Deficiência Múltipla de Sulfatases, 230
6.11 Defeitos na Síntese de Colágeno, 233
7
|
DNA RECOMBINANTE E BIOTECNOLOGIA, 2417.1 VISÃO GERAL, 242
7.2 A REAÇÃO DE POLIMERASE EM CADEIA (POLYMERASE CHAIN REACTION), 243 7.3 ENDONUCLEASES DE RESTRIÇÃO E
MAPAS DE RESTRIÇÃO, 243 7.4 SEQÜENCIAMENTO DE DNA, 245 7.5 DNA RECOMBINANTE E CLONAGEM,
248
7.6 SELEÇÃO DE UM DNA ESPECÍFICO CLONADO EM BIBLIOTECAS, 252 7.7 DETECÇÃO E IDENTIFICAÇÃO DE
ÁCIDOS NUCLÉICOS E PROTEÍNAS QUE LIGAM DNA, 254
7.8 DNA COMPLEMENTAR E BIBLIOTECAS DE DNA COMPLEMENTAR, 260
7.9 BACTERIÓFAGO, COSMÍDEO E VETORES DE CLONAGEM EM LEVEDURA, 262 7.10 ANÁLISE DE LONGAS SEQÜÊNCIAS DE
DNA, 265
7.11 VETORES DE EXPRESSÃO E PROTEÍNAS DE FUSÃO, 265
7.12 VETORES DE EXPRESSÃO EM CÉLULAS EUCARIÓTICAS, 267
7.13 MUTAGÊNESE SÍTIO-DIRIGIDA, 269 7.14 APLICAÇÕES DA TECNOLOGIA DO DNA
RECOMBINANTE, 272
7.15 GENÔMICA, PROTEÔMICA E ANÁLISE
MICROARRAY, 279
BIBLIOGRAFIA, 283
QUESTÕES E RESPOSTAS, 284 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
7.1 Reação de Polimerase em Cadeia (Polymerase Chain Reaction), 245
7.2 Mapas de Restrição e Evolução, 246 7.3 Seqüenciamento Direto de DNA
para o Diagnóstico de Doenças Genéticas, 248
7.4 Análise por PCR Multiplex de Defeitos no Gene de HGPRTase na Síndrome de Lesch-Nyhan, 252 7.5 Polimorfismo de Comprimento de
Fragmentos de Restrição Determina a Origem Clonal de Tumores, 257 7.6 Polimorfismo de Conformação
de Cadeia-Única para Detecção de Mutações Espontâneas que Podem Levar a SIDS, 259
7.7 Mutagênese Sítio-Dirigida de HSV IgD, 271
7.8 Inibição de HIV Mediada por RNA, 274
7.9 Terapia Gênica: Genes Normais Podem Ser Introduzidos em Células com Genes Defectivos, 276
7.10 Modelos de Animais Transgênicos, 277
7.11 Camundongos Knockout para Definir um Papel para o Purinoceptor P2Y1, 279
7.12 Análise por Microarray de Câncer de Mama, 280
8
|
REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA, 2878.1 VISÃO GERAL, 288
8.2 UNIDADE DE TRANSCRIÇÃO EM BACTÉRIAS: O OPERON, 288
8.3 OPERON LACTOSE DE E. COLI, 288 8.4 OPERON TRIPTOFANO DE E. COLI, 293 8.5 OUTROS OPERONS BACTERIANOS, 297 8.6 TRANSPOSONS BACTERIANOS, 299 8.7 EXPRESSÃO GÊNICA EM EUCARIOTOS,
300
8.8 COMPLEXO DE PRÉ-INICIAÇÃO EM EUCARIOTOS: FATORES DE TRANSCRI- ÇÃO, RNA POLIMERASE II E DNA, 303 8.9 REGULAÇÃO DA EXPRESSÃO GÊNICA
EUCARIÓTICA, 308 BIBLIOGRAFIA, 312
QUESTÕES E RESPOSTAS, 312 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
8.1 Resistência Transmissível a Múltiplas Drogas, 300
8.2 Síndrome de Rubstein-Taybi, 302 8.3 Tamoxifeno e Receptor de
Estrógeno como Alvo, 309 8.4 Fatores de Transcrição e Doença Cardiovascular, 310
XII
|CONTEÚDO
PARTE III
|
FUNÇÕES DE PROTEÍNAS
9
|
PROTEÍNAS II: RELAÇÕES ESTRUTURA- FUNÇÃO EM FAMÍLIAS DE PROTEÍNAS, 3159.1 VISÃO GERAL, 316
9.2 MOLÉCULAS DE ANTICORPOS: SUPERFAMÍLIA DE PROTEÍNAS IMUNOGLOBULINAS, 316
9.3 PROTEÍNAS COM UM MECANISMO CATALÍTICO COMUM: SERINO PROTEASES, 324
9.4 HEMOGLOBINA E MIOGLOBINA, 334 9.5 O COMPLEXO PROTÉICO DA LÂMINA
BASAL, 347 BIBLIOGRAFIA, 355
QUESTÕES E RESPOSTAS, 355 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
9.1 As Proteínas do Complemento, 319 9.2 Funções de Diferentes Classes de
Anticorpos, 319 9.3 Imunização, 320
9.4 Formação de Fibrina em um Infarto do Miocárdio e Uso de Ativador de
Plasminogênio Tecidual Recombinante (rt-PA), 326
9.5 Envolvimento de Serino Proteases em Metástase de Células Tumorais, 326 9.6 Hemoglobinopatias, 335
10
|
ENZIMAS: CLASSIFICAÇÃO, CINÉTICA E CONTROLE, 35810.1 VISÃO GERAL, 359
10.2 CLASSIFICAÇÃO DE ENZIMAS, 360 10.3 CONCEITOS GERAIS DE MECANISMOS
ENZIMÁTICOS, 363
10.4 SÍTIO ATIVO DE UMA ENZIMA, 368 10.5 COENZIMAS, CO-SUBSTRATOS E
COFATORES, 371
10.6 CINÉTICA DE REAÇÕES QUÍMICAS, 376 10.7 CINÉTICA ENZIMÁTICA DE REAÇÕES DE
UM SUBSTRATO, 379
10.8 CINÉTICA DE REAÇÕES DE DOIS SUBSTRATOS, 387
10.9 INIBIDORES, 388
10.10 REGULAÇÃO DE ATIVIDADE ENZIMÁ- TICA, 394
10.11 REGULAÇÃO DE VIAS METABÓLICAS, 398
10.12 APLICAÇÕES CLÍNICAS DE ENZIMAS, 399 BIBLIOGRAFIA, 404
QUESTÕES E RESPOSTAS, 404
CORRELAÇÕES CLÍNICAS
10.1 Mutação de um Sítio de Ligação de Coenzima Resulta em Doença Clínica, 371
10.2 Um Caso de Gota Demonstra Duas Fases no Mecanismo de Ação Enzimática, 382 10.3 Efeito Fisiológico de Mudanças nos
Valores de Km de Enzimas, 383
10.4 Labilidade Térmica da Glicose-6- Fosfato Desidrogenase Resulta em Anemia Hemolítica, 386
10.5 Isoenzimas da Álcool Desidrogenase com Diferentes pHs Ótimos, 386
10.6 Inibidores de Xantina Oxidase Isolados de Plantas, 388
10.7 Planejamento de um Inibidor Seletivo, 390
10.8 Um Caso de Envenenamento, 393 10.9 Cogumelos e Metabolismo de Álcool,
393
10.10 Um Caso de Gota Demonstra a Dife- rença entre um Sítio Alostérico e um Sítio de Ligação de Substrato, 394 10.11 Identificação e Tratamento de uma
Deficiência Enzimática, 400
10.12 Ambigüidade no Ensaio de Enzimas Mutadas, 401
11
|
CITOCROMOS P450 E ÓXIDO NÍTRICO SINTASES, 40711.1 VISÃO GERAL, 408
11.2 CITOCROMOS P450: PROPRIEDADES E FUNÇÃO, 408
11.3 CICLO DE REAÇÃO DO CITOCROMO P450, 409
11.4 SISTEMAS DE TRANSPORTE DE
ELÉTRONS DOS CITOCROMOS P450, 410 11.5 CITOCROMO P450: NOMENCLATURA E
ISOFORMAS, 412
11.6 CITOCROMOS P450: SUBSTRATOS E FUNÇÕES FISIOLÓGICAS, 413
11.7 CITOCROMOS P450 PARTICIPAM DE SÍNTESE DE HORMÔNIOS ESTERÓIDES E DE OXIGENAÇÃO DE COMPOSTOS ENDÓGENOS, 414
11.8 INDUÇÃO E INIBIÇÃO DE CITOCROMO P450, 423
11.9 AS ÓXIDO NÍTRICO SINTASES: PROPRIEDADES E FUNÇÃO, 425 11.10 ISOFORMAS DE ÓXIDO NÍTRICO
SINTASES E FUNÇÕES FISIOLÓGICAS 428
BIBLIOGRAFIA, 432
QUESTÕES E RESPOSTAS, 434
CONTEÚDO
|
XIII
CORRELAÇÕES CLÍNICAS
11.1 Hiperplasia Adrenal Congênita: Deficiência de CYP21A2, 416
11.2 Produção de Hormônios Esteróides Durante a Gestação, 418
11.3 Inibição de Citocromo P450: Interações Droga-Droga e Efeitos Adversos, 420
11.4 Papel de CYP2E1 em Toxicidade Hepática Induzida por
Acetaminofen, 422
11.5 Indução de Citocromo P450: Interações Droga-Droga e Efeitos Adversos, 423
11.6 Polimorfismos Genéticos das Enzimas P450, 426
11.7 Mecanismo de Ação de Sildenafil, 430
11.8 Aspectos Clínicos da Produção de Óxido Nítrico, 431
11.9 História da Nitroglicerina, 432
12
|
MEMBRANAS BIOLÓGICAS: ESTRUTURA E TRANSPORTE EM MEMBRANAS, 43612.1 VISÃO GERAL, 437
12.2 COMPOSIÇÃO QUÍMICA DE MEMBRANAS, 438
