Efetores Alostéricos Regulam Enzimas-Chaves

Figuras 22.10 e 22.11 resumem os efeitos de efetores alostéricos no fígado, em estados bem-alimentado e je- jum, respectivamente. Como mostra a Figura 22.10, gli- cose ativa glucoquinase [indiretamente por promover seu deslocamento do núcleo para o citoplasma (p. 590)], promovendo assim fosforilação da glicose. Glicose tam- bém inativa glicogênio fosforilase e ativa glicogênio sin- tase indiretamente, dessa forma impedindo degradação e promovendo síntese de glicogênio. Frutose 2,6-bisfos- fato estimula 6-fosfofruto-1-quinase e inibe frutose 1,6-bisfosfatase, desta forma estimulando glicólise e

inibindo gluconeogênese.

Frutose 1,6-bisfosfato ativa piruvato quinase, desta forma estimulando glicólise, e piruvato ativa o comple- xo piruvato desidrogenase [indiretamente, por inibição da piruvato desidrogenase quinase (ver p. 628)]. Citra- to ativa acetil-CoA carboxilase, desta forma esti-

mulando síntese de ácidos graxos, e malonil-CoA inibe carnitina palmitoiltransferase I, desta forma inibindo oxidação de ácidos graxos. Como mostra a Figura 22.11, acetil-CoA estimula gluconeogênese em estado de je- jum por ativar piruvato carboxilase e inibir o complexo piruvato desidrogenase [diretamente por estímulo da piruvato desidrogenase quinase (ver p. 531)]. Ésteres de acil-CoA de cadeia longa inibem acetil-CoA carboxi- lase, o que diminui o nível de malonil-CoA e aumenta

atividade de carnitina palmitoiltransferase I e oxi-

dação de ácidos graxos. Frutose 6-fosfato inibe gluco- quinase [indiretamente por promover seu deslocamen-

to do citoplasma para o núcleo (ver p. 590)]. Citrato, que está aumentado em concentração como conseqüência de maior oxidação de ácidos graxos, inibe 6-fosfofruto- 1-quinase e 6-fosfofruto-2-quinase (não mostrado); e NADH, produzido pela oxidação de ácidos graxos, inibe o ciclo dos ácidos tricarboxílicos.

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22.22). Insulina se opõe a esta ação do glucagon. Vários mecanismos estão envolvidos, mas o mais importante envolve inibição da atividade de fatores de transcrição

forkhead que são necessários para a transcrição dos

genes contendo elementos de resposta à insulina (IRE) e codificando enzimas gluconeogênicas (Figura 22.21).

Deficiência de energia leva à inibição de síntese de gordura, colesterol e glicose pelas células do fígado. Ati- vação de AMPK por AMP reduz a transcrição de SREBP e inibe sua atividade transcripcional e, portanto, inibe síntese de gordura e de colesterol (Figura 22.21). Ativa- ção de AMPK também inibe a atividade transcripcional de fator nuclear hepático 4α (HNF-4α), que é neces- sário para transcrição de genes que codificam enzimas gluconeogênicas.

Receptor de peroxissomos proliferador-ativa- do α (PPARα), um membro da família de receptores

nucleares, é um receptor de ácidos graxos, e é expresso em altos níveis em tecidos que oxidam ácidos graxos (fí- gado, rim e coração). Ácidos graxos poliinsaturados es- timulam o receptor para ativar transcrição de genes en- volvidos em utilização de ácidos graxos (Figura 22.23), que contém um elemento de resposta a prolifera- dor de peroxissomo (PPRE) em seus promotores,

incluindo aqueles para enzimas dos sistemas de pero- xissomos, microssomos e mitocôndrias para oxidação de ácidos graxos (FOX), genes de apolipoproteínas

necessárias para exportação de triacilgliceróis hepá- ticos como VLDL, e enzimas da cetogênese. No tecido adiposo, a isoforma PPARγ é expressa. Quando ativada (talvez por derivados de ácidos graxos, como prosta- glandinas), orquestra a diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos, aumentando a capacidade de armazenar triacilglicerol. A atividade de ambas as formas de PPAR é aumentada pelo PPARγ-coativador 1 (PGC-1), que é induzido por cAMP.

