Similitudes entre une mémoire précoce et une mémoire d’adulte

I.1) Existence de la consolidation et de la reconsolidation

Nos études ont permis de confirmer l’existence de la consolidation et de la reconsolidation d’une mémoire d’aversion gustative conditionnée chez le raton âgé de 3 jours, observée précédemment par notre équipe (Gruest et al., 2004b ; articles 1 & 2). Ces processus mnésiques ne sont pas spécifiques au conditionnement aversif, puisque nous avons pu mettre en évidence la consolidation et la reconsolidation d’un apprentissage appétitif chez le lapereau de 1-2 jours (annexe 4). Il semble donc possible de généraliser les notions de consolidation et de reconsolidation de la mémoire, dès les premiers jours de la vie.

I.2) Mécanismes moléculaires de la consolidation et de la reconsolidation

Nous avons identifié certains des mécanismes moléculaires requis pour la consolidation et la reconsolidation d’une mémoire précoce. Comme chez l’adulte, la synthèse de nouvelles protéines est nécessaire à la stabilisation d’une mémoire précoce aversive (CTA à P3, P10, P12 et P18 et évitement olfactif conditionné à P12 ; articles 2 &

3), mais également d’une mémoire appétitive (préférence olfactive conditionnée chez le raton à P6 et chez lapereau à P2 ; articles 3 & 5). En amont de la synthèse protéique, l’activation de la cascade des MAPK est requise pour la consolidation et la reconsolidation d’une CTA dès P3 (article 1). Ces résultats renforcent les quelques données de la littérature sur la mémoire précoce montrant d’une part la nécessité de la synthèse protéique lors de la

consolidation et de la reconsolidation de la CTA à P3 (Gruest et al., 2004), et d’autre part l’implication des MAPK lors de la consolidation d’un évitement olfactif conditionné à P11 (Zhang et al., 2003b). Comme chez l’adulte, la synthèse de nouvelles protéines et l’activation de la cacade des MAPK sont requises pour la stabilisation de la mémoire lors de la consolidation et de la reconsolidation d’une mémoire et ceci dès le 3^ème jour post-natal.

Nous avons observé que les gradients temporels d’efficacité de l’inhibiteur des MAPK (SL327) sont plus courts que ceux de l’inhibiteur de la synthèse protéique (anisomycine) post-acquisition et post-réactivation. Par exemple, 1h après la réactivation, le SL327 ne perturbe plus la reconsolidation alors que l’anisomycine a encore un effet amnésiant (articles 1 & 2). Ainsi, le SL327 est efficace moins longtemps que l’anisomycine, ce qui en accord avec le fait que les MAPK agissent en amont de la synthèse protéique. Il est à noter que l’effet de l’inhibition des MAPK sur la synthèse protéique a été démontré sur des cultures cellulaires (Takei et al., 2001; Kelleher et al., 2004), mais nous n’avons trouvé aucune étude de ce type in vivo. Pour tester le degré d’inhibition de la synthèse protéique induit par l’inhibiteur des MAPK chez le raton de 3 jours, nous avons quantifié l’incorporation d’un acide aminé marqué (³⁵S-méthionine) dans les protéines nouvellement synthétisées du cerveau après injection du SL327 ou de l’anisomycine. Notre analyse montre que l’inhibiteur des MAPK, même s’il bloque la phosphorylation des MAPK/ERK (article 1), a un faible effet sur l’inhibition de la synthèse protéique (14%) en comparaison avec l’anisomycine (95%) (annexe 1). L’inhibition de 14% des protéines nouvellement synthétisées est suffisante pour avoir un effet amnésiant total, équivalent à celui obtenu avec l’anisomycine. Deux explications peuvent être proposées:

a) l’inhibiteur des MAPK permet de cibler plus précisément les nouvelles protéines requises pour la consolidation de la mémoire. Seules ces 14% de protéines nouvellement synthétisées sont indispensables à la consolidation; le reste des protéines ne serait pas utile à la consolidation et ne serait pas activé par la cascade des MAPK. Cette proposition est en accord avec l’idée que la synthèse protéique est nécessaire à la stabilisation de la mémoire.

b) l’inhibiteur des MAPK perturbe faiblement la synthèse protéique, car l’effet amnésiant de l’inhibiteur des MAPK n’est pas dû à son action sur l’inhibition de la synthèse protéique.

