Chapitre 2 Extension de la réaction de Joullié au couplage Ugi-Smiles
B. Cyclisation
Chapitre II. Extension de la réaction de Joullié au couplage Ugi-Smiles
58
59 CHO
t-BuNC
NaSH NH3
CO2 MeOH CHO
Br i-Pr
+
+ N
Asinger S
N S
HN O Ugi
O O
Schéma II.11 : Couplage à 7-composants.
Une stratégie similaire a permis à Martens et son équipe d’engager des 2H-1,3-oxazines et des 2H-1,3- benzoxazines dans le couplage à 4 composants88 (Schéma II.12).
O N R1
R3NC, R4COOH
MeOH O
N R1 O R4 NH
O R3 R2
R2 CHO
OH NH3
R1 O
R2 +
Asinger
Schéma II.12 : Réaction de Ugi à partir de 2H-1,3-benzoxazines.
Martens étudia aussi le rapport diastéréoisomèrique obtenu après réaction de Joullié-Ugi sur des 3- thiazolines énantiomériquement pures89 (Schéma II.13).
O Cl NH3 NaSH
O
O O O
O
+ O O
O O O
O N
S H H
0 °C H 12 h
O O
O O O
N S H O H
H
O HN
OMe
O2N
71 % dr > 95:5
ArNC HCOOH
73 % dr = 80:20 MeOH
72h
Schéma II.13 : Etude de la diastéréosélectivité de la réaction de Joullié-Ugi.
88 Groger, H.; Hatam, M.; Martens, J. Tetrahedron 1995, 51, 7173.
89 Schlemminger, I.; Janknecht, H. H.; Maison, W.; Saak, W.; Martens, J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7289.
Chapitre II. Extension de la réaction de Joullié au couplage Ugi-Smiles
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2. La réaction d'Aza-Wittig
La réaction de Wittig s'est révélée être un outil très efficace pour la synthèse de liaisons double carbone-carbone à partir d’ylures de phosphores90. Leurs équivalents azotés, les phosphazènes, ont quant à eux été largement utilisés pour la formation d'imines91 (Schéma II.14).
C PR3 R2 R1
O PR3 O CR'2 -
C CR'2 R2 R1
N PR3
R1
O PR3 O CR'2 -
N CR'2
R1
Schéma II.14 : Analogie Wittig/Aza-Wittig pour la synthèse de liaisons double carbone-carbone/carbone-azote.
Le groupement azoture est transformé dans un premier temps en phosphazène en présence d'une phosphine par la réaction de Staudinger92, puis le phosphazène réagit sur le carbonyle pour obtenir une double liaison carbone-azote par dégagement d'oxyde de phosphine.
L’équipe de Banfi et Riva a par exemple choisi d’utiliser la version intramoléculaire de la cascade Staudinger/Aza-Wittig pour synthétiser des imines cycliques lors de l’étude de post- condensations sur la réaction de Joullié-Ugi93 (Schéma II.15).
90 Maryanoff, B. E.; Reitz, A. B. Chem. Rev. 1989, 89, 863.
91 Palacios, F.; Alonso, C.; Aparicio, D.; Rubiales, G.; de los Santos, J. M. Tetrahedron, 2007, 63, 523.
92 Staudinger, H.; Meyer, J. Helv. Chim.Acta, 1919, 2, 635.
93 (a) Banfi, L.; Basso, A.; Guanti, G.; Riva, R. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6637. (b) Banfi, L.; Basso, A.; Guanti, G.; Merlo, C.;
Repetto, C.; Riva, R. Tetrahedron 2008, 64, 1114. Pour un autre exemple, voir : (a) Timmer, M. S. M.; Risseeuw, M. D. P.;
Verdoes, M.; Filippov, D. V.; Plaisier, J. R.; Van der Marel, G. A.; Overkleeft, H. S.; Van Boom J. H. Tetrahedron : Asymmetry 2005, 16, 177.
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O OH O
1. Ac2O, Py
2. AcOH, H2O HO OAc OH
OAc TBSO
OH TBSCl, imidazole
DMAP, THF
1. MsCl, TEA, DCM 2. NaN3, DMF
OAc TBSO
N3 TBSO O
N3 TBSO
N
1. KOH, MeOH 2. (COCl)2, DMSO, PPh3, THF TEA
64 % (8 étapes)
Schéma II.15 : Synthèse d’imine cyclique par une cascade Staudinger/Aza-Wittig.
L’intérêt de cette synthèse réside dans l’introduction d’un groupement hydroxyle silylé en position de l'imine. Après couplage de Joullié-Ugi et déprotection, cet alcool est capable de réagir avec le groupement de l'acide carboxylique et atteindre ainsi de nouvelles structures bicycliques (Schéma II.16).
