fosfatase específica, que remove fosfato da acetil-CoA
carboxilase, ativando assim esta enzima. Fluxo aumen- tado pela glicólise é também importante para fornecer acetil-CoA para síntese de ácidos graxos.
No tecido adiposo, insulina é necessária no estado alimentado para captação de glicose via transportador GLUT 4. O metabolismo desta glicose via glicólise for- nece glicerol 3-fosfato para a síntese de triacilglicerol. Insulina também bloqueia um ciclo fútil. Como no fíga- do, insulina exerce seus efeitos de curto prazo por ati- var fosfoproteína fosfatases. Isso diminui a fosforilação de proteínas-chaves, incluindo lipase hormônio-sensí- vel e perilipina, levando à quebra diminuída de triacil- gliceróis.
Regulação no estado de jejum
Jejum resulta em uma alteração dramática do meta- bolismo de lipídeos. À medida que a concentração de glicose no sangue diminui, há um decréscimo paralelo da concentração de insulina na circulação. Há também
um aumento em epinefrina e glucagon, que elevam o nível de cAMP e ativam proteína quinase A. No tecido adiposo, há uma fosforilação aumentada de lipase hor- mônio sensível e perilipina, resultando em um aumento na quebra de triacilglicerol e liberação de ácidos gra- xos livres e glicerol deste tecido (ver Tabela 17.2, p. 657, para um resumo destes controles).
No fígado, essas alterações hormonais levam a uma diminuição na síntese de ácidos graxos, devido à redu- ção nos níveis de enzimas chaves (ver Tabela 17.3, p. 661). Há também inibição da enzima limitante da ve- locidade, acetil-CoA carboxilase, devido à fosforila-
ção cAMP-dependente da enzima. Glicólise é também inibida, com diminuição no suprimento de acetil-CoA para lipogênese. O fígado começa a produzir corpos ce- tônicos, à medida que o jejum progride, devido a um aumento na taxa de oxidação de ácidos graxos e níveis aumentados de enzimas da síntese de corpos cetônicos. Durante jejum prolongado, cerca de metade dos ácidos graxos que entram no fígado são convertidos em corpos cetônicos e liberados no sangue para utilização por te- cidos como músculo, coração e (após 2 dias de jejum) o cérebro, economizando assim o uso de glicose.
Regulação da oxidação de ácidos
graxos
A taxa de oxidação de ácidos graxos em mitocôndrias é controlada pela regulação da entrada de substratos nestas organelas. A enzima-chave é carnitina palmi- toiltransferase I (CPT I), que sintetiza acilcarnitina a
partir de acil-CoA citosólico (Figura 17.20). No fígado, acetil-CoA carboxilase é ativada no estado alimenta- do, porque os níveis de enzima são altos, fosforilação cAMP-dependente é baixa e a enzima é ativada por ci- trato. A alta concentração de malonil-CoA resultante estimula síntese de ácidos graxos, mas bloqueia oxida- ção de ácidos graxos por inibir CPT I. Esta regulação impede um ciclo fútil. Ao contrário, no estado de jejum, a atividade de acetil-CoA carboxilase no fígado é baixa, porque os níveis de enzima são baixos, a enzima está fosforilada e oxidação de ácidos graxos ocorre em alta velocidade nessas condições, devido aos baixos níveis de malonil-CoA.