En effet, la cascade des MAPK n’agit pas uniquement sur l’expression génique, mais elle permet également la phosphorylation d’autres protéines cytoplasmiques. On peut penser que c’est par l’activation de ces protéines cytoplasmiques que les MAPK permettent la consolidation, ce qui serait en accord avec l’hypothèse de Routtenberg et Rekart proposant que la consolidation est supportée par des modifications post-traductionnelles de protéines (ici par l’activation des MAPK) et non par la synthèse de nouvelles protéines.

I.3) Comparaison consolidation/reconsolidation

I.3.1) Mécanismes moléculaires et structures cérébrales

Chez le nouveau-né comme chez l’adulte, la consolidation et la reconsolidation impliquent tous deux la synthèse de nouvelles protéines et l’activation des MAPK, ce qui est en accord avec l’idée que la reconsolidation reprend des étapes communes à la consolidation. Cependant cela n’implique pas forcément que les processus mis en jeu lors de la consolidation et de la reconsolidation soient absolument identiques. Une analyse biochimique nous a permis de mettre en évidence une différence entre la consolidation et la reconsolidation : les MAPK de l’amygdale sont activées lors de la consolidation, mais pas lors de la reconsolidation d’une CTA chez le raton (article 1). Ces données semblent être en accord avec celles de la CTA chez l’adulte qui montrent d’une part qu’il y a phosphorylation des MAPK dans l’amygdale après CTA (Swank, 2000), et d’autre part que l’amygdale est impliquée dans la consolidation mais pas dans la reconsolidation (Bahar et al., 2004).

Puisque nous avons montré que l’inhibition des MAPK perturbait la reconsolidation, l’activation des MAPK doit se faire dans une autre structure que l’amygdale lors de la reconsolidation. De nombreuses expériences chez l’adulte ont montré que la consolidation et la reconsolidation pouvaient engager des régions cérébrales différentes (cf chapitre I.3.4 Comparaison consolidation/reconsolidation ; tableau 3). Dans le même sens, une étude récente, réalisée chez le rat adulte, a montré que la synthèse protéique doit être inhibée simultanément dans le cortex insulaire et l’amygdale (le noyau central) après une réactivation pour perturber l’aversion gustative précédemment consolidée, alors que la perturbation de l’amygdale ou du cortex insulaire est suffisante pour perturber la consolidation (Garcia-DeLa Torre et al., 2009). Cette étude suggère donc que l’amygdale seule et le cortex insulaire seul ne suffisent pas pour une reconsolidation de la CTA, mais que l’activation des deux structures est indispensable. La reconsolidation, bien qu’ayant de nombreux points communs avec la consolidation, n’apparaît pas être une récapitulation complète des mécanismes de la consolidation.

I.3.2) Dynamique temporelle

Au niveau des cinétiques de ces deux processus, nous avons constaté que les mécanismes de stabilisation de la MLT post-acquisition et post-réactivation s’exécutent dans des échelles de temps comparables de l’ordre de l’heure (articles 1 & 2). Cependant les gradients temporels d’efficacité de l’anisomycine sont plus courts post-réactivation que post- acquisition, et ceci aux différents âges. Une différence de décours temporel entre la consolidation et la reconsolidation a déjà été observée pour une tâche d’évitement passif chez la souris adulte (Judge & Quartermain, 1982) et chez le poussin (Anokhin et al., 2002).

Ces données indiquent que la reconsolidation se fait plus rapidement que la consolidation, et

supportent l’idée que la reconsolidation correspondrait à une « remise à jour » du souvenir plutôt qu’à un processus complet de réencodage mnésique. La reconsolidation ne devrait pas refaire l’ensemble des modifications fonctionnelles apparues lors de la formation de la mémoire à long terme ; ce qui serait en accord avec l’hypothèse selon laquelle la restabilisation est plus rapide que la construction et la stabilisation de nouvelles synapses.

