Etapes de protection / déprotection et coupure du groupement phénylthio

partielle de la fonction cétone, il est préférable de protéger la cétone sous forme d’acétal méthylique, puis d’éliminer ensuite le groupement phénylthio, et enfin d’effectuer la protection du groupement OH libre du composé obtenu par un groupement MOM.

TMSOTf supplémentaires conduit (après 21h de plus) à un mélange de composés (±)-274 / (±)-230 en proportion 70 : 30. Ceci permet d’obtenir le produit d’arrivée (±)-274 avec un rendement isolé de 67% (par rapport au produit de départ (±)-230 initialement engagé). Le produit de départ (±)-230 non-réagi et le produit de départ (±)-231 ne sont pas récupérés en fin de réaction.

Tableau 9 : Protection de la fonction cétone du composé (±)-230 par la méthode de Noyori

Lors d’un essai réalisé dans les mêmes conditions réactionnelles mais avec 10,4 éq. de TMSOMe et 0,6 éq. de TMSOTf en début de réaction, un mélange de produit d’arrivée (±)- 274 / produit de départ (±)-230 a été obtenu en proportion 77 : 23, après 22 heures de réaction (entrée 2, Tableau 9), 19 heures supplémentaires n’amenant pas d’évolution notable. Après

traitement habituel du brut réactionnel, le produit d’arrivée (±)-274 est isolé avec un rendement de 88% et 11% de produit de départ (±)-230 non-réagi sont récupérés en fin de réaction (par contre, le produit de départ (±)-231 n’est pas récupéré en fin de réaction). Il est donc nécessaire d’utiliser au minimum 10 éq. de TMSOMe et 0,6 éq. de TMSOTf pendant 22 heures. Le résultat précédent est reproductible à grande échelle (entrées 3 et 4, Tableau 9). Le produit de départ (±)-231 est parfois récupéré en fin de réaction avec un rendement modeste.

Cependant, malgré ces résultats satisfaisants, nous avons été confrontés à des problèmes de reproductibilité de la réaction. Or l’élimination de toute trace d’eau ne semble pas les résoudre. Nous avons donc décidé d’utiliser du TMSOMe commercial. En effet, malgré le soin apporté à la préparation de ce réactif, il est possible qu’une impureté soit la cause de nos problèmes. De nouveaux essais ont alors été réalisés, dans les mêmes conditions réactionnelles. Une proportion de 83 : 17 en faveur du produit d’arrivée (±)-274 a pu être obtenue, après seulement 3 heures de réaction (entrée 5, Tableau 9), 50 minutes supplémentaires n’amenant pas d’évolution. Le produit d’arrivée (±)-274 a été isolé avec un rendement de 75%. Un essai à plus grande échelle (7,53 g) a montré que ce bon résultat était reproductible (entrée 6, Tableau 9). Nos résultats montrent que le temps de réaction nécessaire est bien plus court avec du TMSOMe commercial (3 h environ) qu’avec le TMSOMe que nous préparions (22 h environ). Il est intéressant de noter qu’aucun produit d’arrivée issu de la protection du produit de départ iodé (±)-231 n’est détecté lors de la réaction ou après extraction du brut réactionnel.

La coupure du groupement phénylthio du composé (±)-274 par le nickel de Raney constitue l’étape suivante de notre voie de synthèse. Un rendement quasi-quantitatif en produit d’arrivée (±)-144 pur est obtenu, après simple filtration sur célite du nickel de Raney et évaporation de l’éthanol sous pression réduite.

Schéma 98 : Coupure du groupement phénylthio du composé (±)-274 par le nickel de Raney

L’extraction en milieu aqueux est en effet à éviter car le produit d’arrivée (±)-144 possède une forte solubilité dans l’eau. Il a fallu 7 extractions au CH₂Cl₂ d’une phase aqueuse saturée en chlorure de sodium pour obtenir un rendement isolé de 87% en composé (±)-144.

Les étapes de déprotection de la fonction cétone et de protection par un groupement MOM du groupement OH sont alors réalisées. L’évolution de la réaction de coupure de l’acétal méthylique est suivie par RMN ¹H. L’utilisation d’une quantité catalytique de diiode dans l’acétone¹³⁰⁾ permet d’obtenir le composé (±)-275 avec un rendement quantitatif. Après évaporation de l’acétone sous pression réduite, le traitement direct du composé (±)-275 obtenu par le diméthoxyméthane en présence de P2O5 conduit au composé (±)-186 isolé avec un rendement global de 75% (voir Schéma 99 et entrée 4, Tableau 10 page suivante). Lors de cette réaction, un produit secondaire (±)-276, vraisemblablement formé lors de la deuxième étape par transacétalisation, a été obtenu avec un rendement pouvant aller de 2% à 10%.

Schéma 99 : Coupure de l’acétal méthylique du composé (±)-144 et protection du OH libre par un groupement MOM

L’utilisation d’autres catalyseurs que le diiode (comme par exemple BF3.Et2O ou CF3CO2H) pour l’étape de déprotection de la fonction cétone n’a pas permis d’améliorer le rendement global en composé (±)-186. L’utilisation d’acides protiques en milieu aqueux est à proscrire étant donné que le composé (±)-275 possède une forte affinité pour les phases aqueuses à l’instar du composé (±)-144. En effet, lors d’un essai réalisé sur 510 mg de produit de départ (±)-144, il a été nécessaire de réaliser 11 extractions du brut réactionnel pour obtenir un rendement de 96% en composé (±)-275 (entrée 1, Tableau 10). Cette étape d’extraction a

été supprimée dans les essais suivants (entrées 2, 3 et 4, Tableau 10). En revanche, des extractions supplémentaires au CH₂Cl₂ des phases de lavage du composé (±)-186 ont permis d’améliorer nettement le rendement (entrées 3 et 4, Tableau 10).

Tableau 10 : Essais d’optimisation de la préparation du composé (±)-186

On peut noter que le traitement des fractions de mélange (±)-186 / (±)-276 soit par le diiode dans l’acétone, soit par BF₃.Et₂O, soit par l’acide para-toluènesulfonique, soit par le para-toluènesulfonate de pyridinium ne permet pas de convertir le produit secondaire (±)-276 en composé (±)-186 voulu sans que la coupure du groupement protecteur MOM ne s’opère simultanément. Après quelques heures de réaction, seul le composé (±)-275 est obtenu.