B.1 - Les champs de forces

Comme la résolution mathématique rigoureuse de l'équation du système n'est pas possible actuellement, une approche empirique de représentation de l'énergie a été développée : c’est le champ de forces ou fonction d'interaction, ou plus simplement fonction d’énergie potentielle.

L'expression mathématique du potentiel devra donner l'énergie du système en fonction des positions atomiques. La méthode de détermination des paramètres qui y entrent en jeu est fondée sur des calculs ab initio⁹, des expériences spectroscopiques (IR, Raman, ...) et des données de structures cristallines de petites molécules.

Il existe plusieurs champs de forces qui sont couramment utilisés. En voici quelques uns :

- COSMIC¹⁰, MM2¹¹, AMBER^12,13, CHARMM¹⁴, GROMOS¹⁵.

L'expression des potentiels que nous avons utilisée, lors de nos travaux, est celle de COSMIC pour les molécules de petite taille (nombre d’atome inférieur à 60) et GROMOS pour les macromolécules (Schéma 6).

GROMOS

V = Eb + Ea + Et + Edi + [ Evdw + Ec ] S(Rij) Eb = ∑ ½ kb (b-b0)² pour les liaisons

Ea = ∑ ½ kθ (θ-θ0)² pour les angles de valence Et = ∑ kϕ (1 + cos(nϕ - δ)) pour les angles diédres Edi = ∑ ½ k_ξ (ξ-ξ0)² pour les diédres impropres Evdw = ∑ [(C12(i,j)/Rij12

) - (C6(i,j)/Rij6

)] pour les interactions Lennard-Jones Ec = ∑ [(qiqj)/(4πε0εrRij)] pour les interactions de Coulomb

S(Rij) est la fonction « switch »

COSMIC

V = Eb + Ea + Et + Evdw + Ec Eb = ∑ ½ kb (b-b0)² pour les liaisons

Ea = ∑ ½ kθ (θ-θ0)² pour les angles de valence

Et = ∑ V (1 + sign (#) cos #δ)/2 pour les angles diédres V = barrière énergétique de rotation

δ = angle de torsion

# = rotation

sign = +1 si # ≥ 0 ou -1 si # < 0

Evdw = -Emin (z² -2z) pour les interactions Lennard-Jones Emin = profondeur du puit de potentiel (vdW) z = exp (b(1-R))

b = 5.643

R = r/somme des rayons de vdW r = distance interatomique

Ec = (qiqj/Dr) pour les interactions de Coulomb qi et qj = charges atomiques

D = constante diélectrique r = distance interatomique

Schéma 6. Equations des champs de force COSMIC et GROMOS.

Toutes les constantes de force k, les paramètres indicés 0 ainsi que ceux qui dépendent des indices i et j sont des données du champ de forces considéré, déterminées comme nous l'avons indiqué précédemment.

Chacun des termes de cette fonction est assez simple. On distingue les termes qui décrivent la géométrie interne (longueurs des liaisons, angles de valence et angles dièdres) et ceux qui traduisent les interactions entre atomes non liés que sont les interactions répulsives (1/R¹²) et attractives (1/R⁶) de van der Waals (Lennard-Jones) et les interactions électrostatiques (Coulomb).

Ces dernières diffèrent pour les deux champs de forces considérés COSMIC et GROMOS.

Les champs de forces se décomposent donc en termes internes et externes.

Les termes internes.

Les fluctuations sur les longueurs de liaison et les angles de liaison existent à température ambiante. Pour exprimer la contribution des liaisons covalentes, on considère simplement chaque liaison comme un ressort de constante de force kb dont la position d'équilibre est b0. On utilise le même type de contrainte harmonique pour décrire les angles de valence avec cette fois-ci θ0 et k_θ. Les valeurs de b0 et θ0 sont des valeurs théoriques d’équilibre déduites des études cristallographiques à haute résolution sur des petites molécules. Elles sont obtenues à partir d’analyses vibrationnelles.

Les angles dièdres sont des angles qui ont la possibilité d'avoir plusieurs valeurs préférentielles. Les variations de l’énergie potentielle liées aux rotations autour des liaisons simples peuvent être représentées par des fonctions sinusoïdales. Chaque terme est caractérisé dans le champ de force GROMOS, par une constante kϕ, sa périodicité n et une phase δ

Les termes externes (interactions électrostatiques et de van der Waals).