12.3 MICELAS, BICAMADAS LIPÍDICAS E LIPOSSOMOS, 445
12.4 ESTRUTURA DE MEMBRANAS BIOLÓGICAS, 447
12.5 MOVIMENTO DE MOLÉCULAS ATRAVÉS DE MEMBRANAS, 456 12.6 CANAIS DE MEMBRANAS, 458 12.7 TRANSPORTADORES DE MEMBRANA, 466 12.8 TRANSPORTE PASSIVO, 468 12.9 TRANSPORTE ATIVO, 469 12.10 IONÓFOROS, 478 BIBLIOGRAFIA, 479 QUESTÕES E RESPOSTAS, 480 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
12.1 Lipossomos como Carregadores de Drogas e Enzimas, 447
12.2 Anomalias na Fluidez de
Membranas Celulares em Doenças, 454
12.3 Fibrose Cística e o Canal de Cl–, 460
12.4 O Rim de Mamíferos e Aquaporinas, 462
12.5 Doenças Envolvendo a Superfamília de Transportadores ABC, 475
12.6 Doenças que se Devem à Perda de Sistemas de Transporte de Membranas, 476
13
|
FUNDAMENTOS DA TRANSDUÇÃO DE SINAL, 48313.1 VISÃO GERAL, 484
13.2 TRANSDUÇÃO DE SINAL INTERCELULAR, 485
13.3 RECEPTORES PARA MOLÉCULAS SECRETADAS, 487
13.4 TRANSDUÇÃO DE SINAL INTRACELULAR POR RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR, 488
13.5 RECEPTORES CANAIS IÔNICOS LIGANTE- DEPENDENTES, 493
13.6 RECEPTORES LIGADOS A ENZIMAS, 496 13.7 RECEPTORES DE CITOCINAS, 500
13.8 RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G, 500
13.9 TRANSDUÇÃO DE SINAL BASEADA EM AMP CÍCLICO, 506
13.10 TRANSDUÇÃO DE SINAL BASEADA EM GMP CÍCLICO, 509
13.11 TRANSDUÇÃO DE SINAL BASEADA EM CÁLCIO, 512
13.12 TRANSDUÇÃO DE SINAL BASEADA EM FOSFOLIPÍDEOS, 514
BIBLIOGRAFIA, 517
QUESTÕES E RESPOSTAS, 518 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
13.1 Família de Receptores Tirosina Quinases ErbB/HER como Alvos para Quimioterapia do Câncer, 498 13.2 Receptores de Quimiocinas
Acoplados a Proteína G como Alvos para o Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), 502
13.3 Mutações em Proteína G Gsα em Tumores de Glândula Pituitária e Doenças Endócrinas, 504
13.4 Alterações em Proteínas Sinalizadoras de Receptor β- Adrenérgico em Insuficiência Cardíaca Congestiva, 507
13.5 Eixos Sinalizadores Óxido Nítrico/ cGMP como Alvos Terapêuticos em Doenças Cardíacas e Vasculares, 511
XIV
|CONTEÚDO
PARTE IV
|
VIAS METABÓLICAS E SEU
CONTROLE
14|
BIOENERGÉTICA E METABOLISMO OXIDATIVO, 521 14.1 SISTEMAS DE PRODUÇÃO E DE UTILIZAÇÃO DE ENERGIA, 522 14.2 RELAÇÕES TERMODINÂMICAS ECOMPONENTES RICOS EM ENERGIA, 524 14.3 FONTES E DESTINOS DA ACETIL-
COENZIMA A, 529
14.4 CICLO DOS ÁCIDOS TRICARBOXÍLICOS, 534
14.5 ESTRUTURA E COMPARTIMENTALI- ZAÇÃO POR MEMBRANAS MITOCON- DRIAIS, 540
14.6 CADEIA DE TRANSPORTE DE ELÉTRONS, 542
14.7 FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA, 553
14.8 MEMBRANA MITOCONDRIAL INTERNA CONTÉM SISTEMAS DE TRANSPORTE DE SUBSTRATO 559
14.9 GENES MITOCONDRIAIS E DOENÇAS, 563
14.10 ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO (ROS), 565 BIBLIOGRAFIA, 568 QUESTÕES E RESPOSTAS, 569 CORRELAÇÕES CLÍNICAS 14.1 Deficiência de Piruvato Desidrogenase, 533 14.2 Deficiência de Fumarase, 537 14.3 Envenenamento por Cianeto, 552 14.4 Neuropatia Óptica Hereditária de
Leber, 564
14.5 Miopatias Mitocondriais Devido a Mutações em Genes de tRNA, 564 14.6 Intolerância a Exercício
em Pacientes com Mutações no Citocromo b, 565
14.7 Lesão por Isquemia/Reperfusão, 567
15
|
METABOLISMO DE CARBOIDRATOS I: PRINCIPAIS VIAS METABÓLICAS E SEU CONTROLE, 572 15.1 VISÃO GERAL, 573 15.2 GLICÓLISE, 574 15.3 VIA GLICOLÍTICA, 577 15.4 REGULAÇÃO DA GLICÓLISE, 584 15.5 GLUCONEOGÊNESE, 597 15.6 GLICOGENÓLISE E GLICOGÊNESE, 609 BIBLIOGRAFIA, 623 QUESTÕES E RESPOSTAS, 623 CORRELAÇÕES CLÍNICAS 15.1 Álcool e Barbituratos, 58415.2 Envenenamento por Arsênico, 585 15.3 Intolerância à Frutose, 587
15.4 Diabetes Mellitus, 589 15.5 Acidose Láctica, 591
15.6 “Picles” de Porco e Hipertermia Maligna, 592
15.7 Angina Pectoris e Infarto do Miocárdio, 593
15.8 Deficiência de Piruvato Quinase e Anemia Hemolítica, 598
15.9 Hipoglicemia e Crianças Prematu- ras, 599 15.10 Hipoglicemia e Intoxicação Alcoólica, 608 15.11 Doenças de Armazenamento de Glicogênio, 612 16
|
METABOLISMO DE CARBOIDRATOS II: VIAS ESPECIAIS E GLICOCONJUGADOS, 62616.1 VISÃO GERAL, 627
16.2 VIA DAS PENTOSES FOSFATO, 627 16.3 INTERCONVERSÕES DE AÇÚCARES E FORMAÇÃO DE NUCLEOTÍDEO- AÇÚCAR, 631 16.4 BIOSSÍNTESE DE CARBOIDRATOS COMPLEXOS, 637 16.5 GLICOPROTEÍNAS, 638 16.6 PROTEOGLICANOS, 642 BIBLIOGRAFIA, 647 QUESTÕES E RESPOSTAS, 647 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
16.1 Glicose 6-Fosfato Desidrogenase: Deficiência Genética ou presença de Variantes Genéticas em Eritrócitos, 629
16.2 Síndrome de Wernicke-Korsakoff: Deficiência ou Presença de Varian- tes Genéticos de Transcetolase, 629
16.3 Síndromes de Glicoproteínas Deficientes em Carboidratos (CDGS), 632
16.4 Frutosúria Essencial e Intolerância à Frutose: Deficiência de Frutoqui- nase e de Frutose 1-Fosfato Aldo- lase, 633
16.5 Galactosemia: Incapacidade de Transformar Galactose em Glicose, 634
CONTEÚDO
|
XV
16.6 Pentosúria: Deficiência de Xilitol Desidrogenase, 635
16.7 Ácido Glucurônico: Significado Fisiológico da Formação de Glucuronídeos, 635
16.8 Substâncias dos Grupos Sangüí- neos, 638
16.9 Carboidrato Marcador Comum do Direcionamento Lisossomal e Doença da Célula I, 640 16.10 Aspartilglicosilaminúria: Ausência de 4-L-Aspartilglicosamina Amido- hidrolase, 641 16.11 Doenças de Glicolipídeos, 642 16.12 Heparina é um Anticoagulante, 643 16.13 Condrodistrofias Devidas a Defeitos de Sulfatação, 645 16.14 Mucopolissacaridoses, 646 17
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METABOLISMO DE LIPÍDEOS I: SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E UTILIZAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS E TRIACILGLICERÓIS, 65017.1 VISÃO GERAL, 651
17.2 NATUREZA QUÍMICA DE ÁCIDOS GRAXOS E ACILGLICERÓIS, 652
17.3 TRANSPORTE INTERÓRGÃOS DE ÁCIDOS GRAXOS E SEUS PRODUTOS PRIMÁRIOS, 656
17.4 SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS: LIPOGÊNESE, 657
17.5 ARMAZENAMENTO DE ÁCIDOS GRAXOS COMO TRIACILGLICERÓIS, 665
17.6 UTILIZAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS PARA PRODUÇÃO DE ENERGIA, 667 17.7 REGULAÇÃO DO METABOLISMO DE LIPÍDEOS, 679 BIBLIOGRAFIA, 680 QUESTÕES E RESPOSTAS, 681 CORRELAÇÕES CLÍNICAS 17.1 Obesidade, 654
17.2 Papel do Metabolismo de Ácidos Graxos em Diabetes Tipo 2, 655 17.3 Ciclo Triacilglicerol/Ácido Graxo,
