ARTICLE IN PRESS. r e v b r a s r e u m a t o l ;x x x(x x):xxx xxx REVISTA BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA. w ww.reumatologia.com.

Comocitaresteartigo:SariI,etal.Existeumarelac¸ãoentreaartritegotosaeasmutac¸õesgenéticasdafebrefamiliardoMediterrâneo?Rev

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

ww w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

Artigo

original

Existe

uma

relac¸ão

entre

a

artrite

gotosa

e

as

mutac¸ões

genéticas

da

febre

familiar

do

Mediterrâneo?

Ismail

Sari

a,b,∗

_,

_Ismail

_Simsek

b

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_Yusuf

_Tunca

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_,

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_,

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Salih

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b

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_Hasan

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b

_,

_Davut

_Gul

c

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_Ayhan

_Dinc

b,d

a_{DepartamentodeReumatologia,EscoladeMedicinadaUniversidadedeDokuzEylul,Izmir,Turquia} b_{DepartamentodeReumatologia,EscolaMilitardeMedicinaGulhane,Ankara,Turquia}

c_{DepartamentodeGenéticaMédica,EscolaMilitardeMedicinaGulhane,Ankara,Turquia}

d_{DepartamentodeReumatologia,EscoladeMedicinadaUniversidadedeGaziantep,Gaziantep,Turquia}

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo: Recebidoem25deagostode2014 Aceitoem19deoutubrode2014 On-lineemxxx Palavras-chave: Artritegotosa ProteínaMEFV

FebrefamiliardoMediterrâneo

r

e

s

u

m

o

Objetivo:aartritegostosaeafebrefamiliardoMediterrâneo(FFM)compartilhamalgumas característicasclínicasepatológicas,comoserclassificadacomoumadoenc¸aautoimune inflamatória,terassociac¸ãocomoinflamassoma,manifestarartriteintermitentedecurta durac¸ãoeboarespostaatratamentoscomcolchicinaeanti-interleucina-1.Comoogeneda febrefamiliardoMediterrâneo(MEFV)éofatorcausadordaFFM,esteestudotevecomo obje-tivoinvestigaraprevalênciademutac¸õesdogeneMEFVeseuefeitosobreasmanifestac¸ões dadoenc¸aempacientesturcoscomartritegotosa.

Métodos:Foramincluídosnoestudo97pacientescomdiagnósticodeartritegotosaprimária (93Me4F;54[37-84]anos)e100controlessaudáveis(94Me6F;57[37-86]anos).Todosos indivíduosforamsubmetidosàanálisedogenótipoàprocuradevariac¸õesnoMEFV.Também foiregistradoonúmerodecrisesdegota,ousodediuréticoseahistóriadenefrolitíasee presenc¸adetofos.

Resultados: afrequênciadeportadoresdemutac¸õesnoMEFVempacientesecontrolesfoide 22,7%(n=22)e24%(n=24),respectivamente.Acomparac¸ãoentreospacienteseoscontroles nãoproduziudiferenc¸aestatisticamentesignificativaemtermosdefrequênciade porta-doresdemutac¸õesnoMEFV(p=0,87).Asfrequênciasalélicasdemutac¸õesnoMEFVnos pacientesforamde11,9%(n=23)e14%(n=28)noscontroles(p=0,55).Apresenc¸ade vari-antesdoMEFVnãomostrouqualquerassociac¸ãocomascaracterísticasclínicasdaartrite

∗ _{Autorparacorrespondência.}

E-mail:ismailsari35@gmail.com(I.Sari). http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2014.10.008

0482-5004/©2014ElsevierEditoraLtda.Todososdireitosreservados.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22

Comocitaresteartigo:SariI,etal.Existeumarelac¸ãoentreaartritegotosaeasmutac¸õesgenéticasdafebrefamiliardoMediterrâneo?Rev

Aanáliseporsubgruposdepacientesrevelouqueaquelescomartritegotosacommutac¸ões tinhamfrequênciassemelhantesdetofo,históriadenefrolitíaseepodograemcomparac¸ão comosindivíduossemmutac¸ões(p>0,05).

