Chapitre 4 Nouvelle voie de synthèse de pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
B. Le formaldéhyde comme partenaire dans le couplage Ugi-Smiles
135 L’ajout direct de la base dans le milieu ne semble pas modifier le rendement obtenu (60 % - ratio E/Z, 1.4:1) par rapport à la synthèse séquentielle (59 % sur deux étapes). L’inconvénient d’une telle procédure est cependant une baisse de sélectivité. Malgré tout, lorsqu’un mélange de diastéréoisomères est acceptable, cette voie de synthèse permet d’obtenir les pyrrolo*2,3- d]pyrimidines désirées en seulement deux étapes avec un rendement global de 39 %.
Devant ces résultats encourageants, nous avons voulu changer le substituant de l’atome de carbone situé en position α de l’amide, ce qui revient à varier l’aldéhyde dans la réaction de Ugi- Smiles. En effet, l'acidité de la liaison C-H peptidique diminue dans le cas d'un aldéhyde aliphatique et il serait intéressant de savoir si la cascade mise au point reste valable pour ce type de substrat.
Dans un premier temps, nous avons étudié l’influence du formaldéhyde comme partenaire dans la réaction multicomposants.
Chapitre IV. Nouvelle voie de synthèse de pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
136
IV.20
PdCl2(PPh3)2 (5%) CuI (5%) DIPEA (1 équiv.)
+ Ph NH N
N N p-ClBn O
p-ClBn
Ph
IV.21 MeCN
74%
Schéma IV.26 : Couplage de Sonogashira du produit IV.20 avec le phénylacétylène.
La première tentative de cyclisation fut effectuée dans les conditions utilisées précédemment. Ici, le système DBU/MeOH au reflux ne semble pas assez basique pour provoquer la cyclisation (Tableau IV.9, Entrée 1). Nous avons ensuite testé une base plus forte en plaçant l'adduit de Ugi- Smiles/Sonogashira en présence de 0.8 équivalent d’hydrure de sodium dans le DMF à température ambiante. Après deux jours, aucun produit de cyclisation ne peut être isolé (Tableau IV.9, Entrée 2).
Avec 1.2 équivalents de base, la pyrrolo[2,3-d]pyrimidine est obtenue avec un rendement de 48% alors que 50 % du produit de départ est récupéré (Tableau IV.9, Entrée 3). Nous avons donc augmenté la quantité de base et ajouté 2.2 équivalents de base dans le milieu. Dans ces conditions, un rendement de 90 % est obtenu après une nuit à température ambiante (Tableau IV.9, Entrée 4).
NH N
N N p-ClBn O
p-ClBn Ph
NH N
N N p-ClBn O
p-ClBn
Ph
Base Solvant Température
IV.22
Entrée Base Solvant Température Nombre d’équivalents
Temps de réaction
Rendement
1 DBU MeOH reflux 2.2 2 jrs -
2 NaH DMF TA 0.8 2 jrs -
3 NaH DMF TA 1.2 16 h 48%
(50 % non réagi)
4 NaH DMF TA 2.2 16 h 90%
Tableau IV.9 : Optimisation des conditions pour la cyclisation du produit IV.22.
137 On constate bien que le fait de remplacer le benzaldéhyde par le formaldéhyde abaisse l'acidité de la liaison C-H peptidique. Il est alors impossible d'observer une cyclisation dans les conditions classiques (DBU/MeOH).
Lorsque l’hydrure de sodium est employé, seule une quantité supérieure à un équivalent permet d’observer la pyrrolo*2,3-d]pyrimidine. Il est très probable que pour 0.8 équivalent de NaH, seule l’amide soit déprotoné. La nécessité d'employer 1.2 équivalents de base laisse supposer la formation d'un dianion énolate-amidure qui cycliserait sur la triple liaison. La présence d'un atome d'hydrogène supplémentaire en α de l'amide permet une isomérie de la double liaison une fois l'anion vinylique formé. La pyrrolo[2,3-d]pyrimidine obtenue est probablement plus stable que son analogue avec la double liaison exocyclique (Schéma IV.27).