668
17.4 Deficiências Genéticas no Transporte por Carnitina ou na Carnitina Palmitoil Transferase, 670 17.5 Deficiências Genéticas das Acil-CoA
Desidrogenases, 672 17.6 Doença de Refsum, 675
17.7 Corpos Cetônicos como Combustí- veis: A Dieta Atkins, 677
18
|
METABOLISMO DE LIPÍDEOS II: VIAS DO METABOLISMO DE LIPÍDEOS ESPECIAIS, 683 18.1 VISÃO GERAL, 684 18.2 FOSFOLIPÍDEOS, 684 18.3 COLESTEROL, 694 18.4 ESFINGOLIPÍDEOS, 706 18.5 PROSTAGLANDINAS E TROMBOXANES, 714 18.6 LIPOXIGENASE E ÁCIDOS OXIEICOSATETRAENÓICOS, 718 BIBLIOGRAFIA, 721 QUESTÕES E RESPOSTAS, 722 CORRELAÇÕES CLÍNICAS 18.1 Síndrome do Desconforto Respiratório, 687 18.2 Tratamento da Hipercolesterolemia, 703 18.3 Aterosclerose, 70418.4 Diagnóstico da Doença de Gaucher em um Adulto, 713
19
|
METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS, 72519.1 VISÃO GERAL, 726
19.2 INCORPORAÇÃO DE NITROGÊNIO EM AMINOÁCIDOS, 727
19.3 TRANSPORTE DE NITROGÊNIO PARA FÍGADO E RIM, 732 19.4 CICLO DA URÉIA, 733 19.5 SÍNTESE E DEGRADAÇÃO DE AMINOÁCIDOS INDIVIDUAIS, 736 BIBLIOGRAFIA, 766 QUESTÕES E RESPOSTAS, 767 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
19.1 Deficiências de Carbamoil Fosfato Sintetase e N-Acetilglutamato Sintetase, 736
19.2 Deficiências de Enzimas do Ciclo da Uréia, 738
19.3 Doenças do Metabolismo de Prolina, 739
19.4 Selenoproteínas, 740
19.5 Hiperglicinemia Não-Cetótica, 741 19.6 Deficiência de Ácido Fólico, 743 19.7 Fenilcetonúria, 745 19.8 Doenças do Metabolismo de Tirosina, 747 19.9 Mal de Parkinson, 748 19.10 Hiper-homocisteinemia e Aterogênese, 751 19.11 Doenças de Aminoácidos que Contêm Enxofre, 752 19.12 Acidúria Glutárica, 756
19.13 Esquizofrenia e Outras Doenças Associadas a Neurotransmissores Derivados de Triptofano, 757
XVI
|CONTEÚDO
19.14 Doenças do Metabolismo de Aminoácidos de Cadeia Ramifi- cada, 757
19.15 Doenças do Metabolismo de Propionato e Metilmalonato, 760 19.16 Doenças Envolvendo Lisina e
Ornitina, 762 19.17 Histidinemia, 762
19.18 Doenças do Metabolismo de Folato, 764
20
|
METABOLISMO DE PURINA E PIRIMIDINA NUCLEOTÍDEOS, 77020.1 VISÃO GERAL, 771
20.2 FUNÇÕES METABÓLICAS DOS NUCLEOTÍDEOS, 771 20.3 METABOLISMO DE PURINA NUCLEOTÍDEOS, 772 20.4 METABOLISMO DE PIRIMIDINA NUCLEOTÍDEOS, 783 20.5 FORMAÇÃO DE DESOXIRRIBONUCLEO- TÍDEOS, 786 20.6 NUCLEOSÍDEO E NUCLEOTÍDEO QUINASES, 789
20.7 ENZIMAS QUE METABOLIZAM NUCLEOTÍDEOS COM UMA FUNÇÃO EM CICLO CELULAR E TAXA DE DIVISÃO CELULAR, 790
20.8 SÍNTESE DE COENZIMAS NUCLEOTÍDEOS, 791
20.9 SÍNTESE E UTILIZAÇÃO DE 5-FOSFOR- RIBOSIL-1-PIROFOSFATO, 791
20.10 AGENTES QUIMIOTERÁPICOS QUE INTERFEREM COM METABOLISMO DE PURINA E PIRIMIDINA NUCLEOTÍDEOS, 793 BIBLIOGRAFIA, 799 QUESTÕES E RESPOSTAS, 800 CORRELAÇÕES CLÍNICAS 20.1 Gota, 777 20.2 Síndrome de Lesch-Nyhan, 779 20.3 Atividade Aumentada da 5’- Nucleotidase Citosólica, 781 20.4 Doenças com Imunodeficiências
Associadas com Defeitos na Degradação de Purina Nucleo- sídeos, 782
20.5 Pacientes com Câncer em Tratamento por Radiações ou Quimioterapia, 783
20.6 Subclasses de Pacientes com Autismo, 783
20.7 Acidúria Orótica Hereditária, 785
21
|
METABOLISMO DO HEME E DO FERRO, 80321.1 METABOLISMO DO FERRO: VISÃO GERAL, 804
21.2 PROTEÍNAS QUE CONTÊM FERRO, 804 21.3 ABSORÇÃO INTESTINAL DE FERRO, 807 21.4 REGULAÇÃO MOLECULAR DA
UTILIZAÇÃO DE FERRO, 808
21.5 DISTRIBUIÇÃO E CINÉTICA DO FERRO, 811 21.6 BIOSSÍNTESE DE HEME, 813 21.7 CATABOLISMO DE HEME, 821 BIBLIOGRAFIA, 826 QUESTÕES E RESPOSTAS, 827 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
21.1 Sobrecarga de Ferro e Infecção, 805
21.2 Patogenicidade Microbiana e Ferro, 805
21.3 Síntese do Grupo Ferro-Enxofre e Doença Humana, 807
21.4 Ataxia de Friedreich, 807
21.5 Absorção Duodenal de Ferro, 809 21.6 Elementos de Resposta ao Ferro
Mutante, 811
21.7 Deficiência de Ceruloplasmina, 812 21.8 Anemia por Deficiência de Ferro,
812
21.9 Hemocromatose Tipo I: Genética Molecular e a Questão das Dietas Enriquecidas em Ferro, 814
21.10 Hemocromatose Tipo III, 814 21.11 Porfiria Intermitente Aguda, 817 21.12 Papel Citoprotetor de Heme
Oxigenase, 822
21.13 Hemólise Isoimune Neonatal, 824 21.14 Deficiência de Bilirrubina UDP-
Glucuronosiltransferase, 824 21.15 Elevação de Bilirrubina Conjugada
no Soro, 825
22
|
INTER-RELAÇÕES METABÓLICAS, 82922.1 VISÃO GERAL, 830
22.2 CICLO JEJUM-ALIMENTAÇÃO, 830 22.3 MECANISMOS ENVOLVIDOS NA
MUDANÇA DO METABOLISMO HEPÁ-TICO ENTRE OS ESTADOS BEM- ALIMENTADO E DE JEJUM, 843 22.4 INTER-RELAÇÕES METABÓLICAS DE
TECIDOS EM VÁRIOS ESTADOS NUTRICIONAIS E HORMONAIS, 852 BIBLIOGRAFIA, 866
QUESTÕES E RESPOSTAS, 868
CONTEÚDO
|
XVII
CORRELAÇÕES CLÍNICAS 22.1 Obesidade, 831 22.2 Subnutrição Protéica, 832 22.3 Jejum, 833 22.4 Síndrome de Reye, 837 22.5 Coma Hiperglicêmico, Hiperosmolar, 841 22.6 Hiperglicemia e Glicação de Proteínas, 84122.7 Diabetes Mellitus Tipo 2, 855 22.8 Diabetes Mellitus Tipo 1, 857 22.9 Via do Poliol e Complicações do
Diabetes, 857 22.10 Caquexia do Câncer, 858
PARTE V
|
PROCESSOS
FISIOLÓGICOS
23|
BIOQUÍMICA DE HORMÔNIOS, 870 23.1 VISÃO GERAL, 87123.2 HORMÔNIOS E O SISTEMA DE CASCATA HORMONAL, 872
23.3 SÍNTESE DE HORMÔNIOS
POLIPEPTÍDICOS E HORMÔNIOS DERI- VADOS DE AMINOÁCIDOS, 875
23.4 PROTEÍNAS DE SINALIZAÇÃO HORMONAL, 883
23.5 RECEPTORES DE HORMÔNIOS DE MEMBRANA, 891
23.6 CASCATA HORMONAL INTRACELULAR: PROTEÍNAS QUINASES, 894 23.7 HORMÔNIOS ESTERÓIDES, 902 23.8 RECEPTORES DE HORMÔNIOS ESTERÓIDES, 914 BIBLIOGRAFIA, 921 QUESTÕES E RESPOSTAS, 922 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
23.1 Testando a Atividade da Pituitária Anterior, 875
23.2 Hipopituitarismo, 879
23.3 Atividade Reduzida do Receptor de Insulina Quinase no Diabetes Mellitus Gestacional, 897
23.4 Contracepção Oral, 913
23.5 Síndrome do Excesso Aparente de Mineralocorticóide, 917
23.6 Mutação no Receptor de Mineralocorticóide Resulta em Hipertensão e Toxemia da Gravidez, 919
24
|
BIOLOGIA MOLECULAR DAS CÉLULAS, 92524.1 VISÃO GERAL, 926
24.2 TECIDO NERVOSO: METABOLISMO E FUNÇÃO, 926
24.3 OLHO: METABOLISMO E VISÃO, 938 24.4 MOTORES MOLECULARES E PROTEÍNAS
ASSOCIADAS, 952 24.5 MECANISMO DA COAGULAÇÃO DO SANGUE, 967 BIBLIOGRAFIA, 983 QUESTÕES E RESPOSTAS, 984 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
24.1 Síndrome Miastênica de Lambert- Eaton, 933
