Chapitre 2 Extension de la réaction de Joullié au couplage Ugi-Smiles
A. Cycles à six chaînons
Plusieurs méthodes ont été précédemment citées pour la synthèse d’imines cycliques et nous avons choisi de préformer l'imine par une séquence chloration-élimination12 d’après les travaux de Chapman.
Le premier essai fut réalisé sur la 4-benzylpipéridine, amine commerciale simple à détecter par CCM. Agitée à température ambiante en présence d’un léger excès de NCS (1.1 équiv.) dans l'éther, l'amine est consommée au bout de quelques heures. La chloramine est obtenue après extraction et évaporation des produits volatils.
On ajoute ensuite la chloramine brute et un équivalent de DBU dans le THF à température ambiante et on agite le milieu réactionnel jusqu'à ce que la chloramine ait disparue. Après une filtration sur Célite®, le solvant est évaporé et l'imine est obtenue de manière quantitative après deux étapes.
L'imine brute est alors mise en solution dans le méthanol avec un équivalent de cyclohexylisonitrile et d'o-nitrophénol. Le mélange est agité à 60 °C pendant une nuit et le produit but est purifié par flash chromatographie sur gel de silice. Le rendement obtenu en adduit II.1 sur trois étapes est de 34 % pour ce premier essai (Schéma II.22).
Chapitre II. Extension de la réaction de Joullié au couplage Ugi-Smiles
66 HN
Ph
N
Ph
MeOH, 60°C, 24h 34 %
NH O
Cy N
Ph NO2
II.1 N
Ph Cl
Et2O
NCS DBU
THF
TA TA
CyNC (1 éq.) o-NO2PhOH (1 éq.)
Schéma II.22 : Premier essai de couplage Joullié-Smiles.
Les imines cycliques sont cependant des composés très peu stables susceptibles de se dégrader. Le trimère a par exemple été isolé dans le cadre de réactions faisant intervenir des imines cycliques100 (Schéma II.23). Il est donc impératif de démarrer la réaction 3-composants juste après la synthèse de l’imine cyclique. De ce fait, les temps de réaction pour la chloration et l’élimination doivent être réduits au minimum pour permettre de réaliser les trois étapes et leurs traitements en une journée.
N
3 N
N N n
n n
n n = 0, 1
Schéma II.23 : Instabilité des imines cycliques et trimérisation.
La chloration est une réaction rapide à température ambiante et un suivi par CCM montre que le produit a entièrement réagi au bout d’une heure si le milieu réactionnel est chauffé à 30 °C.
Nous avons ensuite cherché à réduire le temps de réaction de l’élimination en faisant varier la température, la concentration et la base utilisée pour l’élimination.
En se plaçant à 30 °C, nous avons testé plusieurs conditions basiques différentes : tert- butanolate de potassium dans le tert-butanol, méthanolate de sodium dans le méthanol ou l’hydrure de sodium dans l’éthanol. Si chacune d’entre elles permet d’obtenir l’imine cyclique (suivi par CCM de la disparition de la chloramine), aucune ne fournit de résultats satisfaisants au niveau des temps de réaction obtenus (supérieurs à 4h). Le DBU s’avère être en fin de compte la meilleure solution. D’autre
100 (a) Köhler, V.; Bailey, K. R.; Znabet, A.; Raftery, J.; Helliwell, M.; Turner, N. J. Angew. Int. Ed. 2010, 49, 2182. (b) De Kimpe’J, N.; Stevens, C. J. Org. Chem. 1993, 58, 2904.
67 part, le temps de réaction n’est pas satisfaisant si le milieu n’est pas assez concentré et la concentration choisie est de 0,3 M. Finalement, la température s’est révélée décisive pour accélérer la réaction et c’est en chauffant au reflux THF que le temps de réaction fut le plus court (2h30). Le schéma II.24 résume les conditions désormais employées pour la synthèse quantitative de l’imine.
N NCS
Et2O
DBU THF 30°C
1h
reflux 2h30
H ClN
N
Schéma II.24 : Conditions pour la chloration-élimination après optimisation.
Si l’augmentation de la température et la concentration permet d’obtenir des temps de réactions acceptables pour la séquence chloration/élimination, elle favorise également la trimérisation, c’est pourquoi il peut paraître surprenant de jouer sur ces paramètres. De même, la concentration élevée requise pour le couplage Ugi-Smiles (1M) favorise ces réactions parasites de trimérisation. Ceci permet d’expliquer qu'avec un seul équivalent d'imine, le produit de Ugi-Smiles n’est obtenu qu’avec un rendement de 34 %.
En faisant réagir deux équivalents d’imine cyclique par rapport à l’o-nitrophénol et à l’isonitrile dans le couplage Ugi-Smiles, un rendement de 77 % est atteint (Schéma II.25).
N
Ph
MeOH, 60°C, 24h 77 %
NH O
Cy N
Ph NO2
2 éq.
II.1 CyNC (1 éq.)
o-NO2PhOH (1 éq.)
Schéma II.25 : Couplage Joullié-Ugi-Smiles optimisé.
La réaction de Joullié peut donc être étendue au couplage Ugi-Smiles pour des cycles à six chaînons. Plusieurs hétérocycles et isonitriles ont alors été testés (Tableau II.1). L’o-nitrophénol donne de bons rendements (50 à 88 %) selon la réactivité de l’isonitrile employé (Tableau II.1 - Entrées 1 et 2). On observe cependant des rendements plus faibles pour les 2-hydroxypyridines (Tableau II.1 - Entrées 3 et 4). Les pyrimidines hydroxylées en position 4 fournissent de bons rendements globaux sur les trois étapes (Tableau II.1 - Entrée 5). De plus, il est possible d’atteindre des pipéridines substituées
Chapitre II. Extension de la réaction de Joullié au couplage Ugi-Smiles
68
par un thioamide à partir de thiols aromatiques comme dans le cas de la 2-mercaptopyrimidine (Tableau II.1 - Entrée 6).
HN
Ph RHN
X N
Ph
Ar 1. NCS, Et2O
2. DBU, THF 3. RNC, ArXH
MeOH X=O,S
Entrée ArXH Isonitrile Produit Rendement
1
OH NO2
Cl
NC NH
O N
Ph
NO2 p-ClBn
II.2
88 %
2
OH NO2
NC
NH
O N
Ph
NO2 t-Bu
II.3
50 %
3 N
OH NO2
Cl
NC p-ClBn NH
O N
N
Ph
NO2
II.4
48 %
4 N
OH
CF3
NC
NH
O N
Ph
N Cy
F3C II.5
45 %
5 N
N OH
Cl
NC NH
O N
Ph
N N p-ClBn
II.6
67 %
6 N N
SH NC
Cy NH N
Ph
N N S
II.7
65 %1
1 Réaction dans le toluène, 80 °C, 5 jours.
Tableau II.1 : Résultats obtenus pour le couplage Joullié-Ugi-Smiles à partir de l’imine à six chaînons.
69 Il est intéressant de remarquer que le produit de Joullié-Smiles est obtenu sous la forme d'un seul diastéréoisomère (> 95 % par RMN). Une explication possible serait une attaque axiale sur l'iminium cyclique (Schéma II.26).
N H Ph
R ArO CN
Schéma II.26 : Attaque axiale possible de l'isonitrile sur l'imine cyclique à six chaînons.
Pour étendre au maximum la portée de ce nouveau couplage, nous avons testé différentes tailles d’imines cycliques.