Conclusões:asmutac¸õesnogeneMEFVnãoexercemumpapelrelevanteempacientesturcos comartritegotosa.

©2014ElsevierEditoraLtda.Todososdireitosreservados.

Is

there

a

relationship

between

gouty

arthritis

and

Mediterranean

fever

gene

mutations?

Keywords:

Goutyarthritis MEFVprotein

FamilialMediterraneanfever

a

b

s

t

r

a

c

t

Objective: goutyarthritisandfamilialMediterraneanfever(FMF)sharesomeclinicaland pathologicalfeaturessuchasbeingclassifiedasautoinflammatorydisease,association withinflammasome,short-livedintermittentarthritis,andgoodresponsetocolchicineand anti-interleukin-1treatments.AsMediterraneanfever(MEFV)geneisthecausativefactor ofFMF,weaimedtoinvestigatetheprevalenceofMEFVgenemutationsandtheireffecton diseasemanifestationsinTurkishgoutyarthritispatients.

Methods: ninety-sevenpatientsdiagnosedwithprimarygoutyarthritis(93Mand4F,54 [37-84]years)and100healthycontrols(94Mand6F,57[37-86]years)includedinthestudy. AllsubjectsweregenotypedfortheMEFVvariations.Numberofgoutattacks,diureticuse, andhistoryofnephrolithiasisandpresenceoftophuswerealsorecorded

Results: thecarriagerateofMEFVmutationsforpatientsandcontrolswere22.7%(n=22) and24%(n=24)respectively.Thecomparisonofthepatientandcontrolgroupsyielded nosignificantdifferenceintermsoftheMEFVmutationscarriagerate(p=0.87).Theallelic frequenciesoftheMEFVmutationsinpatientswere11.9%(n=23)and14%(n=28)incontrols (p=0.55).ThepresenceofMEFVvariantsdidnotshowanyassociationwithclinicalfeatures ofgoutyarthritis.Thesubgroupanalysisofpatientsrevealedthatgoutyarthritispatients withmutationshadsimilarfrequenciesoftophus,historyofnephrolithiasisandpodogra comparedtotheoneswithoutmutations(p>0.05).

Conclusions: thisstudydoesnotprovidesupportforamajorroleofMEFVmutationsin Turkishgoutyarthritispatients.

©2014ElsevierEditoraLtda.Allrightsreserved.

Introduc¸ão

Aartritegotosaéumadasartritesinflamatóriasmais comu-mente encontradas no mundo. Embora sua epidemiologia mostrevariac¸õesétnicassignificativas,afetanomínimo1a2% doshomensdaparteocidentaldoglobo.1_{Aartritegotosa}

apre-sentaalgunsachadosclínicosclássicos,comocrisesdolorosas agudasdeartritenasarticulac¸ões(especialmenteaprimeira articulac¸ãometatarsaldopé),envolvimentomonoarticulare padrãointermitente.2_{Écausadapeladeposic¸ãodecristaisde}

uratomonossódicomono-hidratado(UMM)nasarticulac¸ões. OscristaisdeUMMinduzemàliberac¸ãodediversascitocinas inflamatórias,particularmenteainterleucina-1(IL-1).3_Além

disso,achadosrecentesrevelaramumpapelrelevanteda ati-vidadedoinflamassoma nodesenvolvimento dascrisesde gota.3_{Poroutrolado,afebrefamiliardoMediterrâneo(FFM)é}

asíndromedefebreperiódicamaiscomumenteencontrada4_.