Oxidação de ácidos graxos em músculo é também regulada por malonil-CoA, embora este tecido não sin- tetize ácidos graxos. Músculo contém uma isoenzima da acetil-CoA carboxilase, que produz malonil-CoA exclu- sivamente para regulação de CPT I. A enzima é ativada por citrato e inibida por fosforilação. É fosforilada pela proteína quinase A e por uma quinase dependente de AMP. Fosforilação pela primeira enzima permite que a oxidação de ácidos graxos seja regulada pelo estado dietético. No estado alimentado, a alta concentração de insulina resulta em baixos níveis de fosforilação. A en- zima produz malonil-CoA, que inibe CPT I e bloqueia oxidação de ácidos graxos. Ao contrário, no estado de
684
|PARTE 4 VIAS METABÓLICAS E SEU CONTROLE
18.5 PROSTAGLANDINAS E TROMBOXANES, 714
Prostaglandinas e tromboxanes são derivados de ácidos monocarboxílicos, 714
Síntese de prostaglandinas envolve uma ciclooxi- genase, 715
Produção de prostaglandinas é inibida por agentes antiinflamatórios esteroídicos e não-esteroídicos, 717
Prostaglandinas têm muitos efeitos fisiológicos 718
18.6 LIPOXIGENASE E ÁCIDOS OXIEICOSATETRAE- NÓICOS, 718
Ácidos mono-hidroperoxieicosatetraenóicos são produtos da ação da lipoxigenase, 718
Leucotrienos e ácidos hidroxieicosatetraenóicos são hormônios derivados de HPETEs, 719 Leucotrienos e HETEs afetam vários processos
fisiológicos, 719
BIBLIOGRAFIA, 721
QUESTÕES E RESPOSTAS, 722 CORRELAÇÕES CLÍNICAS
18.1 Síndrome do Desconforto Respiratório, 687 18.2 Tratamento da Hipercolesterolemia, 703 18.3 Aterosclerose, 704
18.4 Diagnóstico da Doença de Gaucher em um Adulto, 713
18.1
| VISÃO GERAL
Lipídeo é um termo geral que descreve substâncias que são relativamente insolúveis em água e que podem ser extraídas por solventes apolares. Lipídeos complexos do homem estão classificados em duas categorias am- plas: lipídeos não-polares, tais como triacilgliceróis e ésteres de colesterol, e lipídeos polares, que são anfipá- ticos pois contêm tanto uma região hidrofóbica, como uma região hidrofílica na mesma molécula. Este capí- tulo discute lipídeos polares, incluindo fosfolipídeos, esfingolipídeos e eicosanóides. As regiões hidrofóbicas e hidrofílicas são unidas por um resíduo de glicerol em glicerofosfolipídeos, e por esfingosina em esfingo- mielina e glicoesfingolipídeos. Triacilglicerol está con- finado, em grande parte, a locais de armazenamento no tecido adiposo, enquanto lipídeos polares ocorrem primariamente em membranas celulares. Membranas geralmente contêm 40% do seu peso seco como lipí- deo, e 60% como proteína.
Reconhecimento célula-célula, fagocitose, inibição por contato e rejeição de tecidos e órgãos transplanta- dos são todos fenômenos de importância médica, que envolvem sítios de reconhecimento muito específicos na superfície das membranas plasmáticas. Glicoes- fingolipídeos parecem desempenhar um papel nestes eventos biológicos. Sua síntese será descrita. Vários esfingolipídeos acumulam-se no fígado, no baço, no rim e no sistema nervoso em certas doenças genéti- cas chamadas esfingolipidoses. Glicolipídeos merecem estudo, porque os determinantes antigênicos dos gru- pos sangüíneos ABO são primariamente de natureza glicolipídica.
A via de biossíntese de colesterol e sua regulação, como colesterol funciona como um precursor de sais biliares e hormônios esteróides, e o papel da lipopro- teína de alta densidade (HDL, high density lipopro-
tein) e da lecitina:colesterol aciltransferase (LCAT) no
gerenciamento do colesterol plasmático são descritos. Finalmente, o metabolismo e a função de duas classes
de hormônios farmacologicamente potentes derivados do ácido araquidônico – a saber, prostaglandinas e leu- cotrienos – serão discutidos. Ver o Apêndice para uma discussão sobre nomenclatura e química dos lipídeos.
18.2
| FOSFOLIPÍDEOS
Duas classes principais de acilglicerolipídeos são triacilgliceróis e glicerofosfolipídeos, que têm em
seu núcleo o poliol C3 glicerol. Os dois grupos álcool pri-
mário do glicerol não são estereoquimicamente idên- ticos; no caso de fosfolipídeos, geralmente é o mesmo grupo hidroxila que é esterificado ao resíduo de fosfato. O sistema de numeração esteroespecífica é a melhor maneira de designar diferentes grupos hidroxila. Neste sistema, quando a estrutura do glicerol é desenhada na projeção de Fischer, com o grupo hidroxila C2 projetan- do-se para a esquerda da página, os átomos de carbono são numerados como mostra a Figura 18.1. Quando o sistema de numeração estéreo-específica (sn) é uti-
lizado, o prefixo sn- é usado antes do nome do compos- to. Glicerofosfolipídeos geralmente contêm um resíduo de sn-glicerol 3-fosfato. Embora ambos contenham o resíduo de glicerol como um elemento estrutural fun- damental, triacilgliceróis neutros e fosfolipídeos iônicos carregados têm propriedades físicas e funções muito diferentes.
FIGURA 18.1
Numeração estéreo-específica do glicerol.
CH2OH CH2OH C HO H 1 2 3 Número do carbono BioQ.18 684 22.01.07 19:25:50