NH O
N
N N
p-ClBn
i-Pr Ph
p-ClBn
H H
N O
N N
N p-ClBn
i-Pr
Ph p-ClBn
N
O N N
N p-ClBn
i-Pr
Ph p-ClBn
NH
O N N
N p-ClBn
i-Pr
Ph p-ClBn
NaH (> 1 équiv.)
Prototropie
Schéma IV.27 : Mécanisme proposé pour la formation de la pyrrolo[2,3-d]pyrimidine IV.22.
Une série de produits de Ugi-Smiles est alors synthétisée à partir du formaldéhyde et de différents partenaires. Les faibles rendements obtenus pour les entrées 1 à 3 peuvent être expliqués par la faible réactivité des isonitriles engagés dans le couplage multicomposants. On notera que le tert- butylisonitrile a cette fois pu être intégré avec succès dans la réaction de Ugi-Smiles (Tableau IV.10, Entrée 3).
Chapitre IV. Nouvelle voie de synthèse de pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
138
+ N
H O
R1 N
R2
N N R3 I
60°C MeOH, 3 jrs O
H H R1NC
R2NH2
N N OH I
R3 +
Entrée R1-NC R2-NH2 R3 Produit Rdt
1
NC
H2N OMe i-Pr NH
O
Cy N
N N i-Pr I
OMe
IV.23
30 %
2
NC O
O
H2N Ph
IV.24 NH
O N n-Bu
N N Ph
Ar I 33 %
3 NC
Cl
NH2 i-Pr
IV.25 NH
O
t-Bu N
p-ClBn
N N i-Pr I
27 %
4
MeO
NC
H2N i-Pr
IV.26 NH
O
p-MeOBn N
n-Bu
N N i-Pr I
50 %
Ar = 3,4-diméthoxyphényl
Tableau IV.10 : Résultats pour le couplage de Ugi-Smiles à partir du formaldéhyde.
Une fois ces adduits de Ugi-Smiles isolés, le couplage de Sonogashira fournit les alcynes IV.27-IV.31 avec des rendements homogènes compris entre 51 et 73 % (Tableau IV.11).
139 NH
O
R1 N
R2
N N R3 I
PdCl2(PPh3)2 (5%) CuI (5%) DIPEA (1 équiv.)
MeCN
NH O
R1 N
R2
N N R3
R4 + R4
Entrée
Produit de Smiles
Alcyne Produit Produit
1 IV.23 NH
O
Cy N
N N i-Pr OMe
p-MePh
IV.27 63 %
2 IV.24 NH
O N n-Bu
N N Ph Ar
Ph
IV.28 63 %
3 IV.25 NH
O
t-Bu N
p-ClBn
N N i-Pr
Ph
IV.29 73 %
4 IV.26
CF3
NH O
p-MeOBn N
n-Bu
N N i-Pr
o-CF3Ph
IV.30 51 %
5 IV.20
CF3
NH O
p-ClBn N
p-ClBn
N N i-Pr
o-CF3Ph
IV.31 64 %
Ar = 3,4-diméthoxyphényl
Tableau IV.11 : Résultats pour le couplage de Sonogashira des adduits de Ugi-Smiles X-X.
Finalement, ces adduits de Sonogashira ont été soumis aux conditions optimisées de cyclisation du produit IV.22 (Tableau IV.12).
Chapitre IV. Nouvelle voie de synthèse de pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
140
NH N
N N R2
R3 O
R1 R4 NH
N
N N R2
R3 O
R1
R4
DMF NH
N
N N R2
R3 O
R1 R4
O +
NaH 2.2 équiv.