24.2 Miastenia Gravis: Uma Doença Neuromuscular, 935
24.3 Degeneração da Mácula e Perda de Visão, 942
24.4 Doença de Niemann-Pick e Retinite Pigmentosa, 942
24.5 Retinite Pigmentosa por Mutação do Gene da Periferina, 944
24.6 Amaurose Congênita de Leber: Distrofia da Retina Levando a Cegueira, 949
24.7 Glicação e Estrutura e Função de Miosina, 956 24.8 Cardiomiopatias Hipertróficas Familiares e Mutações em Proteínas Musculares, 957 24.9 Cardiomiopatia Dilatada e Mutações em Actina, 958
24.10 Subunidades da Troponina como Marcadores de Infarto do Miocárdio, 961
24.11 Canelopatias de Íons Voltagem- Dependentes, 962
24.12 Canais Iônicos e Doença do Músculo Cardíaco, 962
24.13 Mutações Afetando Pigmentação: Existe uma Conexão com Motor Molecular?, 965
24.14 Defeitos da Via Intrínseca: Deficiência de Pré-calicreína, 970 24.15 Hemofilia Clássica, 974
24.16 Uso de Fator VIIa Recombinante para Controlar Sangramento, 975 24.17 Trombose: Defeitos na Via da
Proteína C e Níveis Aumentados de Fatores da Coagulação, 979
XVIII
|CONTEÚDO
25
|
CICLO CELULAR, MORTE CELULAR PROGRAMADA E CÂNCER, 98725.1 VISÃO GERAL, 988 25.2 CICLO CELULAR, 988
25.3 APOPTOSE: MORTE CELULAR PROGRAMADA, 993
25.4 CÂNCER, 997 BIBLIOGRAFIA, 1005
QUESTÕES E RESPOSTAS, 1007 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
25.1 Vírus Oncogênicos de DNA, 999 25.2 Droga Anti-Câncer Molecularmente
Dirigida, 1002
25.3 Causa Ambiental de Cânceres Humanos, 1003
26
|
DIGESTÃO E ABSORÇÃO DECONSTITUINTES NUTRICIONAIS BÁSICOS, 1009
26.1 VISÃO GERAL, 1010
26.2 CONSIDERAÇÕES GERAIS, 1012 26.3 TRANSPORTE EPITELIAL, 1016
26.4 DIGESTÃO E ABSORÇÃO DE PROTEÍNAS, 1024
26.5 DIGESTÃO E ABSORÇÃO DE CARBOIDRATOS, 1028
26.6 DIGESTÃO E ABSORÇÃO DE LIPÍDEOS, 1031
26.7 METABOLISMO DE ÁCIDOS BILIARES, 1037
BIBLIOGRAFIA, 1040
QUESTÕES E RESPOSTAS, 1040 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
26.1 Cloridorréia Familiar Causa Alcalose Metabólica, 1017
26.2 Fibrose Cística, 1020
26.3 Diarréias Toxigênicas Bacterianas e Terapia de Reposição de Eletrólitos, 1021
26.4 Aminoacidúria Neutra: Doença de Hartnup, 1026
26.5 Deficiência de Dissacaridases, 1030 26.6 Intervenções Farmacológicas para
Evitar Absorção de Gordura e Obesidade, 1033 26.7 Cálculos de Colesterol, 1036 26.8 A-β-Lipoproteinemia, 1038 27
|
PRINCÍPIO DE NUTRIÇÃO I: MACRONUTRIENTES, 1043 27.1 VISÃO GERAL, 1044 27.2 METABOLISMO ENERGÉTICO, 1044 27.3 METABOLISMO DE PROTEÍNAS, 1045 27.4 DESNUTRIÇÃO PROTÉICO-ENERGÉTICA, 104827.5 EXCESSIVA INGESTÃO PROTÉICO- ENERGÉTICA, 1050
27.6 CARBOIDRATOS, 1051 27.7 GORDURAS, 1051 27.8 FIBRAS, 1052
27.9 COMPOSIÇÃO DOS MACRONUTRIENTES DA DIETA, 1054
BIBLIOGRAFIA, 1059
QUESTÕES E RESPOSTAS, 1060 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
27.1 Dietas Vegetarianas e Necessidades Protéico-Energéticas para Crianças, 1047
27.2 Ingestão de Proteínas na Dieta e Doença Renal, 1048
27.3 Oferecendo Proteínas e Calorias Adequadas a Pacientes Hospitali- zados, 1049
27.4 Carga de Carboidratos e Resistência Atlética, 1052
27.5 Dietas Ricas em Carboidratos Versus Dietas Ricas em Gorduras para Diabéticos, 1053
27.6 Ácidos Graxos Poliinsaturados e Fatores de Risco para Doença Cardíaca, 1055
27.7 Adaptação Metabólica:
Relação entre Ingestão de Carboi- dratos e Triacilgliceróis no Soro, 1059
28
|
PRINCÍPIO DE NUTRIÇÃO II: MICRONUTRIENTES, 106328.1 VISÃO GERAL, 1064
28.2 AVALIAÇÃO DE MÁ NUTRIÇÃO, 1064 28.3 INGESTÃO DIETÉTICAS DE REFERÊNCIAS,
1064 28.4 VITAMINAS LIPOSSOLÚVEIS, 1066 28.5 VITAMINAS HIDROSSOLÚVEIS, 1073 28.6 VITAMINAS HIDROSSOLÚVEIS LIBERADORAS DE ENERGIA, 1074 28.7 VITAMINAS HIDROSSOLÚVEIS HEMATOPOIÉTICAS, 1079
28.8 OUTRAS VITAMINAS HIDROSSOLÚVEIS, 1082
28.9 MACROMINERAIS, 1084 28.10 MINERAIS TRAÇOS, 1084
CONTEÚDO
|
XIX
28.11 DIETA AMERICANA: FATO E FALÁCIA, 1087
28.12 AVALIAÇÃO DO ESTADO NUTRICIONAL NA PRÁTICA CLÍNICA, 1087 BIBLIOGRAFIA, 1089 QUESTÕES E RESPOSTAS, 1091 CORRELAÇÕES CLÍNICAS 28.1 Considerações Nutricionais na Fibrose Cística, 1068 28.2 Osteodistrofia Renal, 1069 28.3 Considerações Nutricionais em Recém-Nascidos, 1073 28.4 Drogas Anticonvulsivantes e Necessidades Vitamínicas, 1074 28.5 Considerações Nutricionais em Alcoólatras, 1076 28.6 Necessidades de Vitamina B6 em
Usuários de Contraceptivos Orais, 1078
28.7 Polimorfirmos Genéticos e Necessidades de Ácido Fólico, 1081 28.8 Dieta e Osteoporose, 1085
28.9 Necessidades Nutricionais de Idosos, 1089
APÊNDICE
REVISÃO DE QUÍMICA ORGÂNICA, 1094 GLOSSÁRIO, 1107
ÍNDICE, 1134
CAPÍTULO 1 ESTRUTURA DA CÉLULA EUCARIÓTICA
|
1
ESTRUTURA DA CÉLULA
EUCARIÓTICA
Thomas M. Devlin
PARTE 1
ESTRUTURAS DE MACROMOLÉCULAS
104.5o
�+ �+
O
�–
H H
1
1.1 VISÃO GERAL: CÉLULAS E COMPARTIMENTOS CELULARES, 2
1.2 ÁGUA, pH E SOLUTOS: O AMBIENTE AQUOSO DAS CÉLULAS, 3
Pontes de hidrogênio formam-se entre moléculas de água, 3
Água tem propriedades singulares como solvente, 4
Algumas moléculas dissociam-se formando cátions e ânions, 5
Água é um eletrólito fraco, 6
Muitas moléculas biologicamente importantes são ácidos ou bases fracos, 6
Ácido carbônico, 7
Equação de Henderson-Hasselbalch define a rela-ção entre pH e concentrações de ácido e base conjugados, 8
Tamponamento é importante para controlar o pH, 9
1.3 COMPOSIÇÃO DE CÉLULAS EUCARIÓTICAS: PAPÉIS FUNCIONAIS DE ORGANELAS SUBCE-LULARES E SISTEMAS DE MEMBRANAS, 11 Composição química geral das células, 12 Papel funcional de organelas subcelulares e
siste-mas de membranas, 13
Membrana Plasmática é a fronteira de uma célula, 13
Núcleo é local de síntese de DNA e RNA, 13
Retículo endoplasmático participa da síntese protéica e de muitas vias de síntese, 13 Complexo de Golgi está envolvido na secreção de
proteínas, 14
Mitocôndria fornece a maior parte do ATP de que a célula necessita, 14
Lisossomos são necessários para digestão intrace-lular, 15
Peroxissomos desempenham papel importante no metabolismo de lipídeos, 17
Citoesqueleto organiza o conteúdo intracelular, 18
Citosol contém componentes celulares solúveis, 18
1.4 INTEGRAÇÃO E CONTROLE DAS FUNÇÕES CELULARES, 19
BIBLIOGRAFIA, 20
QUESTÕES E RESPOSTAS, 20 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
1.1 Concentração Sangüínea de Bicarbonato na Acidose Metabólica, 10
1.2 Doenças Mitocondriais, 15 1.3 Enzimas Lisossomais e Gota, 16