Les forces non covalentes ont été découvertes en 1873 par van der Waals alors qu’il tentait d’expliquer la déviation d’un gaz réel par rapport à la loi des gaz parfaits. Elles sont très importantes pour les systèmes biologiques et leur forme analytique peut être déduite de considérations de mécanique quantique. Les forces agissant sur chaque noyau dans une molécule sont obtenues à partir des lois de la théorie de l’électrostatique classique en considérant le système de charges formé par les noyaux et la répartition de charges électroniques la plus probable. Ainsi, toutes les interactions externes entre les molécules représentent un effet d’origine électrostatique. Ce terme externe est des plus importants, car il exprime les interactions qui se font à travers l'espace, qu'elles soient attractives ou répulsives. Leur expression regroupe un potentiel de type Lennard-Jones (6-12) et un potentiel de Coulomb.

Pour le potentiel de type Lennard-Jones, la représentation d’un atome doit rendre compte des interactions de dispersion et de répulsion. Des forces de dispersion apparaissent entre les atomes, même s’ils sont apolaires. En effet, à chaque instant un atome peut être considéré comme un dipôle instantané généré par l’asymétrie de la densité électronique autour du noyau. Ces dipôles donnent naissance à un champ électrique fluctuant qui polarise les autres atomes. Le moment dipolaire, induit par le champ créé par un atome i sur un atome j, dépend de Rij

-3 et de la polarisabilité atomique de l’atome j. L’énergie d’interaction de ce dipôle dans le champ électrique, moyennée sur toutes les orientations possibles du dipôle, est proportionnelle au produit scalaire de ces deux vecteurs et dépend donc de Rij-6

. Les forces attractives entre les paires d’atomes sont limitées par la répulsion électronique des atomes lorsqu’ils viennent en contact. Lennard-Jones a représenté le terme de répulsion par une fonction variant comme Rij-12

et Buckingham l’a décrite par une fonction exponentielle utilisée entre autres dans le logiciel COSMIC. Les paramètres C12(ij) et C6(ij) peuvent être évalués à partir des polarisabilités atomiques. Actuellement, ces paramètres sont ajustés à partir de résultats de spectrométrie hertzienne ou de la cristallographie par diffraction des rayons X^16,17. Ces termes ne sont évalués que pour les atomes non liés.

Pour la loi de Coulomb, la plupart des atomes liés de façon covalente portent une charge partielle, même si la molécule est neutre, car des liaisons covalentes entre des atomes de types différents conduisent à une distribution électronique asymétrique. Ces charges partielles peuvent être

obtenues à partir de calculs de mécanique quantique. En supposant un modèle de charge ponctuelle pour les atomes, le potentiel d’interaction correspondant peut être exprimé selon la loi de Coulomb où qi et qj sont les charges partielles des atomes i et j. Rij est la distance entre ces deux atomes, ε0

la permittivité du vide et εr la permittivité relative. Le rôle de ce dernier terme est souvent de simuler les effets du solvant autour de la molécule si celui-ci n’est pas introduit explicitement.

Le calcul de ces termes énergétiques (Lennard-Jones et Coulomb) pour toutes les paires d’atomes non liés d’une macromolécule prendrait un temps assez considérable car le nombre d’opérations à effectuer est proportionnel à N², N étant le nombre d’atomes de la molécule. Ces derniers termes sont donc multipliés par une fonction S(Rij) dite « switch » pour le champ de forces GROMOS. En effet, l'évaluation numérique de ce dernier terme est celui qui nécessite le plus de temps CPU qui peut être très conséquent pour les macromolécules. On tente donc toujours de réduire ce temps en prenant en compte le moins d'interactions possibles. Cela se traduit par une distance limite « cut-off » comprise généralement entre 7 et 12 Å au-delà de laquelle la fonction potentielle n'est plus évaluée. De manière à assurer la continuité du potentiel et de ses dérivées, la coupure ne se fait pas brusquement¹⁸ mais en utilisant une fonction polynomiale « switch » (Figure 10)¹⁹.

Figure 10. Fonction d'interaction entre atomes non-liés, avec la distance limite « cut-off » et la fonction de « switch ». On donne également la résultante.

Comme il est possible de l'imaginer, le principal défaut des champs de forces actuels vient de leur traitement très approximatif des charges ponctuelles, de l'absence d'effet de polarisabilité pourtant important²⁰ ainsi que d'effet à longue distance. Mais on considère que ce type de modèle est suffisant pour parcourir l'espace conformationnel des macromolécules et valider certains modèles²¹.

Ces champs de forces sont utilisés dans les méthodes de minimisation d'énergie, les méthodes de recherche conformationnelle, la dynamique moléculaire et les analyses des modes normaux de vibration. On les utilise de plus en plus pour l'affinement des structures obtenues par diffraction X ou par RMN²², mais aussi pour l’obtention des conformères de plus basse énergie des molécules selon des protocoles bien précis.