Entrée Produit de
Sonogashira Produit majoritaire Rdt
1 IV.27 NH
O Cy
N
N N i-Pr OMe
p-MePh
IV.32
69 %
2 IV.28 NH
O N
n-Bu
N N Ph
Ar Ph
IV.33
75 %
3 IV.29 NH
O t-Bu
N p-ClBn
N N i-Pr
Ph
IV.34
NH O t-Bu
N p-ClBn
N N i-Pr
Ph
IV.35
O
82 % (IV.34) 17 % (IV.35)
4 IV.30 NH
O p-MeOBn
N n-Bu
N N i-Pr
o-CF3Ph O IV.36
88 %
5 IV.31 NH
O p-ClBn
N p-ClBn
N N i-Pr
o-CF3Ph O IV.37
57 %
Ar = 3,4-diméthoxyphényl
Tableau IV.12 : Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines obtenues à partir des produits IV.27-IV.31.
141 On observe une isomérisation de la double liaison résultant de l’attaque de l’alcyne dans toutes les pyrrolo[2,3-d]pyrimidines obtenues dans ces conditions. Le phénylacétylène et le p- méthylphénylacétylène donnent tous deux de très bons résultats (Tableau IV.12, Entrées 1, 2 et 3).
Dans certains cas, on constate que l’anion benzylique s’oxyde en présence de traces d’oxygène dans le milieu. Ainsi, la pyrrolo[2,3-d]pyrimidine IV.34 est isolée avec son dérivé oxydé IV.35 avec des rendements respectifs de 82 % et 17 % (Tableau IV.12, Entrée 3). Ce phénomène s’accentue dans le cas d’alcynes appauvris puisque seule la pyrrolo[2,3-d]pyrimidines oxydée est isolée (Tableau IV.12, Entrées 4 et 5).
Cacchi est son équipe ont observé des oxydations similaires lors de la synthèse d'isoquinolines mentionnées précédemment (Schéma IV.28).
NH2 Ph
Ph O
Ph
+ N
H Ph
COPh Ph
N Ph
COPh Ph MeOH
N Ph
COPh Ph O + Solvant
Cs2CO3
IV.38
IV.39
Solvant Rendement IV.38
Rendement IV.39
DMSO 60 29
DMA 65 27
MeCN 83 10
NMP 81 -
Schéma IV.28 : Influence du solvant sur le ratio IV.38/ IV.39.
Dans notre cas, il est possible que l’anion stabilisé par le noyau aromatique soit oxydé par de l’oxygène rentrant petit à petit dans le milieu étant donné les temps de réaction. Le fait que le rendement de la pyrrolo[2,3-d+pyrimidine oxydée formée augmente lorsqu’un groupement CF3 stabilise le carbanion est en accord avec cette proposition.
Tout comme pour la synthèse de pyrrolo[2,3-d+pyrimidines à partir d’aldéhyde aromatiques, nous avons voulu réduire le nombre de purifications nécessaires en ajoutant directement l’hydrure de sodium dans le milieu du couplage de Sonogashira (Schéma IV.29).
Chapitre IV. Nouvelle voie de synthèse de pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
142
HN O
N p-ClBn
N I N p-ClBn
NH N
N N p-ClBn O
p-ClBn
Ph PhCCH
PdCl2(PPh3)2 (5 %) CuI (5 %) DIPEA (1 équiv.)
MeCN 70 °C
N N N NH
O p-ClBn
p-ClBn
Ph NaH
(3.2 équiv) DMF
IV.32 39 %
Schéma IV.29 : Procédure monotope pour la synthèse du produit IV.32.
La pyrrolo[2,3-d]pyrimidine IV.32 a pu être isolé avec un rendement de 39 % par rapport à l'adduit de Ugi-Smiles correspondant. Cette fois-ci, une baisse notable du rendement est observée par rapport à la synthèse séquentielle (un rendement global de 65 % a été obtenu).
Nous avons enfin engagé un aldéhyde aliphatique dans le couplage multicomposants afin de tester son influence sur l'acidité de la liaison C-H peptidique, la formation de l'énolate et la cyclisation sur l'alcyne.