1.4 Deficiência de Lipase Ácida Lisossomal, 18 1.5 Doenças da Biogênese de Peroxissomos
(PBDs), 19
CAPÍTULO 1 ESTRUTURA DA CÉLULA EUCARIÓTICA
|
11
1.3
|
COMPOSIÇÃO
DE CÉLULAS
EUCARIÓTICAS:
PAPÉIS FUNCIONAIS
DE ORGANELAS
SUBCELULARES
E SISTEMAS DE
MEMBRANAS
Células eucarióticas contêm organelas celulares
bem definidas, como núcleo, mitocôndrias, lisossomos e peroxissomos, todos delimitados por uma membrana (Figura 1.9). Membranas formam uma rede tubular por toda a célula, o retículo endoplasmático e o complexo de Golgi, englobando um espaço interconectado ou cis-ternas, respectivamente. A natureza lipídeo-proteína
das membranas celulares (ver p. 455) impede
rápi-do movimento de muitas moléculas, incluinrápi-do água, de um compartimento para outro. Mecanismos específicos para deslocamento de moléculas pequenas e grandes, carregadas ou não-carregadas, permitem que as várias membranas modulem concentrações de substâncias em seus compartimentos. Citosol e compartimento fluido de organelas têm composição distinta em íons inorgâni-cos, moléculas orgânicas, proteínas e ácidos nucléicos.
Partição de atividades e componentes em espaços delimitados por membranas tem muitas vantagens para a economia da célula, incluindo (a) seqüestro de subs-tratos, cofatores e enzimas para maior eficiência me-tabólica e (b) ajuste de pH e composição iônica para máxima atividade de processos biológicos.
As atividades e a composição de estruturas e organe-las celulares são determinadas em céluorgane-las intactas por métodos histoquímicos, imunológicos e de coloração fluorescente. Observações contínuas em tempo real de eventos celulares em células intactas viáveis são possí-veis. Por exemplo, mudanças de pH e de concentração de íon cálcio podem ser estudadas no citosol pelo uso de indicadores íon-específicos. Organelas individuais, membranas e componentes do citosol podem ser isola-dos e analisaisola-dos após rompimento da membrana plas-mática. Técnicas para romper membranas incluem uso de detergentes, choque osmótico ou homogeneização de tecidos, onde o atrito quebra a membrana plasmática. Em meios de isolamento apropriados, organelas celula-res e sistemas de membranas podem ser separados por centrifugação, graças a diferenças em tamanho e densi-dade. Essas técnicas permitiram isolamento de frações celulares da maioria dos tecidos de mamíferos. Além disso, componentes de organelas, como mitocôndrias e peroxissomos, podem ser isolados após rompimento da membrana da organela. Pelo uso dessas várias técnicas, as atividades e as funções dos vários compartimentos celulares foram estudadas.
Núcleo Nucléolo Membrana nuclear Cromatina Ribossomos livres Retículo endoplasmático
Lisossomos Membrana celular
Mitocôndria Vacúolo Complexo de Golgi Centríolos (b) (a) Ly G ER P M Núcleo Nucléolo ER M FIGURA 1.9
(a) Micrografia eletrônica de uma célula de fígado de rato, marcada para indicar os principais componentes estruturais de células eucarióticas e (b) desenho esquemático de uma célula animal. Note o número e a variedade de organelas subcelulares
e a rede de membranas interconectadas que delimitam canais ou cisternas. Nem todas as células eucarióticas são tão complexas em sua aparência, mas a maioria contém as principais estruturas mostradas. ER, retículo endoplasmático; G, zona do Golgi; Ly, lisossomo; P, peroxissomo; M,
mitocôndria.
Fotografia (a) reimpressa com permissão de Dr. K. R. Porter de Porter, K. R., e Bonneville, M. A. Em: Fine Structure of Cells and Tissues. Philadelphia: Lea & Febiger, 1972; esquema (b) reimpresso com permissão de Voet, D., e Voet, J. G. Biochemistry, 2ª ed., New York, Wiley, 1995. © (1995) John Wiley & Sons, Inc.
Núcleo Nucléolo Membrana nuclear Cromatina Ribossomos livres Retículo endoplasmático
Lisossomos Membrana celular
Mitocôndria Vacúolo Complexo de Golgi Centríolos (b) (a) Ly G ER P M Núcleo Nucléolo ER M BioQ.01 11 22.01.07 16:09:57
CAPÍTULO 1 ESTRUTURA DA CÉLULA EUCARIÓTICA
|
15
pendência mútua. Estima-se que esse evento possa ter ocorrido há cerca de três bilhões de anos. A herança mitocondrial ocorre por transmissão materna e tem sido possível estudar o movimento global humano por avaliação das variações em mtDNA. Mitocôndrias tam-bém têm os RNAs (ver p. 66) e enzimas necessárias para catalisar a síntese de algumas proteínas. A maioria das proteínas mitocondriais, entretanto, derivaram de genes presentes no DNA nuclear e são sintetizadas em ribossomos livres no citosol, depois importadas para a organela. Há várias centenas de doenças genéticas de atividades mitocondriais; algumas resultam de muta-ções no DNA nuclear que codifica proteínas mitocon-driais, enquanto outras resultam de mutações no DNA mitocondrial (ver Corr. Clín. 1.2).
Lisossomos São Necessários para Digestão
Intracelular
Lisossomos são responsáveis pela digestão intrace-lular de substâncias extraceintrace-lulares e intraceintrace-lulares.
Com uma única membrana delimitante, mantêm uma matriz com pH ácido de cerca de 5. Encapsulada nes-sas organelas está uma classe de enzimas glicoprotéi-cas – hidrolases – que catalisam clivagem hidrolítica de ligações carbono-oxigênio, carbono-nitrogênio,
carbo-no-enxofre e oxigênio-fósforo em proteínas, lipídeos, carboidratos e ácidos nucléicos. Uma lista parcial das enzimas lisossomais é apresentada na Tabela 1.7. Hi-drolases lisossomais são mais ativas em pHs ácidos e quebram moléculas complexas em compostos simples de baixo peso molecular que podem ser reutilizados. A relação entre pH e atividade enzimática é discutida na p. 368.
O conteúdo enzimático dos lisossomos varia em di-ferentes tecidos e depende das funções específicas do tecido. A membrana lisossomal contém mediadores e receptores protéicos específicos, bem como transporta-dores para deslocamento de substâncias através dela. Lisossomos isolados só catalisam hidrólise de subs-tratos adicionados quando a membrana lisossomal é rompida. Rompimento da membrana em células leva à digestão celular. Várias condições patológicas têm sido atribuídas à liberação de enzimas lisossomais, incluin-do artrite, respostas alérgicas, várias incluin-doenças muscula-res e destruição tecidual induzida por drogas (ver Corr. Clín. 1.3).