AFFMécausadapormutac¸ões(substituic¸ões circunstanci-ais) no gene MEditerranean FeVer (MEFV) no brac¸o curto do 16◦cromossomo.4Essegenecodificaumaproteínachamada pirina.Sobcircunstânciasnormais,apirinalimitaaativac¸ão

do NLRP3-inflamassoma.Presume-se quea proteína pirina que sofreu mutac¸ão naFFM teoricamente não é capaz de suprimir o inflamassoma e,assim, a respostainflamatória se desenvolve.5 _{Tanto a artrite gotosa quanto a FFM}

com-partilham algunsmecanismosclínicosepatogênicos,como aartriteintermitenteedecurtadurac¸ão,aassociac¸ãocom oinflamassomaearespostaaotratamentocomcolchicinae anti-IL-1.3,6_{Quesetemconhecimento,nãoháestudoprévio}

sobreaassociac¸ãoentreasmutac¸õesnogeneMEFVeaartrite gotosa.Nesteestudo,objetivou-seinvestigaraprevalênciade mutac¸õesnogeneMEFVeseuefeitosobreasmanifestac¸ões dadoenc¸aempacientesturcoscomartritegotosa.

Métodos

Cálculodotamanhodaamostra

Otamanhodaamostrafoicalculadocomousodosresultados deestudospréviosqueinvestigaramafrequênciademutac¸ões noMEFVempacientescomdoenc¸as reumáticas inflamató-riasecontrolessaudáveis.7,8_{Deacordocomaanálise,baseada}

23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82

Comocitaresteartigo:SariI,etal.Existeumarelac¸ãoentreaartritegotosaeasmutac¸õesgenéticasdafebrefamiliardoMediterrâneo?Rev

emum␣=0,05eemumpoderde80%,eramnecessáriosno mínimo89indivíduosporgrupo.

Pacientesecontroles

Foramrecrutados97 pacientes nãorelacionadoscom diag-nósticodeartritegotosaprimáriadaclínicaambulatorialdo Departamentode Reumatologia da Escola Militar de Medi-cinaGulhane(Ankara,Turquia).Oclínicodiagnósticodegota foiestabelecidopeloscritériosdeclassificac¸ão revisadosdo ColégioAmericanodeReumatologia.9_{Ospacientestambém}

foram perguntados quanto à presenc¸a de critérios de Tel--Hashompara o diagnóstico de FFM.10 _{Coletaram-se ainda}

dadosreferentesasexo,idade,númerodecrisesdegota,uso dediuréticosehistóriadenefrolitíaseepresenc¸adetofo.O grupocontroleincluiu100indivíduossaudáveisnão relacio-nados,semqualquerhistóriadedoenc¸ascrônicas,recrutados dedoadoresdesangueeparentesdefuncionáriosdo hospi-tal.OestudofoiaprovadopeloComitêdeÉticaefoiobtidoum termodeconsentimentoinformadodetodososparticipantes.

Análisedamutac¸ãodogeneMEFV

As 197 amostras coletadas foram analisadas à procura de mutac¸ões no gene MEFV. O DNA genômico de todas as amostras de sangue foi isolado com o minikit QIA-amp DNA blood (Qiagen, Hilden, Alemanha), de acordo com asinstruc¸ões do fabricante.Tanto o exon2 quantoo exon10 dogene MEFVforam amplificados por reac¸ão em cadeiadapolimerase(PCR)comosseguintesiniciadores:5 --GTGGGACAGCTTCATCATTTTG-3e5-CCTTCTCTCTGCGTT TGCTC-3 (exon 2), 5-TTACTGGGAGGTGGAGGTTG-3, e 5 --GAGGAGCTGTGTTCTTCCC-TC-3(exon10).Osprodutosda PCRforampurificados comokitQIAquickPCR(Qiagen).Os ampliconsdaPCRpurificadosforamsequenciados bidirecio-nalmenteporfluorescênciacomokitABIBigDyeTerminator version1.1CycleSequencing(AppliedBiosystems)e proces-sados em um sequenciador automático ABI 3100 (Applied Biosystems).

