A partir de la synthèse du Ménisdaurilide et de dérivés proches

Il faut donc avant tout pouvoir préparer l’intermédiaire A, qui a déjà été rencontré au premier chapitre de ce manuscrit, dans la partie 3.2. concernant la synthèse du Ménisdaurilide.

Lors de la synthèse totale du Ménisdaurilide de 2004 d’Ueda et son groupe⁶⁹⁾ (voir pp. 55-57, partie 3.2., chapitre 1), le composé 80 a pu être obtenu en 14 étapes et 2% de rendement global à partir du D-glucose. Le composé 82, épimère en C(6) du composé 80 et pouvant conduire à la Purshianine (l’épimère de la Ménisdaurine), a été préparé en 13 étapes et 12%

de rendement global lors de la synthèse totale du Ménisdaurilide de 2005 d’Ueda et son groupe.⁷⁰⁾

Schéma 58 : Préparation de l’intermédiaire A protégé par un éther PMB

Une synthèse plus performante du composé 80 peut être réalisée en utilisant le D- galactose comme produit de départ. Un composé 127, épimère en C(6) du composé 79, pourrait vraisemblablement être obtenu en suivant la même séquence réactionnelle que celle employée pour la synthèse du composé 79 à partir du D-glucose. L’étape d’inversion au DBU (étape m) de la synthèse de 2004, 44% de rendement) ou l’étape d’inversion par réaction de Mitsunobu (étape t) de la synthèse de 2005, 40% de rendement) serait ainsi évitée, le composé 127 possédant déjà la configuration absolue du composé 80. De plus, lorsque le groupement protecteur R du composé 127 est un MOM, le rendement de l’étape de déprotection est bien plus faible (33% pour l’étape n) de la synthèse de 2004) que lorsque le groupement protecteur R du composé 79’ est un éther TBDMS (quantitatif pour l’étape s) de la synthèse de 2005).

Afin d’obtenir le composé 80 de la façon la plus efficace possible, la voie de synthèse à privilégier serait donc celle qui permet d’aboutir au composé 127’ à partir du D-galactose, avec pour groupement protecteur R un éther TBDMS.

La synthèse totale du Ménisdaurilide d’Ueda et son groupe^{69) 70)} est le seul exemple de synthèse présenté au chapitre 1 de ce manuscrit (voir partie 3.2.) permettant d’aboutir directement à l’intermédiaire A. Même si les améliorations possibles indiquées précédemment étaient appliquées à la synthèse du composé 80, le nombre d’étapes à mettre en œuvre

resterait élevé (13 étapes) et donc le rendement global de synthèse faible. Une synthèse bien plus courte peut être réalisée (9 étapes), en associant les potentialités synthétiques des précurseurs chiraux développés par Ogasawara et ses collaborateurs¹⁰⁰⁾ à la stratégie développée par Majewski et son groupe lors de la synthèse du (-)-Dihydroménisdaurilide et du (+)-Dihydroaquilégiolide⁷⁸⁾ (voir pp. 50-52, partie 3.2., chapitre 1).

La synthèse débuterait par l’hydrogénation de la double liaison non masquée de la partie 1,4-benzoquinone du composé méso 128, la réduction stéréosélective des fonctions cétones par le borohydrure de sodium et l’acétylation en présence de lipase, qui conduisent à l’intermédiaire monoacétylé (+)-129 énantiomériquement pur. La protection du OH libre par un éther TBDMS, la saponification de l’acétate et l’oxydation par le dichromate de pyridinium (PDC) permettent d’obtenir le composé tricyclique (+)-130, équivalent hydrogéné du composé (+)-69 (voir Schéma 45 p. 53), en 6 étapes et 25% de rendement global.¹⁰⁰⁾ En appliquant au composé (+)-130 la stratégie de synthèse développée par Majewski et son groupe,⁷⁸⁾ le groupement OH en α de la fonction cétone pourrait être introduit en deux étapes.