CORRELAÇÃO CLÍNICA 1.2
Doenças Mitocondriais
A primeira doença (doença de Luft) envolvendo es-pecificamente transdução de energia mitocondrial foi relatada em 1962. Uma paciente de 30 anos de idade apresentava fraqueza generalizada, transpi-ração excessiva, alta ingesta calórica sem ganho de peso e taxa de metabolismo basal muito elevada (uma medida da utilização de oxigênio). Ela tinha um defeito no mecanismo que controla a utilização de oxigênio pela mitocôndria (ver Capítulo 14). Desde então, várias centenas de anomalias gené-ticas foram identificadas que levam a alterações em enzimas, ácidos ribonucléicos, componentes do transporte de elétrons e sistemas de transporte de membranas mitocondriais. Mutações no mtDNA bem como no DNA nuclear levam a doenças gené-ticas mitocondriais. A primeira doença identificada que se deve a uma mutação no mtDNA foi
Neuropa-tia Óptica Hereditária de Leber, que leva a ceguei-ra súbita no início da idade adulta. Muitas doenças mitocondriais envolvem músculo esquelético e sis-tema nervoso central. Lesões no DNA mitocondrial podem ocorrer, devido a radicais livres (superóxi-dos) formados nas mitocôndrias. Anomalias nas mitocôndrias têm sido implicadas na patofisiologia de esquisofrenia, doença bipolar e doenças dege-nerativas relacionadas com idade, como a doença de Parkinson, de Alzheimer e cardiomiopatias. Re-centemente, sugeriu-se que uma única mutação em um tRNA mitocondrial levaria a uma constelação de sintomas, incluindo hipertensão, colesterol ele-vado no sangue e níveis baixos de Mg2+ no plasma.
Ver as seguintes Correlações Clínicas para detalhes de doenças mitocondriais: 6.5, p. 217; 14.4, p. 564; 14.5, p. 564; 14.6, p. 565; e 14.7, p. 567.
Fonte: Luft, R. The development of mitochondrial medicine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:8731, 1994; Chalmers,
R.M. e Schapira, A.H.V. Clinical, biochemical and molecular genetic features of Leber’s hereditary optic neuropathy.
Biochim. Biophys. Acta 1410:147, 1999; Wallace, D.C. Mitochondrial DNA in aging and disease. Sci. Am. 280:40, 1997;
e Wallace, D.C. Mitochondrial diseases in man and mouse. Science 283:1482, 1999.
CAPÍTULO 1 ESTRUTURA DA CÉLULA EUCARIÓTICA
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19
1.4
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INTEGRAÇÃO E
CON-TROLE DAS FUNÇÕES
CELULARES
Uma célula eucariótica é uma estrutura complexa que mantém um ambiente intracelular que permite que muitas reações complexas e funções ocorram com a máxima eficiência possível. Células de organismos mul-ticelulares também participam da manutenção do bem-estar de todo o organismo, exercendo influências umas sobre as outras para manter equilíbrio entre atividades tissulares e celulares. Processos intracelulares e vias metabólicas são muito bem controlados e integrados para conseguir esse equilíbrio. Pouquíssimas funções operam de modo totalmente independente; mudanças em uma função podem exercer uma influência, positiva ou negativa, sobre outras funções. Como será descrito ao longo deste livro, controles de função são mediados em muitos níveis, desde a expressão de um gene para alterar a concentração de uma enzima ou proteína efe-tora, até mudanças em níveis de substrato ou coenzi-ma para ajustar a velocidade de ucoenzi-ma reação enzimática específica. A integração de muitos processos celulares é controlada por proteínas que funcionam como ativa-dores ou inibiativa-dores, que mantêm homeostase celular. Muitos processos celulares são programados para ocor-rerem em condições específicas; por exemplo, divisão
Peroxissomos são responsáveis por várias reações metabólicas importantes, incluindo síntese de glice-rol éteres, encurtamento de ácidos graxos de cadeia muito longa para que as mitocôndrias possam oxi-dá-los completamente, e oxidação da cadeia lateral do colesterol necessária à síntese de ácidos bilia-res. Doenças de biogênese de peroxissomos (PBDs) compreendem mais de 25 doenças genética e fenoti-picamente relacionadas que envolvem atividades en-zimáticas de peroxissomos. São doenças autossômi-cas recessivas raras que se caracterizam por níveis diminuídos de lipídeos glicerol-éteres (plasmalo-gênios), níveis aumentados de ácidos graxos de ca-deias muito longas (C24 e C26) e de derivados do
áci-do colestanóico (precursores de áciáci-dos biliares). As
Fonte: Wanders, R. J., Schutgens, R. B., e Barth, P. G. Peroxissomal disorders: A review. J. Neuropathol. Exp. Neu-rol. 54: 726, 1995; FitzPatrick, D. R., Zellweger syndrome and associated phenotypes. J. Med. Genet. 33:863, 1996; e
Warren, D.S., Wolfe, B. D. e Gould, S. J. Phenotype-genotype relationships in PEX10-deficient peroxisome biogenesis disorder patients. Hum. Mutat. 15:509, 2000.
CORRELAÇÃO CLÍNICA 1.5
Doenças de Biogênese de Peroxissomos (PBDs)
doenças podem afetar fígado, rim, cérebro e sistema esquelético. A mais grave é síndrome de Zellweger, que se deve à ausência de peroxissomos funcionais; morte freqüentemente ocorre por volta dos 6 meses de idade. Nessa condição, o defeito genético está no mecanismo para importar enzimas para a matriz dos peroxissomos. Algumas condições PBD são cau-sadas por mutações de splice doador ou de sentido errado (missense) (ver p. 158); em algumas, há au-sência de uma única enzima metabólica ou defeito em um componente do transporte de membranas. Em alguns casos, a doença pode ser diagnosticada antes do nascimento por ensaio de enzimas de pero-xissomos ou de ácidos graxos em células do líquido amniótico.
celular em células normais só ocorre quando os pro-cessos necessários à divisão celular são ativados (ver p. 989). Então, e somente então, ocorre uma série de reações ordenadas e integradas, culminando na divisão de uma célula em duas células filhas. Um processo fas-cinante é apoptose, morte celular programada,
tam-bém chamada suicídio celular (ver p. 993). Esse pro-cesso cuidadosamente regulado ocorre em células de todos os tecidos de mamíferos, mas etapas individuais do processo variam de tecido para tecido. Muitas doen-ças devem-se a erro em mecanismos específicos de con-trole. À medida que alguém amplia sua compreensão da complexidade de células biológicas, esse alguém fica admirado de que não ocorram muito mais erros e de que não existam muito mais indivíduos com condições anormais. Assim, à medida que prosseguimos para o es-tudo de componentes químicos separados e atividades de células em capítulos subseqüentes, é importante não esquecer as atividades concomitantes e vizinhas, limi-tações e influência do ambiente. Só conciliando todas as partes e atividades de uma célula – isto é, montando o quebra-cabeça – é que apreciaremos a maravilha das células vivas.