R1NC
R2COOH
TBDMSO N +
+
N PO
R2
O O NH R1
N O
NH R1 O
O NHBoc
N O
NH R1
HN O
O
R2 = CH(NHBoc)CH2CO2Bn
R2 = CH2CH2NHCbz
1. HF, MeCN 2. H2, Pd/C, MeOH 3. PyBOP, Et3N
1. HF, MeCN
2. Oxydation de Jones 3. CH2N2, THF 4. H2, Pd/C, MeOH 5. t-BuOH, Et3N
P N
N N N N
N F PF
F F F F [(benzotriazolyl-
1-oxy)tripyrrolidinophosphonium]
hexafluorophosphate O
PyBOP O
Schéma II.16 : Post-condensations sur des adduits de Joullié-Ugi.
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3. Autres voies de synthèse
Le groupe de Martens proposa une synthèse de dérivés pipécoliques à partir de tétrahydropyridines 3,3,6-trisubstituées, obtenues à partir de cyanodioxolanes94. Après addition d’une espèce organométallique, le nitrile est réduit en amine en présence d’hydrures. L’aldéhyde est déprotégé en milieu acide pour donner l’imine cyclique après neutralisation du milieu (Schéma II.17).
R2 R1
CN
O O Conditions B
1. CeCl3-H2O, R3Li, THF 2. HCl, H2O
3. NaOH Conditions A 1. R3MgX, Et2O 2. LiAlH4, Et2O, THF 3. HCl, H2O
4. NaOH N
R1 R2
R4
R3 R1, R2 = alkyl, aryl A : R3 = alkyl, aryl, R4 = H B : R3 = R4 = alkyl, aryl
Schéma II.17 : Synthèse d’imines cycliques à partir de cyanodioxolanes.
Ces imines furent couplées avec succès avec un équivalent d’isonitrile et d’acide carboxylique pour former les pipéridines correspondantes avec de bons rendements (Schéma II.18).
N R3 R1
R2
R5NC, R6COOH MeOH
N R3 R1
R2 O R6 N
H O R5 R4
R4 11 exemples 42-100 %
Schéma II.18 : Emploi de 3,4,5,6-tetrahydropyridines dans une réaction de Ugi à trois composants.
94 Maison, W.; Lutzen, A.; Kosten, M.; Schlemminger, I.; Westerhoff, O.; Martens, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 3515.
(b) Maison, W.; Lutzen, A.; Kosten, M.; Schlemminger, I.; Westerhoff, O.; Saak, W.; Martens, J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 1867.
63 Les imines cycliques substituées en position 2 ont été étudiées par Nenajdenko au sein d'un couplage de type Ugi95. Ces produits de départ sont ici obtenus par addition de lithiens sur des lactames silylés96. Les imines à cinq et six chaînons donnent des rendements globalement bons même si la nature du substituant en position 2 de l'imine s'avère cruciale. En effet, aucun adduit de Ugi-Joullié n'a pu être isolé dans le cas de la 2-phénylpyrroline (Schéma II.19).
N H
O
n
N O
n
TMS TMSCl
N R1
R1Li n
74-90 % 2 étapes
N R
O R3 HN
O R2
n R2NC
R3COOH DCM
Schéma II.19 : Réaction de Ugi avec des imines cycliques 2-substituées.
Des imines cycliques ont pu aussi être obtenues par réaction du chloroacétaldéhyde sur la mono-N- alkyléthylènediamine97. Cette stratégie fut mise au point par le groupe de Rossen et appliquée dans une réaction de Ugi conduisant à des pipérazines-2-carboxamides. Un équivalent de base est nécessaire pour capter l'acide chlorhydrique dégagé lors de la formation de l'imine (Schéma II.20).
NH NH2 R1
Cl H
O
R2NC R3COOH
+ + +
N N R1
O R3
H N O
R2 NaHCO3
MeOH
N H N Cl Ph
N N Ph
H N
N
Ph Ugi-4CR
-HCl
10 produits 34-67 %
Schéma II.20 : Synthèse de pipérazine-2-carboxamides.
95 Nenajdenko, V. G.; Gulevich, A. V.; Balenkova, E. S. Tetrahedron 2006, 62, 5922.
96 Hua, D.; Miao, S.; Bharathi, N.; Katsuhira, T.; Bravo, A. J. Org. Chem. 1990, 55, 3682.
97 Rossen, K.; Sager, J.; DiMichele, L. M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 3183.
Chapitre II. Extension de la réaction de Joullié au couplage Ugi-Smiles
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