Análiseestatística

Osresultadosforamexpressoscomo amédia±padrão des-vio(DP) easproporc¸ões comopercentagens.Foramusados ostestesdequi-quadradoouexatodeFisher,quando apropri-ado,paraavaliaradiferenc¸anaprevalênciadevariantesMEFV

entrepacientescomartritegotosaecontrolessaudáveis.O testedecorrelac¸ãodeSpearmanfoiusadoparadescreveras correlac¸ões.Todososvaloresdepforambicaudaiseos inter-valosdeconfianc¸a(IC)foramestabelecidosem95%.Valores de pinferiores a0,05 foram considerados estatisticamente significativos.Aanáliseestatísticafoifeitacomoprograma StatisticalPackagefortheSocialScience(SPSS),versão13.0 (SPSSInc.,Chicago,IL,EUA).

Resultados

Foramanalisados97pacientescomartritegotosa(93 mascu-lino[M]equatrofeminino[F];54[37-84]anos)e100saudável

Tabela1–Distribuic¸ãodasmutac¸õesdogeneMEFVnos indivíduoscomartritegotosaecontrolessaudáveis

Pacientes comartrite gotosa,n=97 Controles saudáveis, n=100 M694V/M694V 1 M694V/WT 4 2 M694V/R202Q 1 E148Q/E148Q 2 E148Q/WT 9 14 V726A/WT 1 R761H/WT 1 1 M680I/WT 1 A744S/WT 1 1 K695R/WT 1 1 R202Q/WT 2 R202Q/E230K 1 T267I/WT 1 T177I/WT 1 WT,tiposelvagem.

controles(94Me6F;57[37-86]anos).Asdistribuic¸õesdesexo eidadenãoforamdiferentesentreosgrupos(p=0,75e0,09, respectivamente).Amedianadonúmerodecrisesdegotanos pacientesfoide2(1-40);0,8%dospacientestinhamtofo,21,5% tinhamhistóriadecálculorenal,23,7%receberamdiuréticos e18,3%tinhamhistóriadeconsumodeálcool.

Foramencontrados22pacientese24controlessaudáveis queeramportadoresdenomínimoumalelodoMEFVcom mutac¸ão. As mutac¸õesno exon2observadas nesteestudo foramE148Q, R202Q,E230K,T267IeT177I.Asmutac¸õesno exon10detectadasforamM694V,M680I,V726A,R761H,A744S eK695R.Adistribuic¸ãodasmutac¸õesempacientessaudáveis econtrolesestáresumidanatabela1.Afrequênciade porta-doresdemutac¸õesnoMEFVempacientesecontrolesfoide 22,7e24%,respectivamente.Acomparac¸ãoentreospacientes eoscontrolesnãoapresentoudiferenc¸aestatisticamente sig-nificativaemtermosdefrequênciadeportadoresdemutac¸ões noMEFV(p=0,87;IC95%=0,57-1,57).Aanáliseporsubgrupo revelouque31(15,7%)indivíduoseramportadoresdemutac¸ão noexon2e16(8,1%)eportavamaomenosumamutac¸ãono exon10.Ospacientescomartritegotosaeoscontrolesnão apresentaramqualquerdiferenc¸asignificativaemrelac¸ãoà frequênciadeportadoresdemutac¸õesnoexon2(12[12,4%]vs. 19[19%];p=0,24;IC95%=0,33-1,27respectivamente)eexon 10(10[10,3%]vs.6[6%]);p=0,31;IC95%=0,65-4,55 respectiva-mente)(tabela2).

As frequênciasalélicasde mutac¸õesno MEFVnos paci-entes foram de 11,9% (n=23) e14% (n=28) nos controles. Asfrequênciasalélicasnãoapresentaramdiferenc¸a estatis-ticamente significativaquandopacientesecontroles foram comparados(p=0,55;IC95%=0,51-1,42).Aanálisepor sub-gruporevelouosseguintesdados:totaldemutac¸õesnoexon 2=34 (8,6%)etotal de mutac¸õesno exon10=17 (4,3%). Os pacientes comartrite gotosaecontroles nãoapresentaram diferenc¸aestatisticamentesignificativaquantoàdistribuic¸ão de mutac¸ões no exon 2 (12 [6,2%] vs.22 [11%]; p=0,11; IC 95%=0,28-1,1,respectivamente)eexon10(11[5,7%]vs.6[3%]); p=0,22;IC95%=0,71-5,01respectivamente)(tabela2). 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170