CAPÍTULO 2 DNA E RNA: COMPOSIÇÃO E ESTRUTURA
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23
DNA E RNA: COMPOSIÇÃO
E ESTRUTURA
Stephen A. Woski e Francis J. Schmidt
PARTE 1
ESTRUTURAS DE MACROMOLÉCULAS
2
2.1 VISÃO GERAL, 24
Dogma central da biologia molecular, 24 DNA pode transformar células, 24
Capacidade de informação do DNA é enorme, 25
2.2 COMPONENTES ESTRUTURAIS DOS ÁCIDOS NUCLÉICOS: NUCLEOBASES, NUCLEOSÍDEOS E NUCLEOTÍDEOS, 26
Propriedades físicas de nucleosídeos e nucleotí- deos, 26
Propriedades estruturais de nucleosídeos e nu- cleotídeos, 27
2.3 ESTRUTURA DO DNA, 28
Estrutura polinucleotídica, 28
Conformações dos polinucleotídeos, 29 Estabilidade do Esqueleto polinucleotídico, 30
DNA dupla-hélice, 31
Fatores que estabilizam DNA dupla-hélice, 34
Desnaturação e renaturação, 35 Hibridização, 36
Conformações do DNA dupla-hélice, 39 Estruturas não-canônicas de DNA, 40
DNA dobrado, 41 DNA cruciforme, 41 DNA tripla-fita, 43 DNA quatro-fitas, 44 DNA deslocado, 46
2.4 ORDEM SUPERIOR DA ESTRUTURA DO DNA, 47
DNA genômico pode ser linear ou circular, 47 DNA é super-hélice, 49
Topoisomerases, 50
Empacotamento do DNA procariótico, 51 Organização da cromatina eucariótica, 54
Nucleossomos e polinucleossomos, 55 Empacotamento de polinucleossomos em estruturas superiores, 56
2.5 SEQÜÊNCIA E FUNÇÃO DO DNA, 57
Endonucleases de restrição e palíndromes, 57 A maior parte do DNA procariótico codifica pro-
teínas específicas, 58
Apenas uma pequena percentagem do DNA euca- riótico consisde de genes funcionais, 59 Seqüências repetidas, 60
2.6 ESTRUTURA DO RNA, 61
RNA é um polímero de ribonucleosídeos 5-mono fosfato, 61
Estrutura secundária do RNA envolve pareamen- to de bases intramolecular, 61
Moléculas de RNA têm estruturas terciárias, 62
2.7 TIPOS DE RNA, 64
RNA transportador tem duas funções: ativar aminoácidos e reconhecer códons no mRNA, 64
RNA ribossômico é parte do aparelho de síntese protéica, 65
RNAs mensageiros carregam a informação para a estrutura primária de proteínas, 66
Mitocôndrias contêm espécies peculiares de RNA, 66
RNA em partículas ribonucleoprotéicas, 67 RNA catalítico: ribozimas, 67
RNAs podem ligar outras moléculas, 68 RNAs controlam tradução, 69
28
|PARTE 1 ESTRUTURA DE MACROMOLÉCULAS
os átomos de carbono desse arranjo lembram a letra S; por isso, essa conformação é às vezes chamada confor-mação-Sul. Na segunda torção comum, C3’ é deslocada em direção à face endo e é chamada C3’-endo. Os car-bonos da pentose desenham uma letra N, produzindo a conformação-Norte. É notável que os grupos ligados ao açúcar fiquem em orientações muito diferentes em cada uma dessas conformações. Por exemplo, grupos 5’- e 3’-fosfatos ficam muito mais afastados na torção C2’-endo do que na C3’-endo. A orientação da ligação glicosídica também muda significativamente nas duas conformações.
Conformações C2’-endo e C3’-endo estão em rápido equilíbrio. Um substituinte eletronegativo na posição 2’ da pentose favorece a conformação C3’-endo. Portan-to, ribonucleosídeos em RNA preferem essa torção do açúcar. Fatores adicionais como pontes de hidrogênio entre o grupo 2’-OH e o átomo O4’ do resíduo vizinho deslocam o equilíbrio para a conformação C3’-endo. Entretanto, os 2’-desoxinucleosídeos do DNA contêm um hidrogênio em lugar do grupo 2’-OH, e a conforma-ção C2’-endo é preferida.
As bases em nucleosídeos são planas. Embora rota-ção livre em torno da ligarota-ção glicosídica seja possível, duas orientações da base em relação ao açúcar predo-minam (Figura 2.7). Em purinas, a conformação anti
coloca H8 sobre o açúcar, enquanto a conformação syn
posiciona esse átomo longe do açúcar e a maior parte da purina bicíclica sobre o açúcar. Em pirimidinas, o áto-mo H6 fica acima do anel de pentose na conformação
anti, e o átomo O2, maior, fica acima do anel na
confor-mação glicosídica syn. Pirimidinas, portanto, mostram uma grande preferência pela conformação com menos impedimento estérico anti. Purinas rapidamente se interconvertem entre as duas conformações, mas favo-recem a orientação anti. Contudo, guanina 5’-nucleotí-deos são exceções. Nesses casos, interações favoráveis entre o grupo 2-NH2 e o grupo 5’-fosfato estabilizam a
conformação syn. 2’-Desoxiguanosina 5’-monofosfato (dGMP), por exemplo, prefere a conformação
glicosí-dica syn. Essa preferência também foi observada em DNA fita-dupla com seqüências de Gs e Cs alternados. A conformação syn dos resíduos G nesses DNAs resulta na formação de uma hélice pouco usual, que gira para a esquerda (ver p. 40).
2.3
|
ESTRUTURA DO DNA
Estrutura Polinucleotídica
Ácidos nucléicos são fitas de nucleotídeos ligados por ligações fosfodiéster (Figura 2.8). O comprimento
dessas fitas varia consideravelmente, de dois resíduos a centenas de milhões de resíduos. Tipicamente, fitas de ácidos nucléicos contendo ≤50 nucleotídeos são
chama-dos oligonucleotídeos, enquanto os mais longos são
polinucleotídeos. A ligação fosfodiéster liga o grupo
5’-hidroxila de um resíduo ao grupo 3’-hidroxila do se-guinte. Ligações entre dois 5’-OHs ou dois 3’-OHs não são vistas em DNA de ocorrência natural. A direcio-nalidade dessa ligação significa que oligo- e
polinu-cleotídeos lineares têm uma extremidade que termi-na em um 5’-OH e outra que termitermi-na em 3’-OH. Essas extremidades são extremidade 5’ e extremidade 3’,
respectivamente. Em muitos polinucleotídeos, uma ou ambas as extremidades são quimicamente modificadas com resíduos de grupos fosfatos ou aminoácidos. Poli-nucleotídeos circulares não têm nenhuma extremidade livre, e são formados unindo-se a extremidade 5’ de um polinucleotídeo linear com sua própria extremidade 3’ por uma ligação fosfodiéster.
FIGURA 2.6
Conformações preferenciais de açúcares pentoses.
Duas conformações produzem variações na orientação relativa da base (com relação ao açúcar) e na distância entre os grupos 3’- e 5’-fosfato (P). Finalmente, essas diferenças afetam a conformação geral do complexo dupla-hélice.
FIGURA 2.7
Conformações glicosídicas de purinas e pirimidinas.
Em pirimidinas, fatores estéricos entre o açúcar e O2 da base desfavorecem fortemente a conformação syn. Em purinas, as conformações anti e syn se interconvertem facilmente, com anti sendo mais estável na maioria dos casos. A conformação syn é estabilizada em guanosina 5’-fosfato, devido a interações
favoráveis entre o grupo 2-NH2 e os oxigênios do fosfato.
base O O P O P 7.0 Å C-2� ���� “Sul” O O base P O P 5.9 Å C-3� ���� “Norte” N H H H HO OH anti syn HO H8 2 6 N O O O NH2 NH2 H2N N N HO anti O N O N OH HO OH O N N N N HO H H H HO NH2 syn O N H OH O N BioQ.02 28 22.01.07 16:20:54
42
|PARTE 1 ESTRUTURA DE MACROMOLÉCULAS
A estrutura local tridimensional do DNA é impor-tante em interações com proteínas envolvidas em reparo, transcrição, recombinação e condensação da cromatina. Foi proposto que antibióticos possam induzir formação de estruturas de DNA que podem recrutar essas proteínas com resultados citotóxicos. O exemplo melhor estudado é a droga antitumoral cisplatina, um complexo tetracoordenado de plati-na [cis-Pt(NH2)2CL2]. Cisplatina é usada sozinha
ou em combinação com outros agentes antitumorais para tratar uma variedade de tumores, incluindo câncer testicular, ovariano, ósseo e pulmonar. For-ma ligações cruzadas inter- e intra-fitas em DNA dupla-fita com o último aducto compreendendo 90% das lesões do DNA. Essas ligações surgem do deslo-camento de cloretos ligados à platina por átomos N7 de duas guaninas vizinhas. Estudos estruturais de DNA com aducto fazendo ligação cruzada intra-fita mostra que a dupla hélice é fortemente dobrada em direção à fenda maior.
Estruturas dobradas de aductos DNA-cisplatina são reconhecidas especificamente por várias proteí-nas que se ligam ao DNA, tais como proteíproteí-nas do re-paro por excisão de nucleotídeos (NER) e proteínas não-histonas que se ligam ao DNA como HMG-1. A
citotoxicidade da cisplatina é um processo compli-cado mediado por interações específicas com essas proteínas. Processos celulares como transcrição e apoptose são afetados e os complexos aducto-pro-teína provavelmente interferem com transcrição. Proteínas NER são recrutadas para reparar a lesão, mas reparo por excisão está sujeito a introduzir que-bras de fita no DNA. Acúmulo dessas queque-bras indu-zirá, finalmente, apoptose, quando o DNA se tornar danificado demais para funcionar. Mecanismos se-melhantes foram propostos como responsáveis pela citotoxicidade de outras drogas que ligam ao DNA, como ditercalinium, uma molécula bifuncional que forma aductos não-covalentes com DNA que tam-bém fica fortemente dobrado. Acredita-se que cito-toxicidade surja da indução da via de reparo aborti-vo, que leva a quebras da fita de DNA. Interações do aducto cisplatina-DNA com proteínas HMG também podem contribuir para sua citotoxicidade. Ligação de proteínas HMG pode sinalizar incorretamente que a região danificada do DNA é transcripcional-mente ativa e impedir condensação em estruturas de cromatina enovelada. Esses complexos também perpetuam a lesão, porque bloqueiam o aducto DNA-cisplatina impedindo reparo.