Ces deux étapes g) et h) de déprotonation d’un carbone en α de la cétone et de bis- hydroxylation diastéréosélective de l’éther d’énol silylé ainsi obtenu, correspondraient aux étapes a) et b) ou b’) de la synthèse du (-)-Dihydroménisdaurilide et du (+)- Dihydroaquilégiolide de Majewski et son groupe⁷⁸⁾ (voir Schéma 44 p. 52). Les conditions de déprotonation à employer dans ce cas seraient beaucoup plus simples que celles employées par Majewski et son groupe. Il serait inutile en effet d’utiliser un amidure chiral, le composé (+)-130 n’étant plus un composé méso. De plus, la régiosélectivité de la réaction serait vraisemblablement totale, car le carbone en α de la cétone assurant la fusion de cycle ne pourrait être déprotoné. En ce qui concerne l’étape de bis-hydroxylation de l’éther d’énol silylé 131, l’utilisation d’OsO₄ ou de m-CPBA, pourrait favoriser la formation soit de l’hydroxycétone 132, soit de l’hydroxycétone 133. Malheureusement, la face convexe étant à priori plus accessible que la face concave (voir p. 52, partie 3.2., chapitre 1), on pourrait craindre que le rendement en composé 133 soit relativement faible. Après séparation des deux diastéréoisomères 132 et 133, la synthèse du composé 134, pouvant conduire à la Purshianine, serait poursuivie à partir de 132 et celle du composé 135, pouvant conduire à la Ménisdaurine, à partir de 133 : une réaction de rétro-Diels-Alder dévoilant finalement la double liaison masquée.

a), b), c)

g) d), e), f )

128

O

O

OAc

HO

O

TBDMSO

(+)-129 (+)-130

h) O

TBDMSO TBDMSO

OSiMe₃

TBDMSO

132 131

O

OH OH

i) 133

i)

+

OTBDMS HO

O

OTBDMS HO

O

134 135

a) CuI, DIBAH, HMPA, THF, -78°C, 2 h,66%b) NaBH₄, MeOH, 0°C, 30 min.,80%c) acétate de vinyle, lipase LIP, THF / Et₃N, T.A., 5 h, 82%, 99% e.e. d) TBDMSCl, imidazole, DMF, T.A., 2 h, 88% e) K₂CO₃, MeOH, T.A., 5 h, 77% f ) PDC, CH₂Cl₂, T.A., 5 h, 86% g) voir Majewski, étape a)⁷⁸⁾ h) voir Majewski, étape b) ou b')⁷⁸⁾ i) voir Ogasawara, étape i)⁸²⁾

Schéma 59 : Préparation possible de l’intermédiaire A protégé par un éther TBDMS

Afin de bénéficier de la simplicité et de l’efficacité de la voie de synthèse développée par Majewski et son groupe (voir Schéma 44 p. 52), une autre possibilité consisterait donc à introduire, lors de cette synthèse, une étape permettant d’instaurer cette insaturation manquante.

En adaptant la synthèse totale du Ménisdaurilide de 2007 d’Ueda et son groupe⁸⁴⁾ (voir pp. 58-59, partie 3.2., chapitre 1), une synthèse conduisant cette fois-ci à une aglycone de la Ménisdaurine pourrait être réalisée. Il suffirait simplement de conserver le groupement nitrile du composé (-)-84, ce qui permettrait d’éviter l’étape de Wittig-Horner. Toutefois, il faudrait prendre la précaution de protéger le groupement OH du composé (-)-84, afin d’empêcher une cyclisation intramoléculaire éventuelle aboutissant à la lactone 86 de la synthèse d’origine. La

séquence réactionnelle employée par Mori et son groupe⁴³⁾ serait donc appliquée au composé (-)-84 protégé (par un éther TBDMS par exemple) et non pas à la lactone 86. Les 4 étapes suivantes b) à e) correspondraient aux 4 étapes d) à g’) (voir Schéma 42 p. 48) de la synthèse de Mori et son groupe.⁴³⁾ Les deux premières étapes b) et c) de cette suite réactionnelle consisteraient en l’installation d’une double liaison en α,β du nitrile par élimination thermique, sous forme d’acide phénylsélénénique, du sélénoxyde obtenu à partir de l’oxydation du composé 136. Si, à l’instar de ce qui avait été observé lors de la synthèse de Mori et son groupe, l’époxydation du composé 137 n’était pas favorable à la formation de l’époxyde cis 138 par rapport à l’époxyde trans, alors une séquence additionnelle serait appliquée à ce dernier, afin d’augmenter le rendement en alcool allylique 140.

d) a), b)

136

(-)-84 137

e)

140

OH OTBDMS OTBDMS

OTBDMS HO

CN

c)

CN CN

CN

a) protection par un éther TBDMS de(-)-84b) c) d) e) voir Mori, étapes d) e) f ) g')⁴³⁾f ) protection par un groupement protecteur R g) coupure de l'éther TBDMS

138

OTBDMS O

CN SePh

f ), g)

aglycone de la Ménisdaurine OR

HO NC

R = groupement protecteur

Schéma 60 : Préparation possible d’une aglycone de la Ménisdaurine

Envisager d’adapter les différentes voies de synthèse du Ménisdaurilide et de dérivés proches (abordées lors de la partie 3.2. du chapitre 1) à la synthèse totale de la Ménisdaurine conduit à un nombre prévisible d’étapes relativement élevé.