Estas mudanças adaptativas também influenciam a eficiência dos mecanismos regulatórios de curto pra-

zo. Por exemplo, no jejum prolongado ou no diabetes não-controlado, mudança na concentração de efetores alostéricos de acetil-CoA carboxilase terá pouco efeito quando a enzima estiver virtualmente ausente, devido à regulação negativa da expressão do seu gene. Uma pes- soa em jejum crônico não pode utilizar eficientemente uma carga de glicose devido à ausência de enzimas- chaves necessárias ao metabolismo de glicose. Isto é a intolerância a glicose do jejum. Uma carga de glicose, entretanto, colocará em ação as adaptações necessárias e o restabelecimento dos mecanismos regulatórios de curto prazo.

22.4

| INTER-RELAÇÕES

METABÓLICAS

DE TECIDOS EM

VÁRIOS ESTADOS

NUTRICIONAIS E

HORMONAIS

Muitas mudanças que ocorrem nos diferentes estados nutricionais e hormonais são variações do ciclo jejum- alimentação. Alguns exemplos são dados na Figura 22.24. Outros são óbvios – por exemplo, o rápido cres- cimento de uma criança, quando aminoácidos são dire- cionados do catabolismo para síntese de proteínas. As mudanças que ocorrem em algumas situações fisiolo- gicamente importantes, entretanto, são bastante sutis e pouco conhecidas. Por exemplo, no envelhecimento parece haver uma sensibilidade diminuída dos prin- cipais tecidos do corpo a hormônios, com capacidade diminuída dos tecidos de responderem normalmente durante o ciclo jejum-alimentação. Se isso é um fator que contribui ou uma conseqüência do processo de en- velhecimento, não se sabe.

FIGURA 22.23

Ativação de PPAR por ácidos graxos promove transcrição de genes de oxidação de ácidos graxos (FOX) e cetogênese.

Ácidos graxos

+

+ + +

Oxidação de ácidos graxos Cetogênese Mitocôndria genes FOX PPRE Genes de cetogênese PPRE PPAR� Peroxissomo genes FOX PPRE BioQ.22 852 22.01.07 18:27:50

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excesso, de combustíveis provenientes do intestino. De fato, pacientes com diabetes tipo I ficam presos ao es- tado de jejum, sem o benefício da parada geralmente imposta, durante o jejum, pela baixa, mas constante, produção de insulina pelo pâncreas. Isto leva a severo desgaste dos tecidos do corpo e, no final, à morte, a me- nos que insulina seja administrada.

Câncer

Tumores são compostos de células cancerosas, que precisam se alimentar como todas as células, mas ao contrário da maioria dos tecidos normais, tumores fun- cionam independentemente do ciclo jejum-alimentação (ver Corr. Clín. 22.10). Sua demanda por glicose como fonte de energia e aminoácidos para síntese protéica é incessante. Geralmente, preferem glicose e raramente se adaptam, na fase de jejum do ciclo jejum-alimenta- ção, ao uso de ácidos graxos e corpos cetônicos para minimizar seu uso de glicose, para benefício do resto do corpo. A maioria dos tumores não responde a mudan- ças hormonais que alteram os processos metabólicos em tecidos normais. Estabelecem um ciclo de Cory com o fígado, mas ainda assim podem oxidar completamen- te quantidades substanciais de glicose, contanto que oxigênio esteja disponível (Figura 22.24e). Células do centro de um tumor estão freqüentemente em hipóxia porque cânceres muitas vezes ultrapassam o desenvol- vimento de vasos sangüíneos, que trazem oxigênio. Fal- ta de oxigênio em qualquer célula, normal ou cancero- sa, leva a um aumento em fator 1 hipóxia induzidoα

(HIF-1α), um fator de transcrição excepcionalmente

potente para ativação de genes que codificam trans- portadores de glicose e as enzimas da glicólise. HIF-1α

também se torna constitutivamente ativo em algumas células cancerosas devido a mutações que ativam certos oncogenes. Como uma conseqüência da ação de HIF-1α, a maioria dos tumores de câncer tem excepcional capa- cidade de gerar ATP por glicólise. Glicólise não é um processo eficiente, em comparação com oxidação com- pleta de glicose, mas utilização eficiente dos recursos do corpo não é característica de um câncer. Capacidade excepcional de gerar ATP por glicólise permite às célu- las cancerosas sobreviverem e crescerem enquanto se espalham e dão metástases em regiões de baixa tensão de oxigênio.