Fonte: Zamble, D.B. e Lippard, S.J. The response of cellular proteins to cisplatin-damaged DNA. In: B. Lippert
(Ed.) Cisplatin: Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug. New York: Wiley-VCH, 1999, pp. 73-134; e Lambert, B., Segal-Bendirjian, E., Esnault, C., Le Pecq, J.-B., Roques, B.P., Jones, B. e Yeunf, A.T. Recognition by the DNA repair system of DNA structural alterations induced by reversible drug-DNA interactions. Anti-Cancer
Drug Des. 5:43, 1990.
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CORRELAÇÃO CLÍNICA 2.3
Antibióticos Antitumorais que Mudam a Forma do DNA
CAPÍTULO 2 DNA E RNA: COMPOSIÇÃO E ESTRUTURA
|
61
mente 300 pb de comprimento e são repetidas mais de 500.000 vezes. As estruturas das repetições dispersas curtas, incluindo família Alu, são remanescentes de transposons.
Aproximadamente 1-15% do DNA genômico eucari-ótico consiste de seqüências tipicamente menores do que 20 nucleotídeos reiteradas milhares ou milhões de vezes. A maioria das seqüências altamente reite-radas tem uma composição em bases característica, e elas podem ser isoladas fragmentando-se o DNA em segmentos de algumas centenas de nucleotídeos e se-parando-se os fragmentos por centrifugação em gra-diente de densidade. Esses fragmentos são chamados
DNA satélite, porque aparecem como satélites das
bandas que contêm a maior parte do DNA após centri-fugação. Outras seqüências altamente reiteradas, que não podem ser isoladas por centrifugação, podem ser identificadas por sua propriedade de rápido reanela-mento. Esses DNAs altamente reiterados são também chamados DNAs de seqüência simples. Seqüências simples estão tipicamente presentes no DNA da maio-ria dos eucariotos, se não de todos. Em algumas espé-cies, uma seqüência principal está presente, enquanto em outras, várias seqüências simples são repetidas até um milhão de vezes. DNAs de seqüência simples po-dem freqüentemente ser isolados, como DNA satélite. O encontrado no centrômero de eucariotos superiores consiste de milhares de cópias em seqüência de uma ou de algumas poucas seqüências curtas. Seqüências satélites têm apenas 5-10 pb de comprimento e são um constituinte dos telômeros, onde têm um papel bem definido na replicação do DNA. Alguns DNAs de se-qüência simples mais longos foram identificados. Por exemplo, no genoma do macaco verde africano, um segmento de 172 pb que contém algumas repetições de seqüências é altamente reiterado.
Repetições invertidas são motivos estruturais do DNA. Repetições invertidas curtas, consistindo de até seis nucleotídeos de comprimento (p. ex., a seqüência palindrômica GAATTC), ocorrem por acaso uma vez a cada 3.000 nucleotídeos. Tais repetições curtas não po-dem formar uma estrutura cruciforme estável, como a formada por seqüências palindrômicas mais longas. Se-qüências repetitivas invertidas que são suficientemente longas para formar cruciformes estáveis, é pouco prová-vel que ocorram por acaso, e deveriam ser classificadas como uma classe separada de seqüências eucarióticas. No DNA humano, cerca de dois milhões de repetições invertidas estão presentes, com um comprimento mé-dio de cerca de 200 pb; entretanto, seqüências inverti-das com mais de 1.000 pb já foram detectainverti-das. A maio-ria das seqüências repetidas invertidas é repetida 1.000 ou mais vezes por célula.
2.6
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ESTRUTURA DO RNA
RNA é um Polímero de
Ribonucleosídeo 5’-Monofosfatos
RNA é um polímero linear de ribosídeos monofosfatos. As bases púricas do RNA são adenina e guanina; as piri-mídicas são citosina e uracil. Exceto por uracil, que subs-titui timina, são as mesmas bases encontradas no DNA. Nucleotídeos de A, C, G e U são incorporados no RNA durante transcrição. Muitos RNAs também contêm nu-cleotídeos modificados, que são produzidos por proces-samento. Nucleotídeos modificados são especialmente característicos de espécies de RNAs estáveis (i.é, tRNA e rRNA); contudo, alguns nucleotídeos metilados estão também presentes em mRNA eucariótico. Na sua maior parte, nucleotídeos modificados no RNA têm papel no “ajuste fino”, e não funções indispensáveis na célula.
As ligações 3’,5’-fosfodiéster do RNA formam um es-queleto, a partir do qual as bases se estendem (Figura 2.51). RNAs eucarióticos variam de aproximadamente 20 nucleotídeos de comprimento a mais de 200.000 nu-cleotídeos. Cada RNA é complementar à seqüência de bases de porções específicas de apenas uma das fitas do DNA. Portanto, ao contrário da composição em bases do DNA, as relações molares (A + U) e (G + C) no RNA não são iguais. RNA celular é linear e de fita-única, mas RNA fita-dupla está presente em certos genomas virais.
Quimicamente, RNA é semelhante a DNA. Ambos contêm ligações fosfodiéster carregadas negativamen-te, e as bases são quimicamente muito semelhantes. As diferenças químicas entre DNA e RNA devem-se prin-cipalmente a dois fatores. Primeiro, RNA contém ribose em lugar de 2’-desoxirribose como açúcar componente do nucleotídeo, e segundo, RNAs geralmente são fita-única em lugar de dupla-fita.
O grupo 2’-hidroxila torna as ligações fosfodiéster de uma molécula de RNA mais susceptível à hidrólise química, especialmente em soluções alcalinas, do que as do DNA. A instabilidade química do RNA reflete-se em sua instabilidade metabólica. Alguns RNAs, como mRNA bacteriano, são sintetizados, usados e degrada-dos em minutos. Outros, como rRNA humano, são mais estáveis metabolicamente, com tempo de vida medido em dias. Entretanto, mesmo os RNAs mais estáveis, são menos estáveis que o DNA.
Estrutura Secundária do RNA
Envolve Pareamento de Bases
Intramolecular
Como moléculas de RNA são fita-única, geralmente não formam extensas duplas-hélices. Em vez disso, a estrutura secundária de uma molécula de RNA resul-ta de regiões relativamente curresul-tas com pareamento de
CAPÍTULO 3 PROTEÍNAS I: COMPOSIÇÃO E ESTRUTURA
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73
PROTEÍNAS I: COMPOSIÇÃO
E ESTRUTURA
Richard M. Schultz e Michael N. Liebman
PARTE 1
ESTRUTURAS DE MACROMOLÉCULAS
3
3.1 PAPÉIS FUNCIONAIS DE PROTEÍNAS NO HO-MEM, 74
3.2 COMPOSIÇÃO EM AMINOÁCIDOS DE PROTEÍ-NAS, 75
Aminoácidos comuns, 75
Cadeias laterais definem a natureza química e as estruturas de α-aminoácidos, 76
Cistina é um aminoácido derivado, 78 Aminoácidos têm um centro de assimetria,
78
Aminoácidos São Polimerizados em Peptídeos e Proteínas, 78
3.3 PROPRIEDADES DE CARGAS E QUÍMICAS DE AMINOÁCIDOS E PROTEÍNAS, 81
Grupos ionizáveis de aminoácidos e proteínas são críticos para a função biológica, 81
Forma iônica de um aminoácido ou uma pro- teína pode ser determinada em dado pH, 82
Titulação de um ácido monoamino-monocar- boxílico: determinação do pH isoelétrico, 82
Titulação de um ácido monoamino-dicarboxí- lico, 83
Relação geral entre as propriedades de carga de aminoácidos e proteínas, e pH, 83
Aminoácidos e proteínas podem ser separados com base em valores de pI, 84
Cadeias laterais de aminoácidos têm proprieda- des polares e apolares, 84
Aminoácidos sofrem várias reações químicas, 87
3.4 ESTRUTURA PRIMÁRIA DE PROTEÍNAS, 88
3.5 NÍVEIS SUPERIORES DE ORGANIZAÇÃO PRO-TÉICA, 90
Estrutura secundária, 90 Estrutura em α-hélice, 91 Estrutura-β, 92
Motivos estruturais e dobras das proteínas, 92
Estrutura terciária, 93 Estrutura quaternária, 94
Bioinformática relaciona estrutura e função das proteínas como produtos gênicos, 95
Estruturas de dobras homólogas são freqüente- mente formadas a partir de seqüências de aminoácidos não-homólogas, 96
3.6 OUTROS TIPOS DE PROTEÍNAS, 97
Proteínas fibrosas: colágeno, elastina, queratina e tropomiosina, 98
Colágeno, 98
Composição em aminoácido do colágeno, 98 Seqüência de aminoácido do colágeno, 98 Estrutura do colágeno, 99
Formação de ligações covalentes cruzadas no colágeno, 100
Elastina é uma proteína fibrosa com ligações cru- zadas geradas por alisina, 100
Queratina e tropomiosina, 102
Lipoproteínas plasmáticas são complexos de lipí- deos com proteínas, 102
Glicoproteínas contêm carboidratos ligados cova- lentemente, 107
Ligações covalentes carboidrato-proteína, 107
