cardíacos sérios surgiram, porque a droga parental causou alteração nos canais cardíacos de potássio e aumentou o risco de uma taquicardia ventricular rara, chamada Torsade de Pointes. Alguns indiví- duos morreram de problemas cardíacos que se de- senvolveram depois que tomaram terfenadina com eritromicina ou cetoconazol. Como as propriedades terapêuticas da terfenadina estão associadas com seu metabólito não-tóxico fexofenadina, o fabrican- te testou fexofenadina como um novo medicamento e buscou aprovação do FDA para esse metabólito, agora comercializado como Allegra.
Cisapride foi aprovado em 1993 para pacientes que sofrem de azia noturna, que resulta de doença de refluxo gastro-esofágico ou GERD. A eliminação dessa droga do corpo depende do seu metabolismo por CYP3A4, e quando administrada sozinha ou com outras drogas que não inibem CYP3A4, a droga ori- ginal não se acumula no plasma. Entretanto, quan- do tomada com outras drogas que são substratos ou inibidores de CYP3A4, o metabolismo de cisapride é reduzido e acumula-se com administrações subse- qüentes. Em alguns indivíduos, níveis aumentados de cisapride causam arritmias cardíacas e, por volta do final de 1999, anomalias de ritmo cardíaco foram relatados em 341 pacientes que tomavam cisapride, resultando em 80 mortes. Então, o fabricante de ci- sapride parou de comercializar essa droga nos Esta- dos Unidos, após 2000.
Fonte: Terfenadine: proposal to withdraw approval of two new drugs applications and one abbreviated new drug
application. Fed. Reg. 62:1889, 1997. (Esse documento pode ser visto na página da internet do Federal Register em http://www.access.gpo.gov/su_docs/aces/aces140.html); e Desta, Z., Soukhova, N., Mahal, S. K. e Flockhart, D. A. Interactions of cisapride with the human cytochrome P450 system: metabolism and inhibition studies. Drug Metab.
Dispos. 28:789, 2000. N OH HO N OH CO2H HO Terfenadina Metabolismo de Terfenadina (Seldane) Fexofenadina (Allegra) CYP3A4 BioQ.11 420 22.01.07 17:16:08
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|PARTE 3 FUNÇÕES DE PROTEÍNAS
11.10
| ISOFORMAS DE
ÓXIDO NÍTRICO
SINTASES E FUNÇÕES
FISIOLÓGICAS
Há três isoformas principais de NOS – neuronal (NOSI
ou nNOS), indutível (NOSII ou iNOS) e endotelial
(NOSIII ou eNOS) – embora variações em cada um
desses tipos ocorram em muitos organismos diferentes. Propriedades dessas isoformas são resumidas na Tabe- la 11.4.
Muitas das funções fi siológicas de NO são mediadas por ativação de guanilato ciclase solúvel, uma proteí- na heterodimérica (α/β) contendo heme que converte GTP em cGMP. cGMP é um segundo mensageiro envol- vido em muitas cascatas de transdução de sinal (ver p. 518). A forma inativa da guanilato ciclase solúvel tem um heme penta-coordenado, ligado por uma histidina à subunidade β. NO liga-se à sexta posição para formar um heme hexa-coordenado e causa quebra da ligação heme-histidina, gerando o complexo nitrosil ativo, pen- ta-coordenado, da guanilato ciclase solúvel (Figura 11.19). Ativação da guanilato ciclase solúvel causa au- mento de até 400 vezes na taxa de formação de cGMP. Os níveis de cGMP são regulados por um equilíbrio entre atividade de guanilato ciclase e fosfodiesterase (PDE), particularmente PDE5, que é específi ca para cGMP, que hidrolisa cGMP em 5’-GMP, desligando o sinal.
NOSI
NOSI é encontrada primariamente em músculo es-
quelético e em neurônios tanto do sistema nervoso central como do periférico. É uma enzima solúvel, em-
bora se localize na membrana por interações proteí- na-proteína com uma gama de proteínas regulatórias e de localização. É expressa constitutivamente, o que signifi ca que não é normalmente induzida em nível transcripcional, e é ativada pelo infl uxo de cálcio. No caso de NOSI, e NOSIII, ver a seguir), calmodulina não está ligada à enzima nos níveis intracelulares basais de cálcio. Requer um infl uxo de cálcio para elevar a concentração de cálcio, permitindo ligação da calmo- dulina, assim ativando a formação de NO. A quantida- de de NO sintetizado no estado ativado é muito baixa – isto é, picomolar. O NO produzido funciona como um neurotransmissor nos sistemas nervosos central e pe- riférico. No músculo esquelético, NO também serve de mediador da força contrátil.
No sistema nervoso central, NO é produzido geral- mente por NOSI no neurônio pós-sináptico, mas difun- de de volta na sinapse para o neurônio pré-sináptico. Síntese de NO é regulada pelo infl uxo de cálcio por ca- nais dependentes de receptor – isto é, após estimulação pós-sináptica de receptores de N-metil-D-aspartado (NMDA) pelo neurotransmissor excitatório glutamato. Guanilato ciclase é ativada por NO, produzindo cGMP, que regula síntese dos neurotransmissores norepinefri- na e glutamato, aumentando assim a produção de NO (Figura 11.20). NO está implicado em sinalização neu- ral, neurotoxicidade, plasticidade neuronal, aprendiza- do e memória, e percepção de dor.
Além de seus domínios oxigenase e redutase, NOSI tem um domínio PDZ N-terminal de 300 aminoácidos, que medeia sua interação com outras proteínas. No sis- tema nervoso central, o domínio PDZ da NOSI interage com a proteína de densidade pós-sináptica PSD-95. O receptor NMDA também interage com PSD-95, aproxi- mando muito NOSI e o receptor NMDA, de modo que NOSI fi ca diretamente exposta ao cálcio entrando pelo canal iônico do receptor NMDA ativado.
TABELA 11.4 Propriedades das Isoformas de NOS
Propriedade NOSI NOSII NOSIII
Massa molecular 160 kDa 130 kDa 135 kDa
Expressão Constitutiva Indutível Constitutiva
Fração celular Citoplasmática Citoplasmática Ligada à membrana
Dependência de infl uxo de cálcio Dependente Independente Dependente
Ação fi siológica Neurotransmissão Citotoxicidade Vasodilatação
FIGURA 11.19
Ativação da guanilato ciclase solúvel por NO.
Redesenhado com base em fi gura de Bellamy, T. C. e Garthwaite, J. The receptor-like properties of nitric oxide-activated soluble guanylate cyclase in intact cells. Mol. Cell. Biochem. 230:165, 2002.
His β1 α1 Fe2+ NO His β1 α1 Fe2+ NO His β1 α1 Fe2+ NO ������� ������ ����� BioQ.11 428 22.01.07 17:16:19