I.4) Mémoire à court terme /mémoire à long terme: processus parallèles ou séquentiels ? Dans la littérature, la mémoire à long terme (MLT) est couramment considérée comme le produit de la mémoire à court terme (MCT). Les agents amnésiants (tels que les inhibiteurs de la synthèse protéique) perturberaient la consolidation en empêchant la transformation de la MCT en MLT. Implicitement, ces deux étapes sont considérées comme séquentielles : la MLT se construirait à partir de la MCT par le processus de consolidation.

En accord avec les données chez l’adulte, nous avons montré que la formation de la MLT, mais pas celle de la MCT, est sensible aux inhibiteurs des MAPK et de la synthèse protéique, que ce soit post-acquisition ou post-réactivation chez le nouveau-né (articles 1 &

3, annexe 4). Ces deux types de mémoires ne reposent donc pas sur les mêmes supports moléculaires. Néanmoins cette dichotomie au niveau des mécanismes moléculaires ne signifie pas pour autant que la MCT se consolide en MLT. On peut également envisager que la MCT et la MLT se forment simultanément et de manière indépendante; cette hypothèse de processus mnésiques parallèles fût énoncée pour la première fois par McGaugh (McGaugh, 1966).

Deux arguments semblent aller à l’encontre d’une relation séquentielle entre la MCT et la MLT :

a) Discordance temporelle entre l’expression de la MCT et la stabilité de la MLT.

Nous avons montré que la MCT était exprimé 3 heures après le conditionnement d’aversion gustative ou sa réactivation, alors que l’inhibiteur des MAPK n’a déjà plus d’effet sur la MLT lorsqu’il est administré 1 heure après l’essai (article 1). Ces résultats suggèrent que la MLT est déjà formée alors que la MCT est toujours présente, ces deux processus mnésiques semblent donc être relativement indépendants. Néanmoins, il est à noter que le gradient temporel d’efficacité d’un agent amnésiant particulier ne mesure pas le temps total de la formation de la MLT, puisque les fenêtres temporelles de labilité de la trace varient en fonction des agents amnésiants. La mémoire n’est peut être pas totalement consolidée quand la MCT s’exprime encore. De plus, il est possible que la consolidation se fasse en plusieurs vagues de synthèse protéique (cf introduction) ; néanmoins l’agent amnésiant

b) Formation d’une MLT sans MCT. Nous avons constaté que suite à une association entre une odeur et une phéromone mammaire, les lapereaux ne présentent pas de MCT détectable 4 heures plus tard (annexe 4). La première mémoire exprimée 8 heures après l’apprentissage est déjà sensible à l’anisomycine, elle peut donc être considérée comme une MLT (dépendante de la synthèse protéique). La MLT semble pouvoir s’établir sans l’expression préalable d’une MCT. Une telle discontinuité entre la MCT et la MLT ne semble pas être spécifique à cet apprentissage précoce particulier, puisque plusieurs études ont montré que la MCT peut être affectée sans perturber la MLT chez l’humain (Shallice &

Warrington, 1970; Ranganath & Blumenfeld, 2005), le rongeur (Izquierdo et al., 2002;

Sanderson et al., 2009) et la Drosophile (Mery et al., 2007).

Les processus de consolidation et de reconsolidation ne semblent pas résulter de la simple transformation de la MCT en MLT. Les processus de mémorisation à court terme et de consolidation seraient des processus parallèles et non séquentiels. Et nous proposons d’étendre cette hypothèse de parallélisme entre la MCT et la MLT au processus de reconsolidation.

Les caractéristiques générales de la mémoire précoce semblent être identiques à celles de l’adulte : les processus de stabilisation post-acquisition et post-réactivation, les mécanismes moléculaires de bases de la consolidation et de la reconsolidation, et l’indépendance de la mémoire à court terme et de la mémoire à long terme. Il est à noter que ces caractéristiques mnésiques sont également présentes chez les invertébrés tels que l’Aplysie et la Drosophile, suggérant une conservation au cours de l’évolution des espèces.