Comocitaresteartigo:SariI,etal.Existeumarelac¸ãoentreaartritegotosaeasmutac¸õesgenéticasdafebrefamiliardoMediterrâneo?Rev Tabela2–FrequênciasalélicasefrequênciasdeportadoresdevariantesdoMEFVempacientescomartritegotosa comparadoscomcontrolessaudáveis

Pacientescomartrite gotosa,n=97

Controlessaudáveis, n=100

p(IC95%)

Frequênciadeportadores,%

Variantesdoexon2total 12(12,4) 19(19) 0,24(0,33-1,27) Variantesdoexon10total 10(10,3) 6(6) 0,31(0,65-4,55) VariantesdoMEFVtotal 22(22,7) 24(24) 0,87(0,57-1,57)

Frequênciaalélica,%

Variantesdoexon2total 12(6,2) 22(11) 0,11(0,28-1,1) Variantesdoexon10total 11(5,7) 6(3) 0,22(0,71-5,01) VariantesdoMEFVtotal 23(11,9) 28(14) 0,55(0,51-1,42)

Ao analisar o E148Q separadamente, nema frequência deportadoresnemasfrequênciasalélicasforamdiferentes entreospacientescomartritegotosaeoscontrolessaudáveis (p=0,2;IC95%=0,23-1,28;p=0,11;IC95%=0,21-1,12, respecti-vamente).Domesmomodo,asmutac¸õesM694Vnãodiferiram significativamente entre pacientes e controles (frequência deportadoresp=0,49;IC95%=0,41-7,56efrequênciaalélica p=0,33;IC95%=0,52-8,5).

Aanáliseporsubgrupodepacientescomartritegotosaem relac¸ãoaoseustatusdemutac¸ãodogeneMEFVrevelouque pacientescomartritegotosacommutac¸õestinham frequên-ciassemelhantes de tofo (11,3% vs.9,1%, respectivamente, p=1), história de nefrolitíase (22,5% vs. 18,2%, respectiva-mente,p=0,77)epodogra(42,3% vs.45,5,respectivamente, p=0,81)emcomparac¸ãocom aquelessemmutac¸ões.Além disso, o número de crisesde gota tambémfoi semelhante entreospacientescomesemmutac¸ões(2[1-8]vs.2[1-40], respectivamente,p=0,38).

Aocorrênciademutac¸õesnoMEFVeapresenc¸adetofo, históriadenefrolitíase,usodediuréticoenúmerodecrises nãoapresentouqualquercorrelac¸ão(p=0,61;0,73;0,81e0,38 respectivamente).

Discussão

Nesteestudo,mostrou-sequetantoafrequênciade portado-resquantoasfrequênciasalélicasdemutac¸õesnogeneMEFV nãoforamdiferentesentrepacientescomartritegotosae con-trolessaudáveis.Alémdisso,apresenc¸adevariantesdoMEFV nãomostrouqualquerassociac¸ãocomascaracterísticas clí-nicasdaartritegotosa.Adicionalmente,agravidadedagota nãomostrouqualquerdiferenc¸aentreospacientescomesem mutac¸õesnoMEFV.

Aartritegotosaéumdostiposmaiscomunsdeartropatia inflamatórianapopulac¸ãoidosa.OscristaisdeUMM desenca-deiamacascatainflamatória,aqualporfimresultaemdore inflamac¸ão.Nosúltimosanos,váriosestudosmostraramuma associac¸ãoentreoinflamassomaNLRP3eaartritegotosa.3

Hipotetiza-sequeoscristaisUMMaumentamaIL-1␤ indu-zidapeloNLRP3equeaproduc¸ãodesreguladadeocitocina desempenhaumpapelimportantenascaracterísticas clíni-casdagota.3_{Recentemente,agotafoiclassificadacomouma}

modalidadededoenc¸aautoimuneinflamatória.11

AFFMéumtranstornoautoimuneinflamatóriohereditário caracterizadoporcrisesagudasdefebreeinflamac¸ãoserosa.É

prevalenteentredeterminadosgruposétnicos,comojudeus, armênios,turcoseárabes.4_{AFFMécausadapormutac¸õesno}

geneMEFV,quecodificaaproteínapirina.Apirinamutante está associadaàcascatainflamatóriadescontrolada, prova-velmente por desregulac¸ão na func¸ão do inflamassoma e produc¸ãoexcessivadeIL-1␤5_.

Nos últimos anos, há um interesse considerável nas mutac¸õesdogeneMEFVesuaassociac¸ãocomasdiferentes doenc¸asinflamatórias.Foiencontradoaumentonasmutac¸ões do MEFV em indivíduos com espondilite anquilosante,12

artrite idiopática juvenil,13 _{doenc¸a inflamatória intestinal,}8

reumatismopalíndromo,14_{síndromedeBehc¸et,}7_poliarterite

nodosa15_{epúrpuradeSchoenlein-Henoch.}16_{Alémdisso,foi}

mostradoqueessasmutac¸õesestavamassociadasaum prog-nósticodedoenc¸agraveemoutrassíndromesinflamatórias, comoaartritereumatoide.17

Porcausadassemelhanc¸asentreagotaeaFFM(doenc¸a autoimuneinflamatória,artriteintermitentedecurtadurac¸ão eboarespostaaotratamentocomcolchicinaeanti-IL-1), fez--seesteestudoparadeterminarseháumarelac¸ãoentreas mutac¸õesnoMEFV,o genecausadordaFFM,empacientes comgota.Descobriu-sequeafrequênciadeportadoreseas frequênciasalélicasnãoforamdiferentesentreospacientese controles.Naliteratura,háumcasodeumpacientejaponês comsintomasatípicosdeartritegotosaquerelatouportara mutac¸ãoE148Qemheterozigotia.18_{Quesetemconhecimento,}

nãoháoutroestudoquedescrevaaassociac¸ãoentreoMEFV

eagota.Sabe-sequedeterminadasmutac¸õesdoMEFVtêm desfechoclínicograve,comoaassociac¸ãodeamiloidosecomo genótipoM694VnaFFM.19_{Poroutrolado,algunsestudos}

enfa-tizamahiperrepresentac¸ãodoE148Qemdiversostranstornos inflamatórios.14_{Emnossaanáliseporsubgrupo,nemoM694V}

circunstancialnemasmutac¸õesdoexon10totaisforam dife-rentesnogrupodeestudo.Similarmente,asmutac¸õesE148Q circunstanciaisetotaisnoexon2tambémnãoforam dife-rentes entre os pacientes e os controles. Também não foi encontradaqualquerassociac¸ãoentreasmutac¸õesnoMEFV

eofenótipodadoenc¸a,comonefrolitíaseetofo.Alémdisso, a análise porsubgrupo revelou que o número de crises, a presenc¸adetofos,ahistóriadenefrolitíaseeapodogranão foramdiferentesentreospacientescomesemmutac¸ões.Com baseno últimoachado, pode-se sugerir quea presenc¸ade mutac¸õesnospacientescomartritegotosapodenãoterefeito sobreagravidadedadoenc¸a.

Este estudo tem algumas limitac¸ões, como o pequeno tamanhodaamostra(197indivíduos)eacoletadedadosem

171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258

Comocitaresteartigo:SariI,etal.Existeumarelac¸ãoentreaartritegotosaeasmutac¸õesgenéticasdafebrefamiliardoMediterrâneo?Rev

cortetransversal.Emconclusão,apesardessaslimitac¸ões,os resultadosdesteestudomostramqueasmutac¸õesnogene

MEFVnãoexercemumpapelrelevanteempacientesturcos comartritegotosa.Sãonecessáriasreproduc¸õesdesteestudo em populac¸ões diferentes, com uma maior quantidade de pacientes,paraconfirmarosresultadosencontrados.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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e

f

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c

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s

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